药物化学二学习.pptx

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1、第相生物转化（PhaseBiotransformation）(氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应(还原反应(脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素(水解反应第1页/共43页第相生物转化（PhaseBiotransformation）葡萄糖醛酸的轭合反应硫酸酯化轭合反应氨基酸轭合反应谷胱甘肽轭合反应乙酰化轭合反应甲基化轭合反应第2页/共43页药物代谢在药物研究中的作用（Role of Drug Metabolism in Drug Research）对新药分子合理设计研究的指导作用1.利用药物代谢知识设计更有效的药物2.利用药物代谢知识进行先导化合物的优化1)药物的潜伏化（Drug lantenta

2、tion）2)软药（Soft drug）设计对新药研究的指导作用在药物研究中的意义第3页/共43页第相生物转化（Phase）官能团化反应：在药物分子中引入或暴露出极性基团1.氧化2.还原3.水解第相生物转化（Phase）轭合反应：药物或代谢物与内源性物质的结合反应1.葡萄糖醛酸2.硫酸3.甘氨酸4.谷胱甘肽第4页/共43页细胞色素P450酶系（CYP450）v一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与；v主要存在于肝脏和内质网；v实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧；v催化的反应类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯烃和多核芳烃的环氧化

3、、胺类的脱烷基、脱胺反应、卤代烃脱卤反应。第5页/共43页第6页/共43页还原酶系组成：细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶催化的反应类型：羰基化合物的还原、含氮化合物的还原第7页/共43页第8页/共43页过氧化物酶和其他的单加氧酶q以H2O2 为O2的 来源进行电子转移q组成：前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢酶和髓过氧化物酶；细胞色素P450酶系（CYP450）、黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺-羟化酶第9页/共43页第10页/共43页氧化反应芳环及不饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化含N化合物的氧化：N-脱烷基化和脱胺反应；N-氧化反应含O化合物的氧化

4、：O-脱烷基化含S化合物的氧化：S-脱烷基化；氧化脱S；S-氧化反应醇和醛的氧化第11页/共43页芳环及不饱和碳原子的氧化芳 环 的 氧 化不 饱 和 碳 原 子 的 氧 化第12页/共43页芳环的氧化主要由CYP450催化i.环氧化合物酚或二羟基化合物；ii.ii.环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚；iii.iii.环氧化合物与DNADNA、RNARNA共价结合毒性第13页/共43页第14页/共43页第15页/共43页不饱和碳原子的氧化（含烯烃和炔烃药物的代谢）第16页/共43页 第17页/共43页饱和碳原子的氧化烷烃的氧化第18页/共43页和sp2碳原子相邻碳原子的氧化其他碳原子的氧化与杂原子相

5、连的碳原子易氧化，先生成羟基化合物，再氧化成羰基第19页/共43页含N化合物的氧化第20页/共43页N-脱烷基化和脱胺反应第21页/共43页N-氧化反应一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。第22页/共43页含O化合物的氧化第23页/共43页含S化合物的氧化S-脱烷基化第24页/共43页氧化脱S第25页/共43页S-氧化反应第26页/共43页醇和醛的氧化第27页/共43页还原反应偶氮基的还原 氢化偶氮化合物 氨基化合物硝基的还原 亚硝基、羟胺芳香氨基 羰基的还原S构型第28页/共43页葡萄糖醛酸的轭合反应第29页/共43页第30页/共43页硫酸酯化轭合反应3-磷酸腺苷-

6、5-磷酰硫酸（PAPS）第31页/共43页第32页/共43页谷胱甘肽轭合反应第33页/共43页乙酰化轭合反应对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼结果：去活化第34页/共43页利用药物代谢设计更有效的药物第35页/共43页第36页/共43页药物的潜伏化（Drug lantentaton）定义：将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药发挥药理作用。包括前药和生物前体。前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作用后发挥药效的药物第37页/共43页第38页/共43页软药（Soft drug）设计定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转

7、变为无活性和无毒性的化合物目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用第39页/共43页对新药研究的指导作用对一个新药应尽早研究其体内可能发生的反应和代谢的部位，对代谢过程中出现的中间体，应研究其药理和毒理性质，得到药动学数据，为大规模临床研究做准备。若为手性药物，应研究异构体体内代谢的差异。第40页/共43页药物代谢在药物研究中的意义1)提高生物利用度2)指导设计适当的剂型3)解释药物作用机理4)寻找和发现新药第41页/共43页思考题1.试举两例药物经代谢后活化的例子。2.简要说明地西泮的主要代谢途径。3.简要说明氯丙嗪的代谢途径。4.举例说明药物的潜伏化在药物设计中的应用。5.举例说明软药在药物设计中的应用。6.简要说明药物代谢对药物研究的作用。第42页/共43页感谢您的观看！第43页/共43页