药物合成反应还原反应1.pptx

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1、有机物分子中碳原子总的氧化态(Oxidation Stete)降低的反应为还原反应，即加上H或减少O。三大类：催化氢化多相催化氢化(Heterogeneous Hydrogenation)均相催化氢化(Homogeneous Hydrogenation)化学还原 生物还原第1页/共142页一、电子反应机理1.亲核加成（1）金属复氢化物对羰基化合物的还原LAH NaBH4 LiBH4 KBH4 NaBH3CN 各种烷氧基硼氢化物第一第一节还原反原反应机理机理第2页/共142页第3页/共142页（2 2）金属复氢化物对含氮化合物的还原）金属复氢化物对含氮化合物的还原脂肪族硝基化合物可被脂肪族硝基化

2、合物可被LAH还原为胺；还原为胺；芳香族硝基化合物可被芳香族硝基化合物可被LAH还原为偶氮化合物；还原为偶氮化合物；硫代硼氢化钠可还原硝基化合物为胺；硫代硼氢化钠可还原硝基化合物为胺；硼氢化钠可还原亚胺、烯胺。硼氢化钠可还原亚胺、烯胺。第4页/共142页（3）烷氧基铝对羰基化何物的还原 即Meerwein-Ponndorf-Verley Reduction（4）甲酸及其衍生物对羰基化合物的还原 胺化 经过Shiff碱后还原（5）水合肼对醛、酮的还原 即Wolff-Kishner Reduction第5页/共142页2.亲电加成 硼烷 THF optimally provides uncompl

3、exed,monomeric BH3 available for reduction(or other reactions).In ether(B2H6),or in the presence of amines(BH3NR3),less reactive borane-complexes are formed第6页/共142页第7页/共142页（1）硼烷对烯烃的还原顺式加成，四中心过渡态，硼原子加到取代较少的碳上。第8页/共142页（2）硼烷对羰基化合物及含氮化合物的还原第9页/共142页二 自由基反应机理1.电子转移还原氢化还原机理第10页/共142页氢解还原机理第11页/共142页（1）

4、碱金属对芳香族化合物的还原 即Birch还原（2）活泼金属对羰基化何物的还原 Clemmensen还原、Blanc还原、偶姻缩合、Pinacol偶联（3）活泼金属对含氮化合物的还原 硝基化合物、肟、偶氮化合物等第12页/共142页（4）硫化物或含氧硫化物对含氮化合物的还原 前者为电子供体（5）活泼金属作用下的氢解反应2.自由基取代还原 R3SnH作用，使碳卤键断裂，氢原子取代卤原子第13页/共142页三三非均相催化非均相催化氢化反化反应1 基本原理基本原理非均相催化非均相催化氢化的五个化的五个连续步步骤:作用物分子向催化剂界面扩散作用物分子向催化剂界面扩散;:作用物分子向催化剂表面作用物分子向

5、催化剂表面吸附吸附(物理和化学物理和化学);:作用物分子向催化剂表面发生化学反应作用物分子向催化剂表面发生化学反应;:产物分子在催化剂表面产物分子在催化剂表面解吸解吸;:产物分子由催化剂界面向介质扩展。产物分子由催化剂界面向介质扩展。第14页/共142页一般决速步一般决速步骤主要主要为吸附和解吸两步：吸附和解吸两步：(1)物理吸附和化学吸附物理吸附和化学吸附:物理吸附(范德华吸附):作用物分子在cat表面浓集，为物理作用力，无选择性多分子吸附。化学吸附：化学化学吸附：化学键引起，形成新的化学引起，形成新的化学键，生成活，生成活化吸附中化吸附中间物，降低活化能，使物，降低活化能，使氢化化进行。行

6、。第15页/共142页2.活化中心活化中心catcat表表面面晶晶格格上上有有很很高高活活性性的的特特定定部部位位，如如：原原子子、离离子子、有有若若干干原原子子有有规则排排列列而而成成的的一一个个小小区区域域。作作用用物物分分子子结构构与与活活性性中中心心结构构间有有一一定定的的几几何何对应关关系系，才才能能发生生化化学学吸吸附附，表表现出催化活性。出催化活性。第16页/共142页3.多相催化多相催化氢化反化反应历程程(1)H(1)H2 2在在catcat表面活性中心表面活性中心发生化学吸附生化学吸附;(2)C=C+cat -(2)C=C+cat -络合物合物;(3)(3)活化的活化的H H

