药物效应动力学资料.pptx

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1、学习指南学习指南学习目的 通过学习药理学的重要分支药物效应动力学，为各篇具体药物药理学规律提供基础知识，为指导临床合理选药、以发挥药物的最佳疗效、减少药物不良反应提供理论依据。第1页/共53页学习要点1.1.药物的基本作用药物的基本作用 药物作用与药理效应的概念，药物作用药物作用与药理效应的概念，药物作用的类型，药物作用的选择性；药物作用的双重性：治疗效果的类型，药物作用的选择性；药物作用的双重性：治疗效果与不良反应。与不良反应。2.2.量效关系量效关系 剂量概念；量效关系曲线，效价强度与效能的剂量概念；量效关系曲线，效价强度与效能的概念；药物的质反应与量反应；治疗指数与安全范围；药物概念；药

2、物的质反应与量反应；治疗指数与安全范围；药物的构效关系。的构效关系。3.3.药物作用机制及药物与受体药物作用机制及药物与受体 受体的概念及特性；受体学受体的概念及特性；受体学说；激动药，拮抗药的概念；受体类型及细胞内信号转导系说；激动药，拮抗药的概念；受体类型及细胞内信号转导系统。统。学习指南学习指南第2页/共53页第一节第一节 药物基本作用药物基本作用第3页/共53页药物作用与药理效应药物作用药物作用：药物对机体细胞的初始作用，是动因，是分药物对机体细胞的初始作用，是动因，是分 子反应机制。子反应机制。药理效应药理效应：药物引起机体生理、生化功能或形态的变化药物引起机体生理、生化功能或形态的

3、变化 ，是药物作用的结果。是药物作用的结果。第4页/共53页药物作用模式图药物作用模式图第5页/共53页药理效应的类型药理效应的类型兴奋兴奋：药物使机体原有功能增强的作用药物使机体原有功能增强的作用。抑制抑制：药物：药物使机体原功能减弱的作用使机体原功能减弱的作用。第6页/共53页药物作用的选择性药物作用的选择性药物作用选择性药物作用选择性：药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。选择性高，作用靶点专一选择性高，作用靶点专一,效应范围窄效应范围窄,能特异性地影响机体功能能特异性地影响机体功能选择性低，作用位点多选择性低，作用位点多,效应范围广效应

4、范围广,影响机体全身或多种器官组影响机体全身或多种器官组织的功能织的功能药物选择性低是产生药物副作用的基础药物选择性低是产生药物副作用的基础第7页/共53页药物作用的两重性药物作用的两重性治疗作用治疗作用l对因治疗对因治疗l对症治疗对症治疗l替代疗法或补充疗法替代疗法或补充疗法不良反应不良反应l副反应 l毒性反应l后遗效应l继发效应l停药反应l变态反应l特异质反应l药物依赖性第8页/共53页第二节第二节 量效关系与构效关系量效关系与构效关系第9页/共53页药物量效关系药物量效关系l概念概念量效关系量效关系量效曲线量效曲线量反应量反应质反应质反应第10页/共53页量反应的量量反应的量-效关系曲线

5、效关系曲线第11页/共53页量反应的量效曲线特征性位点量反应的量效曲线特征性位点：l斜率斜率l最小有效量最小有效量l效能或称最大效应效能或称最大效应l半数最大效应浓度半数最大效应浓度l效价强度效价强度第12页/共53页效能和效价强度的比较效能和效价强度的比较各种利尿药的最大效应和效价强度比较各种利尿药的最大效应和效价强度比较第13页/共53页质质反应的量反应的量-效关系曲线效关系曲线第14页/共53页质反应量效曲线质反应量效曲线半数有效量（半数有效量（EDED5050）：能使群体中有半数个体可以出现某能使群体中有半数个体可以出现某一一 效应的剂量效应的剂量，常以效应指标命名常以效应指标命名。半

