药剂学靶向制剂概述.pptx

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1、Introduction 靶 向 给 药 系 统 (target drug delivery system)又称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。第1页/共54页 靶向给药系统诞生于20世纪70年代，早期主要是针对癌症的治疗药物，但随着研究的深入,靶向给药系统已被引申到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。第2页/共54页 一、靶向给药系统的分类 1.从药物到达的部位讲，靶向给药系统可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞

2、，肝细胞而不是Kupffer细胞）；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶酶体）。第3页/共54页2.从靶向传递机理分类，靶向给药系统大体可分为三类：被动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。第4页/共54页靶向制剂的设计靶向制剂的设计被动靶向（被动靶向（Passive TargetPassive Target）即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery(microparticles drug delivery systems)systems)通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等

3、器官；送至肝、脾、肺等器官；第5页/共54页EPR效应EPR效应(enhanced permeability and retention effect)：肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织的量增加。第6页/共54页No penetrationEnhanced penetrationNormal tissueTumour tissueFree drugLarge ParticlesNanoparticles被动靶向被动靶向第7页/共54页是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的、可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的

4、胶体或混悬微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂第8页/共54页 被动靶向制剂迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是 LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticles第9页/共54页Microparticles drug delievey systems微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。第10页/共54页 脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposome

5、s）是将药物包封于是将药物包封于类脂质双分子层内类脂质双分子层内形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。第11页/共54页第12页/共54页 聚合物纳米粒聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，粒径在101000 nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。第13页/共54页第14页/共54页 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于7m时

6、一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性第15页/共54页 被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。第16页/共54页靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经

7、修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别不被单核吞噬系统识别PEGPEG化化第17页/共54页靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合使其能够与靶细胞的受体结合；第18页/共54页CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合Active target drug deliveryCellMicro-particles第19页/共54页Active第20页/共5

8、4页 （二）主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。第21页/共54页第22页/共54页 修饰用配体 受体的配体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）第23页/共54页细胞表面受体和细胞内受体 第24页/共54页 粒径小于4m的被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、单克隆抗体或 其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位Active Targeting第25页/共54页第26页/共54页靶向制剂的设计靶向制剂的设计3 3 物理化学靶向物理化学靶向是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位

9、而达到靶向；而达到靶向；磁磁温度温度pHpH第27页/共54页 （三）物理化学靶向制剂 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。物理化学靶向制剂包括磁性靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂第28页/共54页一一、磁性靶向制剂、磁性靶向制剂 采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。下，通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。磁磁性性微微球球可可一一步步法法或或两两步步法法制制备备，一一步步法法是是在在成成球球前前加加入入磁

10、磁性性物物质质，聚聚合合物物将将磁磁性性物物质质包包裹裹成成球球；两两步步法法先先制制成成微微球球，再再将将微微球球磁化。磁化。磁磁性性微微球球的的形形态态、粒粒径径分分布布、溶溶胀胀能能力力、吸吸附附性性能能、体体外外磁磁响响应应、载药稳定性等均有一定要求。载药稳定性等均有一定要求。应应用用磁磁性性微微球球时时还还需需要要有有外外加加磁磁场场，它它通通常常由由两两个个可可调调节节距距离离的的极板组成，每个极板含多个小磁铁。极板组成，每个极板含多个小磁铁。磁磁性性微微球球除除了了用用于于实实体体瘤瘤的的治治疗疗以以外外，亦亦可可用用于于净净化化骨骨髓髓，除除去去骨髓中的癌细胞，以便将自身骨髓移

11、植用于临床癌症患者的治疗。骨髓中的癌细胞，以便将自身骨髓移植用于临床癌症患者的治疗。第29页/共54页(一)磁性微球1、概述注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架(高分子聚合物)物质组成，作为抗肿瘤药物的载体。通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、r-三氧化二铁、氧化钻、三氧化二锰、BaFe12O19及RCOMnP等。这些物质都具有较高的磁导率。第30页/共54页用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区

12、，使达到需要的浓度。第31页/共54页2、制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求：(1)载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产物应无毒性，并在一定时间内排出体外。第32页/共54页(2)微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10-20m之间，最大不超过100m。供注射用者的粒径应在1-3m以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效。第33页/共54页(3)具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。(4)所含铁磁性物质，在一定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而靶区毛细血管中停留。第34页/共54页(5)具有运转足够量药物能力，

