药物化学1学习.pptx

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1、第一节第一节 解热镇痛药（解热镇痛药（Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics）解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药解热镇痛药吡唑酮类解热

2、镇痛药解热镇痛药第1页/共58页一、水杨酸类 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在1515世纪就有记载世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药

3、物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。第2页/共58页一、水杨酸类 1886 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。18591859年年年年GilmGilm首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨酸，但酸，

4、但酸，但酸，但4040年后（年后（年后（年后（18991899年）才由年）才由年）才由年）才由BayerBayer公司的公司的公司的公司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林（AsprinAsprin），至今已有），至今已有），至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。多年的历史。多年的历史。阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸

5、钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性

6、，为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和的主要官能团，降低羧酸的酸性，为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和的主要官能团，降低羧酸的酸性，为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和的主要官能团，降低羧酸的酸性，为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯贝诺酯贝诺酯贝诺酯-扑炎扑炎扑炎扑炎痛痛痛痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同

7、发挥解热镇，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（痛作用，这种前药又称为协同前药（痛作用，这种前药又称为协同前药（痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。第3页/共58页一、水杨酸

8、类 在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大林大5 5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较

9、小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。第4页/共58页阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制第5页/共58页二、水杨酸类 阿司匹林的合成阿司匹林的合成第6页/共58页阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质第7页/共58页阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性第8页/共58页阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢第9页/共58页阿司匹林的作用阿司匹林的作用 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的

10、解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于床上用于床上用于床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是等，是等，是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是本品是本品是本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能，结构中的乙酰基能，结

11、构中的乙酰基能，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动使环氧合酶活动使环氧合酶活动使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有血具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。还可

12、用于心血管系统疾病的预防和治疗。第10页/共58页二、苯胺类解热镇痛药 乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以）曾以）曾以“退热冰退热冰退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名）的商品名）的商品名）的商品名作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。苯胺在体内代谢得对

13、其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。苯胺在体内代谢得对其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。苯胺在体内代谢得对其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（的衍生物，其中最满意的是非那西丁（的衍生物，其中最满意的是非那西丁（的衍生物，其中最满意的是非那西丁（PhenacetinPhena

14、cetin）。自）。自）。自）。自18871887年起，年起，年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在各国先后废除使用。我国在各国先后废除

15、使用。我国在各国先后废除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年年年6 6月又月又月又月又停止了含有停止了含有停止了含有停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用的复方制剂的使用的复方制剂的使用的复方制剂的使用。第11页/共58页二、苯胺类解热镇痛药 对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol），其作用与），其作用与PhenacetinPhenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几

16、，但直到19491949年发现年发现ParacetamolParacetamol是是PhenacetinPhenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。第12页/共58页对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品

17、具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pHpHpHpH值有关。值有关。值有关。值有关。pH 6pH 6pH 6pH 6时时时时最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为21.821.821.821.8年（年（年（年（25252525）。）。）。）。第13页/共58页对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学第14页/共58页对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学第15页/共58页三、吡唑酮类三、吡唑酮类 安替比林安替比林安

18、替比林安替比林 氨替比林氨替比林氨替比林氨替比林 安乃近安乃近安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（安替比林（安替比林（安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。）。）。AntipyrineAntipyrine在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡

19、唑酮吡唑酮吡唑酮吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环4 4位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二分子中引入二分子中引入二分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比

20、林（甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。）。）。第16页/共58页三、吡唑酮类三、吡唑酮类 安替比林安替比林安替比林安替比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起广泛用于临床。但该药物可引起广泛用于临床。但该药物可引起广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏白细胞减少及粒细胞缺乏白细胞减少及粒细胞缺乏白细胞减少及粒细胞缺乏症症症症等，后退出了临床，我国已于等，后退出了临床，我国已于等，后退出了临床

21、，我国已于等，后退出了临床，我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰。为了增加安替比林的水溶性，在其结构中引入水溶性基为了增加安替比林的水溶性，在其结构中引入水溶性基为了增加安替比林的水溶性，在其结构中引入水溶性基为了增加安替比林的水溶性，在其结构中引入水溶性基团团团团亚甲基磺酸钠亚甲基磺酸钠亚甲基磺酸钠亚甲基磺酸钠，得到了，得到了，得到了，得到了安乃近安乃近安乃近安乃近，又名罗瓦尔精。该品的解，又名罗瓦尔精。该品的解，又名罗瓦尔精。该品的解，又名罗瓦尔精。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起热

22、、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症，故安乃近不作首选药，仅在病情危重，其他粒细胞缺乏症，故安乃近不作首选药，仅在病情危重，其他粒细胞缺乏症，故安乃近不作首选药，仅在病情危重，其他粒细胞缺乏症，故安乃近不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。药物无效时，用于紧急退热。药物无效时，用于紧急退热。药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，