6、数致死量半数致死量(LD(LD5050)：效应以死亡为指标效应以死亡为指标，常用以表示药物常用以表示药物的的 安全性。安全性。治疗指数治疗指数(TI)(TI)：LD LD5050/ED/ED5050，用以表示药物的安全性用以表示药物的安全性。安全范围安全范围(margin of safety)(margin of safety)：LDLD5 5/ED/ED9595的值或的值或LDLD5 5 EDED9595之之 间的距离间的距离。第15页/共53页治疗指数和安全范围的关系及其意义治疗指数和安全范围的关系及其意义 频数分布曲线 质反应量效曲线 第16页/共53页治疗指数和安全范围的关系及其意义治

7、疗指数和安全范围的关系及其意义第17页/共53页构效关系构效关系(SAR)(SAR)：指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。l化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应相反的效应药物结构药物结构l基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式）（顺式或反式）l光学异构体光学异构体第18页/共53页第三节第三节 药物作用机制药物作用机制第19页/共53页药物的作用机制按作用性质和特点分药物的作用机制按作用性质和特点分类

8、类l物理化学反应物理化学反应l补充机体缺乏的相关物质补充机体缺乏的相关物质l影响内源性神经递质和激素影响内源性神经递质和激素l作用于特定的靶位作用于特定的靶位第20页/共53页作用于特定的靶位作用于特定的靶位l影响酶的药物影响酶的药物l干预细胞膜的离子通道干预细胞膜的离子通道l影响影响转运体转运体l通过受体作用产生药理学效应通过受体作用产生药理学效应第21页/共53页第四节第四节 药物与受体作用药物与受体作用第22页/共53页受体的概念和特性受体的概念和特性一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内介导细胞信号转导的功能蛋白质一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内介导细胞信号转导的功能蛋白质第23页/共53页

9、受体的功能受体的功能受体结合方式离子键范德华力共价键氢键识别配体识别配体转导信号转导信号第24页/共53页受体特性受体特性 l特异性特异性l多样性多样性l高敏性高敏性l饱和性饱和性l可逆性可逆性第25页/共53页药物与受体相互作用的理论药物与受体相互作用的理论l受体占领学说受体占领学说l速率学说速率学说l二态模型学说二态模型学说lG G蛋白蛋白耦联耦联受体复合模型受体复合模型第26页/共53页受体与药物相互作用受体与药物相互作用D:D:药物药物,R:,R:受体受体,DR:,DR:药物药物-受体复合物受体复合物,E:,E:初始效应与药理效应初始效应与药理效应第一步第一步：药物与受体结合药物与受体

10、结合第27页/共53页药物与受体结合产生效应需要有亲和力和内在活性药物与受体结合产生效应需要有亲和力和内在活性,后者是决后者是决定定药物与受体结合时产生效应大小的性质药物与受体结合时产生效应大小的性质,可用可用表示表示,通常通常0 01 1。第28页/共53页两药亲和力相等时两药亲和力相等时,效应效应强强度取决于内在活性强弱度取决于内在活性强弱两药内在活性相等时，两药内在活性相等时，效应强度取决于亲和力效应强度取决于亲和力第29页/共53页作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类激动药（激动药（agonistagonist）既有受体亲和力又有内在活性的药物既有受体亲和力又有内在活性的药物l 完

11、全激动药完全激动药(full agonist)(full agonist)l 部分激动药部分激动药(partial agonist)(partial agonist)第30页/共53页拮抗药（拮抗药（antagonistantagonist）拮抗药为能与受体结合拮抗药为能与受体结合,具有较强亲和力而无内在活性具有较强亲和力而无内在活性，本身本身不不产生作用产生作用,但因占据受体而拮抗激动药的效应但因占据受体而拮抗激动药的效应l 竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonist)(competitive antagonist)l 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(noncomp