13、而且有一定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜，保证在靶区释放出大量药物。第35页/共54页免疫磁性微球靶向原理示意图第36页/共54页二、栓塞靶向制剂二、栓塞靶向制剂 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂:动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输送到靶组织或动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死，栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死，起到栓塞和靶向化疗的双重作用。起到栓塞和靶向化疗的双重作用。如动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓塞微球。如动脉栓塞米托蒽醌乙

14、基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓塞微球。第37页/共54页三、热敏靶向制剂三、热敏靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂:使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的局部作用下，使其在靶区释药。在热疗机的局部作用下，使其在靶区释药。利利用用相相转转变变温温度度不不同同可可制制成成热热敏敏脂脂质质体体。将将不不同同比比例例类类脂脂质质的的二二棕棕榈榈酸酸磷磷脂脂(DP-PC)DP-PC)和和二二硬硬脂脂酸酸磷磷脂脂(DSK)DSK)混混合合，可可制制得得不不同同相相变变温温度度的的脂脂质质体体。在在相相转转变变温温度度时时，脂脂质质体体的的类类脂脂质质双双分分子子层层

15、从从胶胶态态过过渡渡到到液液晶晶态态，增增加加脂脂质质体体膜膜的的通通透透性性，此此时时包包封封的的药药物物释释放放速速率率亦亦增大，而偏离相转变温度时则释放减慢。增大，而偏离相转变温度时则释放减慢。在在热热敏敏脂脂质质体体上上交交联联抗抗体体，可可得得热热敏敏免免疫疫脂脂质质体体。这这种种脂脂质质体体具具有有物物理理化化学学靶靶向向与与主主动动靶靶向向的的双双重重作作用用，如阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。如阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。第38页/共54页作用原理脂质体中磷脂 靶区升高温度磷脂由胶态转变成液晶态增加了磷脂膜通透性 增加了药物的释放第39页/共54页第40页/共54页四、四、pH敏感的靶

16、向制剂敏感的靶向制剂 pHpH敏敏感感的的靶靶向向制制剂剂:用用对对pHpH敏敏感感的的载载体体制制备备pHpH敏敏感感制制剂，使其在特定的剂，使其在特定的pHpH靶区释药。靶区释药。pHpH敏敏感感脂脂质质体体：利利用用肿肿瘤瘤间间质质液液的的pHpH值值比比周周围围正正常常组组织显著低的特点设计。织显著低的特点设计。(常用载体材料为常用载体材料为DPPC)DPPC)pHpH敏敏感感的的口口服服结结肠肠定定位位给给药药系系统统：利利用用结结肠肠pHpH值值较较高高的的 特特 点点 设设 计计。(常常 用用 载载 体体 材材 料料 为为 Eudragit Eudragit L L和和Eudra

17、git Eudragit S S，均均不不溶溶于于水水和和消消化化液液，但但在在pHpH较较高高的的结肠液中溶解）。结肠液中溶解）。第41页/共54页CCNU热敏脂质体在不同温度下的释放曲线图(n3)第42页/共54页肿瘤间质液pH值 作用原理 正常组织间质液pH值 进攻示意图 pH敏感靶向制剂靶部位 非靶部位 进攻 产生药效 释放药物 第43页/共54页理想的理想的TODDSTODDS应具备应具备 定位浓集靶向作用靶向作用缓释效果缓释效果安全可靠安全可靠控制释药 载体无毒且可生物降解第44页/共54页三、靶向制剂的质量评价 靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价:1.相对摄取率（re）2.

18、靶向效率（te）3.峰浓度比（Ce）第45页/共54页1相对摄取率(re)re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：式中：AUCAUCi i是由浓度是由浓度-时间曲线求得的第时间曲线求得的第i i个器个器官或组织的药时曲线下面积，脚标官或组织的药时曲线下面积，脚标p p和和s s分别表示分别表示药物制剂及药物溶液。药物制剂及药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。不同制剂同一组织或器官比较第46页/共54页2靶向效率(te)te=(AUC)靶(AUC)非靶式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂

19、对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强；药物制剂te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。同一制剂不同组织或器官比较第47页/共54页3峰浓度比(Ce)Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。不同制剂同一组织或器官比较第48页/共54页 四、靶向制剂的发展趋势靶向制剂的研究是目前医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的前体药物是目前靶向给药系统的重要研究思路。第49页/共54页 目前：靶向给药系统正由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由靶向制剂的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程 研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。第50页/共54页第51页/共54页复习题缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、脉冲制剂、被动靶向制剂和主动靶向制剂的概念；缓控释制剂的制备原理；结肠定位给药系统的分类；靶向制剂的分类；物理化学靶向制剂的分类；靶向制剂的评价指标第52页/共54页第53页/共54页感谢您的观看！第54页/共54页