7、 半半氢化状化状态中中间物物;(4)H(4)H2 2进行行顺式加成式加成 烷烃。第17页/共142页Polyani历程程:第18页/共142页Bond历程程:(H转移移)(歧化歧化)第19页/共142页Bond历程程较Polyani历程程进步步，可可以以解解释H交交换，C=C位位置置异异构构及及顺反反异异构构现象象。但但不不能能解解释活活性性中中心心的的本本质及及不不同同cat具有不同活性的具有不同活性的结果。果。第20页/共142页1.催化氢化H2/Raney Ni;H2/CuCr2O4;PtO2;(Ph3P)RhClLindlar:Pd/CaCO3/Pb(OAc)2重点内容讲解第21页/共

8、142页Wilkinson cat.(Ph3P)RhCl-通常只还原位阻最小的双键；加入Ph3P不但能够促进催化剂在有机溶剂中的溶解度，而且使其更具空间效应。第22页/共142页2.溶解金属还原金属+酸：Clemmensen reduction第23页/共142页第24页/共142页金属+NH3(l):一般溶解金属还原；对炔烃还原为反式烯金属+NH3(l)+质子溶剂：Birch还原金属+醇：Blanc reduction、Pinacol Coupling第25页/共142页Pinacol Coupling第26页/共142页Blanc Reduction溶解金属还原的一般过程：双电子化，双质子

9、化。第27页/共142页伯奇还原 金属钠溶解在液氨中可得到一种蓝色的溶液，它在醇的存在下，可将芳香化合物还原成1，4-环己二烯化合物，该还原反应称为伯奇还原。Na NH3(l)C2H5OH1 K、Li能代替能代替Na，乙胺，乙胺能代替氨；能代替氨；2 卤素、硝基、醛基、酮羰基等对反应有干扰。卤素、硝基、醛基、酮羰基等对反应有干扰。第28页/共142页反应机理：Na +NH3Na+（e-)NH3CH3OH -CH3O-(e-)NH3CH3OH自由基负离子溶剂化电子自由基负离子 环上有给电子取代基时，反应速率减慢。环上有吸电子取代基时，反应速率加快。金属钠溶解在液氨中可得到一种蓝色的溶液，这是由钠

10、与液氨作用生成的溶剂化电子引起的第29页/共142页Mechanism第30页/共142页金属+非质子溶剂Acyloin CondensationBenzene/Toluene第31页/共142页Mechanism第32页/共142页Example第33页/共142页3.氢转移试剂还原第34页/共142页第35页/共142页（1）LAH第36页/共142页羰基-醇第37页/共142页酯-醇Lactone-diol第38页/共142页Amide-AmineCarbamate-Methylated Amine第39页/共142页Epoxide-olNitrile-Amine第40页/共142页Al

11、iphatic Nitro-AmineHalolide-alkane第41页/共142页DIBAL低温下将酯、内酯、腈还原为醛：第42页/共142页（2）Red-AlNaAlH2(OCH2CH2OMe)2=REDAL-H第43页/共142页（3）NaBH4第44页/共142页第45页/共142页第46页/共142页第47页/共142页第48页/共142页第49页/共142页NaBH4+CeCl3能区别醛羰基和酮羰基，选择性还原活性小的羰基。通常认为醛基先作为水合物被保护，这种水合物通过与铈离子络合而稳定。第50页/共142页第51页/共142页思考题：第52页/共142页第53页/共142页（

12、4）BH3第54页/共142页4.Amalgam-derived Reducing Agents(1)NaHgJulia Olefin Synthesis第55页/共142页(2)AlHgCyclic ketones and aldehydes are reduced.Acyclic ketones are inert.第56页/共142页Myers Aldehyde Syn.第57页/共142页第58页/共142页(3)Zn-Hg第59页/共142页5.Other Reduction Methods(1)Diimide Reduction第60页/共142页第61页/共142页Formati

13、on(generation)of reagents(diimide)第62页/共142页第63页/共142页（2）Wolff-Kishner reduction第64页/共142页the use of DMSO instead of glycols as the reaction medium containing KOt-Bu,followed by the slow addition of preformedhydrazones,allows the reduction to take place at room temperature(Cram modification)第65页/共14