12、etitive antagonist)(noncompetitive antagonist)。第31页/共53页竞竞争争性性拮拮抗抗剂剂与与激激动动药药对对受受体体的的作作用用非非竞竞争争性性拮拮抗抗药药与与激激动动药药对对受受体体的的作作用用第32页/共53页受体类型受体类型lG G蛋白耦联受体蛋白耦联受体l配体配体门控离子通道型受体门控离子通道型受体l酶活性受体酶活性受体l细胞内受体细胞内受体l其他酶类受体其他酶类受体第33页/共53页 肽链，肽链，7 7个个-螺旋往返穿透细胞膜螺旋往返穿透细胞膜 氨基酸组成不同配体特异性氨基酸组成不同配体特异性 细胞内部分有细胞内部分有GPGP结合区结合

13、区G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体模型模型第34页/共53页G G蛋白受体分类蛋白受体分类兴奋型兴奋型G G蛋白蛋白(stimulatory G protein,G(stimulatory G protein,Gs s)：激活激活ACAC使使cAMPcAMP增加增加抑制型抑制型G G蛋白蛋白(inhibitory G protein,G(inhibitory G protein,Gi i)：抑制抑制ACAC使使cAMPcAMP减减少少磷脂酶磷脂酶C C型型G G蛋白蛋白(PI-PLC G prottein,G(PI-PLC G prottein,Gp p)：激活磷脂酰肌醇激活磷脂酰肌醇特异的特异

14、的PLCPLC转导素转导素(transducin,G(transducin,Gt t)G G0 0：脑内含量最丰富，参与脑内含量最丰富，参与CaCa2+2+及及K K+离子通道的调节。离子通道的调节。第35页/共53页配体门控离子通道型受体配体门控离子通道型受体与细胞外配体结合的离子通道与细胞外配体结合的离子通道：AChACh、-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)、甘氨甘氨 酸、酸、5-HT5-HT、谷氨酸和、谷氨酸和ATPATP等受等受体通道体通道与细胞内化学配体结合的离子通道与细胞内化学配体结合的离子通道：cGMPcGMP、cAMPcAMP、IPIP3 3和和CaCa2+2+等等第3

15、6页/共53页酶活性受体酶活性受体主要指酪氨酸激酶受体主要指酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor)(tyrosine kinase receptor)胞内区段有酪氨酸激酶活性胞内区段有酪氨酸激酶活性，可促酪氨酸残基的自我磷酸化可促酪氨酸残基的自我磷酸化而增而增强其酶活性，进一步促使其他底物酪氨酸磷酸化，激活胞内强其酶活性，进一步促使其他底物酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白蛋白激酶，激酶，产生一系列细胞内信息传递。产生一系列细胞内信息传递。第37页/共53页细胞内受体细胞内受体又又称细胞核激素受体称细胞核激素受体(ce11 nuclear hormone receptor)

16、,(ce11 nuclear hormone receptor),是存在是存在于细胞质和细胞核内的一类特异蛋白质于细胞质和细胞核内的一类特异蛋白质,与激素形成激素受体与激素形成激素受体复复合物后合物后,在胞内与靶基因结合产生作用在胞内与靶基因结合产生作用,调控其表达。调控其表达。第38页/共53页其他酶类受体其他酶类受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(guanylate cyc1ase,GC)(guanylate cyc1ase,GC)膜结合型膜结合型GCGC和胞浆可溶型和胞浆可溶型GCGC膜结合型膜结合型GCGC按与配体结合的特性分为按与配体结合的特性分为：lGC-AGC-A结合的是心钠肽；结合的

17、是心钠肽；lGC-BGC-B结合的是脑钠肽；结合的是脑钠肽；lGC-CGC-C结合的是细菌热稳定肠毒素。结合的是细菌热稳定肠毒素。第39页/共53页细胞信号转导相关的信使物质细胞信号转导相关的信使物质l第一信使：多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外第一第一信使：多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外第一信使物质信使物质l第二信使第二信使：是靶受体激活后信息在胞质内依次向下一级效应是靶受体激活后信息在胞质内依次向下一级效应器传递过程中产生的信息分子器传递过程中产生的信息分子l第三信使：指将信息继续向细胞核内转导的物质第三信使：指将信息继续向细胞核内转导的物质，包括生长包括生长因子、转化因子等因

18、子、转化因子等第40页/共53页受体的调节受体的调节l受体脱敏受体脱敏(receptor desensitization)(receptor desensitization)长期使用激动药长期使用激动药 敏感性、反应性敏感性、反应性特异性脱敏特异性脱敏 非特异性脱敏非特异性脱敏l受体增敏受体增敏(receptor hypersensitization)(receptor hypersensitization)长期应用长期应用拮抗拮抗药药或激动药水平降低或激动药水平降低 敏感性、反应敏感性、反应性性第41页/共53页1.1.试述药物的不良反应类型及其特点。试述药物的不良反应类型及其特点。2.2.