23、合成了许多许多许多许多3-3-吡唑酮类化合物，其中吡唑酮类化合物，其中吡唑酮类化合物，其中吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林的镇痛效果好，的镇痛效果好，的镇痛效果好，的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。第17页/共58页18 解热镇痛成分：解热镇痛成分：对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠 减轻鼻腔充血成分：减轻鼻腔充血成分：盐酸伪麻黄碱、盐酸麻黄碱；盐酸伪麻黄碱、盐酸麻黄碱；原先大量使用的盐原先大量使用的盐酸苯丙醇胺酸

24、苯丙醇胺已被禁用，这种成已被禁用，这种成分分 主要用来减轻鼻塞、流涕、喷嚏等症状。主要用来减轻鼻塞、流涕、喷嚏等症状。镇咳药：镇咳药：氢溴酸右美沙芬、盐酸二氧异丙嗪等；咳嗽频繁氢溴酸右美沙芬、盐酸二氧异丙嗪等；咳嗽频繁 者使用复方甘草合剂者使用复方甘草合剂 抗组胺药：抗组胺药：氯苯那敏氯苯那敏、盐酸苯海拉明。用于减少过敏症状。、盐酸苯海拉明。用于减少过敏症状。抗抗 生生 素：素：咳嗽是由于呼吸道被细菌发生炎症因起。需要咳嗽是由于呼吸道被细菌发生炎症因起。需要 用抗生素杀灭细菌。用抗生素杀灭细菌。感冒药的有效成分感冒药的有效成分第18页/共58页19感冒药处方对乙酰氨对乙酰氨基酚基酚氯苯那氯苯那

25、敏敏金刚烷金刚烷胺胺人工牛人工牛黄黄伪麻黄伪麻黄碱碱咖啡因咖啡因 价价格格感康感康2502100101510白加黑白加黑325苯海拉明苯海拉明25美沙芬美沙芬 153010新康泰克新康泰克49011丽珠感康丽珠感康162特非那特非那丁丁15感康：生产成本低于1元，广告费占较大比例感冒感冒,多是由病毒引起的多是由病毒引起的.感康片感康片,针对病毒针对病毒,治疗感冒治疗感冒,效果好效果好,大品牌大品牌,值得信赖值得信赖!第19页/共58页第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷

26、酸类N N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类苯并噻唑类选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 瑞士科学家于瑞士科学家于瑞士科学家于瑞士科学家于19461946年合成了年合成了年合成了年合成了3,5-3,5-吡唑二酮吡唑二酮吡唑二酮吡唑二酮类化合物。类化合物。类化合物。类化合物。3,5-3,5-吡唑二吡唑二吡唑二吡唑二酮类化合物的结构中具有两个酮类化合物的结构中具有两个酮类化合物的结构中具有两个酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强羰基，酸性增强羰基，酸性增强羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。，同时抗炎作用也增强。，同时抗炎

27、作用也增强。，同时抗炎作用也增强。19491949年发现保泰松（年发现保泰松（年发现保泰松（年发现保泰松（PhenylbutazonePhenylbutazone），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一在当时是关节炎治疗的一在当时是关节炎治疗的一在当时是关节炎治疗的一大突破。大突破。大突破。大突破。第20页/共58页一、一、一、一、3,5-3,5-3,5-3,

28、5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 保泰松保泰松保泰松保泰松 羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗 -酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松 但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。19611961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）又名羟基保泰松）同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样

29、具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物一个代谢产物-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到到-酮基保泰松（酮基保泰松（-Ketophenylbutazone-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。第21页/共58页一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-4

30、-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-1-1-（4-4-4-4-羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）-2-2-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3-3-3，5-5-5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5-5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazol

31、idinedionepyrazolidinedione 1 1第22页/共58页一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢(保泰松保泰松)第23页/共58页一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的与盐酸反应，鉴别反应羟布宗的与盐酸反应，鉴别反应羟布宗的与盐酸反应，鉴别反应羟布宗的与盐酸反应，鉴别反应与亚硝酸钠反应与亚硝酸钠反应黄色重氮盐，再与黄色重氮盐，再与萘酚偶合橙色萘酚偶合橙色第24页/共58页二、二、二、二、N N N N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基

32、苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。此类药物又称为灭酸类药物。此类药物又称为灭酸类药物。此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸类衍生类衍生类衍生类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风风风风湿性及类风湿性关节炎湿性及类风湿性关节炎湿性及类风湿性关节炎湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，。该类药物的副作用较多，。该类药物的副作用较多，。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如