14、2页（3）Rosenmund还原(4)硫代缩醛/缩酮用Raney Ni还原第66页/共142页（5）Nef 反应第67页/共142页 第二第二节不不饱和和烃的的还原原一一炔、炔、烯的的还原原1 多相催化多相催化氢化化 常用的氧化常用的氧化cat有：有：Ni(骨架骨架)、Pd、Pt、载体体Pd/C 及及Pt/C。第68页/共142页(维生素生素A中中间体体)喹啉啉为抑制抑制剂，可使，可使C=C而而不不进一步一步还原原a：毒：毒剂(Poisons)和抑制和抑制剂(Inhibitors)(1)影响影响氢化反化反应速度和速度和选择性的因素性的因素第69页/共142页b:反反应温度和温度和压力力第70页

15、/共142页c:溶溶剂的影响的影响 溶溶剂:EtOH 53%47%EtOH/HCl/H2O 93%7%EtOH/KOH 35-50%65-50%第71页/共142页(2)炔、炔、烯的的选择性加性加氢及立体化学及立体化学(避孕避孕药双炔失磺双炔失磺酯中中间体体)(位阻小的一面加位阻小的一面加氢)第72页/共142页(乙醇中制乙醇中制备P-2型，水中制型，水中制备P-1型型)第73页/共142页顺式加式加氢第74页/共142页(3)转移移氢化化(安安宫黄体黄体酮)第75页/共142页用用肼或二或二酰亚胺胺还原原 (C=C取代基增多，取代基增多，氢化明化明显下降下降)第76页/共142页(用其他方法

16、还原多导致二硫键断裂)第77页/共142页 选择性性还原末端及原末端及环外双外双键2 均相催化均相催化氢化化第78页/共142页(饱和和烃)3 硼硼氢化反化反应第79页/共142页 注注:(1)反反应速度速度:abc第80页/共142页(2)X=-OCH3 91%9%当当X为供供电子基子基时，更有利，更有利单硼化物生成硼化物生成第81页/共142页 57%43%95%5%当当烯烃碳原子上取代基数目相等碳原子上取代基数目相等时，取，取代基的位阻代基的位阻对反反应结果影响果影响较大。大。第82页/共142页(3)利用上述性利用上述性质可制可制备醇或醇或酮第83页/共142页二二芳芳烃的的还原原 1

17、 催化催化氢化化还原原(抗胆碱抗胆碱药安胃灵中安胃灵中间体体)第84页/共142页供供电子基双子基双键在在2，5位形成位形成吸吸电子基双子基双键在在1，4位形成位形成且吸且吸电子基有利于子基有利于还原，故原，故为C 离子离子历程。程。2 化学化学还原法原法第85页/共142页第86页/共142页第87页/共142页第三第三节醛酮的的还原反原反应一一还原成原成烃的反的反应第88页/共142页1 Clemmensen反应 (Zn+HgCl2 5-10%)有两种机理(略)第89页/共142页(1)-酮酸及其酸及其酯还原成原成-OH，、-酮酸酸及其及其酯类还原成原成CH2 第90页/共142页(2)孤

18、立双孤立双键不受影响，与不受影响，与共共轭双双键被被还原原第91页/共142页第92页/共142页2 Wolff-（Kishner）-黄黄鸣龙还原原第93页/共142页注：注：(1)黄黄鸣龙改改进:加二聚醇乙二醇加二聚醇乙二醇(DEG)或三聚乙二醇或三聚乙二醇(TEG)将生成的水将生成的水带出，使收率提高出，使收率提高许多。多。(80%)第94页/共142页 (85%)第95页/共142页(2)对高温或高温或强碱敏感的基碱敏感的基团，不能采用上述方法。先不能采用上述方法。先转变成成腙，再再还原。原。第96页/共142页二二还原成原成醛的反的反应1 金属金属氢化物化物还原原剂(邻氯喘息定中喘息定

19、中间体体)第97页/共142页(避孕药炔诺酮中间体)第98页/共142页(酮的反的反应活性大于活性大于、-不不饱和和醛、酮)第99页/共142页9-BBN：9-硼双硼双环3，3，1壬壬烷，可，可迅速迅速还原原、-不不饱和和醛、酮，而，而不影响分子中其他易不影响分子中其他易还原基因原基因第100页/共142页反反应机理：机理：其他其他氢化物，如：化物，如：LiAlH4与之机理相与之机理相同同第101页/共142页2 醇醇铝还原原剂(Meerwein-Ponndorf-Verley反反应)第102页/共142页第103页/共142页(92%)(天麻素中天麻素中间体体)3 催化催化氢化化还原原第10

20、4页/共142页第四第四节羧酸及其衍生物的酸及其衍生物的还原原一一酰卤的的还原原第105页/共142页二二酯和和酰胺的胺的还原原 1 还原成原成醛第106页/共142页 (心血管心血管药物乳酸心可定中物乳酸心可定中间体体)第107页/共142页2 还原成原成醛第108页/共142页(96%)3 双分子双分子酯还原成偶姻原成偶姻第109页/共142页 (氯苯达苯达诺)(地恩丙胺中地恩丙胺中间体体)4 酰胺胺还原成胺原成胺第110页/共142页三三腈的的还原原(凝血酸中凝血酸中间体体)(VB6中中间体体)第111页/共142页(不影响不影响-NO2)第112页/共142页四四羧酸及酸酸及酸酐的的还

21、原原(加加AlCl3起催化起催化剂作用，否作用，否则不不还原原)第113页/共142页 (B2H6可可还原原COOH-CH2OH，对其其他官能他官能团无影响无影响)第114页/共142页第115页/共142页电解解还原原第116页/共142页(双双氯咪咪唑青霉素青霉素钠中中间体体)第五第五节硝基化合物的硝基化合物的还原原一一活活泼金属金属还原原剂1 Fe还原原剂第117页/共142页(甲氧非那明中甲氧非那明中间体体)(痢特灵中痢特灵中间体体)(不影响其他不不影响其他不饱和官能和官能团)第118页/共142页2 其他金属其他金属还原原剂(多巴胺中多巴胺中间体体)(驱虫虫药甲胺苯甲胺苯脒中中间体体

22、)第119页/共142页二二含硫化合物含硫化合物为还原原剂(只只还原一个原一个-NO2，而保留另一个，而保留另一个-NO2)第120页/共142页第121页/共142页三三催化催化氢化化还原原(甲甲砜霉素中霉素中间体体)第122页/共142页(异硫异硫氰酸酸荧光素中光素中间体体)第123页/共142页 第六第六节氢解反解反应一一脱脱卤氢解解 活性位置的活性位置的卤素易素易发生生氢解解N吸吸电子作用使子作用使4位位C电子子云密度云密度较7位低，易位低，易氢解解第124页/共142页第125页/共142页二二脱脱苄氢解解脱脱苄活性活性顺序：序：第126页/共142页(前列腺素前列腺素F2 中中间体

23、体)58%)第127页/共142页三三开开环氢解解第128页/共142页第129页/共142页四四脱硫脱硫氢解解第130页/共142页第131页/共142页第七第七节不不对称称还原反原反应一一-手性手性醛、酮的不的不对称称还原原(Cram规则)最最优势构象，原因：构象，原因：对O结合，增合，增加了体加了体积，因而使，因而使C=O-，Z位于位于M、S中中间而与而与L成反式，此成反式，此时构象最构象最稳定。定。第132页/共142页若若羰基基-手性碳上有手性碳上有-OH、-NH2等富等富电子基子基团，则可通可通过氢键与与羰基成基成环。第133页/共142页如：如：第134页/共142页第135页/

24、共142页次次进攻攻主主进攻攻 (优势产物物)二二-酮手性醇手性醇酯的不的不对称称还原原(Prelog规则)第136页/共142页(次要次要产物物)第137页/共142页三三脂脂环酮的不的不对称称还原原1 -取代取代环己己酮的的还原原 R -CH3 -CH(CH3)2 -C(CH3)3 反反:顺 3:1 2:1 1:1第138页/共142页当当R增大，横向增大，横向进攻机会增多攻机会增多(阻碍作用阻碍作用)，主要得，主要得顺式式产物，故有上述物，故有上述结果。果。第139页/共142页2 4-取代取代环己己酮还原原为主主 为主主第140页/共142页当当R增大，横向增大，横向进攻机会增多攻机会增多(阻碍作用阻碍作用)，主要得，主要得顺式式产物，故有上述物，故有上述结果。果。第141页/共142页感谢您的观看！第142页/共142页