33、恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N N-芳核）

34、上的芳核）上的芳核）上的芳核）上的2 2，3 3，6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3位取代的活性位取代的活性位取代的活性位取代的活性较高。较高。较高。较高。邻位取代基邻位取代基邻位取代基邻位取代基R R的存在，使的存在，使的存在，使的存在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。该类药物芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。该类药物芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。该类药物芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。该类药物两个疏水性芳核两个疏水性芳核两个疏水性芳核两个疏水性

35、芳核具有具有具有具有非共平面非共平面非共平面非共平面的排列的排列的排列的排列,这种非共平面的结构可能更适合这种非共平面的结构可能更适合这种非共平面的结构可能更适合这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。于抗炎受体。于抗炎受体。于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的邻氨基苯甲酸中的邻氨基苯甲酸中的邻氨基苯甲酸中的N N原子以原子以原子以原子以OO、S S或或或或CHCH2 2置换时则活性降低。苯甲酸置换时则活性降低。苯甲酸置换时则活性降低。苯甲酸置换时则活性降低。苯甲酸换成换成换成换成3-3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个吡啶甲酸（烟酸），

36、这类药物的通用名的词干中用一个吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼尼尼尼”字。字。字。字。第25页/共58页药物名称药物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类第26页/共58页单氯那芬那酸单氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛Flu

37、nixinNCH3CF3H第27页/共58页甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸mefenamic acidmefenamic acidmefenamic acidmefenamic acid二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类化学名化学名化学名化学名:N N N N-（2 2 2 2，3-3-3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸 2-2-2-2-（2 2 2 2，3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl）amino benz

38、oic acidamino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acid第28页/共58页二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢第29页/共58页三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物5-5-羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸 在在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-5-羟羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希

39、色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛.吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保泰松倍，比保泰松强强2.52.5倍，这引起了人们极大倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。吲哚

40、美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗设想的对抗5-HT5-HT，作用于，作用于环氧合酶环氧合酶，抑制前列腺素的合成。，抑制前列腺素的合成。第30页/共58页三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacinlndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid第31页/共58页吲哚美辛合成吲哚美辛合成第32页/共58页1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚美辛代谢吲哚美辛代谢第33页

41、/共58页 indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的构效关系，的构效关系，的构效关系，的构效关系，3 3 3 3位侧链的羧基位侧链的羧基位侧链的羧基位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若是抗炎活性所必需的。羧基若是抗炎活性所必需的。羧基若是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。其抗炎活性

42、强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基在羧基在羧基在羧基位引入甲基，其活性无改变位引入甲基，其活性无改变位引入甲基，其活性无改变位引入甲基，其活性无改变；但；但；但；但位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。5 5 5 5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合

43、物均比未取代的化合物或代的化合物均比未取代的化合物或代的化合物均比未取代的化合物或代的化合物均比未取代的化合物或5-5-5-5-氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。2 2 2 2位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比2 2 2 2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使作用，可使作用，可使作用，可使N-N-N-N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧

44、的优势构象，加强了和受体芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。的作用。的作用。的作用。N-N-N-N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。N-N-N-N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为ClClClCl，F F F F，CHCHC

45、HCH3 3 3 3SCHSCHSCHSCH3 3 3 3SOSOSOSO，SHCFSHCFSHCFSHCF3 3 3 3。1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物第34页/共58页 利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的N N N N换成换成换成换成CHCHCHCH得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，找到了找到了找到了找到了舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸（sulindacsulindacsulindacsulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林

46、酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z Z Z Z），这可），这可），这可），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物舒林酸属前体药物舒林酸属前体药物舒林酸属前体药物，它在体外无效。，它在体外无效。，它在体外无效。，它在体外无效。在体内经肝代谢，在体内经肝代谢，在体内经肝代谢，在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基甲基亚砜基被还原为甲硫基甲基亚砜基被还原为甲硫基甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒化合物而显示生物活性。舒化合物而显示生物活性。舒化合物

47、而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（zidometacinzidometacinzidometacinzidometacin）为）为）为）为indomet

48、hacinindomethacinindomethacinindomethacin中氯原子以中氯原子以中氯原子以中氯原子以叠氮基叠氮基叠氮基叠氮基取代的化取代的化取代的化取代的化合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸 齐多美辛齐多美辛齐多美辛齐多美辛Sulindac zidometacinSuli

49、ndac zidometacin第35页/共58页三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类2.2.其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物 将将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，即结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了到了托美丁钠托美丁钠（Tolmetin Sodium）。本品经动物试验）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的泰松的313倍和倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，倍。人体口服

50、吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。第36页/共58页 依托度酸（依托度酸（EtodolacEtodolac）含有三环结构，其）含有三环结构，其镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与AspirinAspirin相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成