19、试述药物的作用机制。试述药物的作用机制。3.LD3.LD5050/ED/ED5050 的比值能否作为的比值能否作为衡量衡量所有药物安全性的指标？所有药物安全性的指标？为什么？为什么？4.4.质反应量效曲线和量反应量效曲线有什么异同？各自的临质反应量效曲线和量反应量效曲线有什么异同？各自的临床意义是什么？床意义是什么？5.5.试从药物与受体的相互作用论述激动药与试从药物与受体的相互作用论述激动药与拮抗拮抗药的特点。药的特点。思考题思考题第42页/共53页药物重要不良反应事件药物重要不良反应事件（1 1）含汞化学药物的危害：）含汞化学药物的危害：18901890年以后应用汞和汞化合物致年以后应用汞

20、和汞化合物致肢端疼痛病，约肢端疼痛病，约2020个病人中有个病人中有1 1个人死亡。在个人死亡。在1939193919481948年年间，仅英格兰和威尔士地区就有间，仅英格兰和威尔士地区就有585585名儿童死亡。名儿童死亡。（2 2）非那西丁引起严重的肾脏损害：）非那西丁引起严重的肾脏损害：19531953年以后，欧洲报告年以后，欧洲报告了了20002000例，美国报告了例，美国报告了100100例，加拿大报告了例，加拿大报告了4545例，有几百例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。人死于慢性肾功能衰竭。（3 3）氨基比林引起严重的白细胞减少症：）氨基比林引起严重的白细胞减少症：从从1931193

21、1年年到到19341934年年，仅美国就有仅美国就有19811981人死于本病。人死于本病。相关链接相关链接第43页/共53页（4 4）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：用二硝基酚人数超过）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：用二硝基酚人数超过100100万人，白内障的发生率约为万人，白内障的发生率约为1%1%。美国有几十万人曾服用。美国有几十万人曾服用降胆固醇药物三苯乙醇，引起白内障的约有降胆固醇药物三苯乙醇，引起白内障的约有10001000人。人。（5 5）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：19371937年美国采用工业溶年美国采用工业溶剂二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗

22、感染性疾病，引剂二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，引起肾功能衰竭的病人起肾功能衰竭的病人358358名病人，死亡名病人，死亡107107人。人。（6 6）二碘二乙基锡引起中毒性脑炎：）二碘二乙基锡引起中毒性脑炎：19541954年，法国制售含二年，法国制售含二碘二乙基锡的制剂用于治疗感染性疾病，引起碘二乙基锡的制剂用于治疗感染性疾病，引起270270人中毒，人中毒，死亡死亡110110人。人。第44页/共53页（7 7）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：氯碘羟喹于）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：氯碘羟喹于19331933年上年上市用于治疗阿米巴痢疾。市用于治疗阿米巴痢疾。6060年代

23、后期，出现双足麻木，刺痛、年代后期，出现双足麻木，刺痛、寒冷、无力等症状，约半数病人伴有程度不同的瘫痪，约寒冷、无力等症状，约半数病人伴有程度不同的瘫痪，约1/41/4的病人有视力减退，据统计，造成的残疾人达的病人有视力减退，据统计，造成的残疾人达1 1万多人，万多人，有几百人死亡。有几百人死亡。（8 8）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形：）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形：1950 1950年后，在美年后，在美国有约国有约600600名女婴出现了外生殖器男性化畸形。名女婴出现了外生殖器男性化畸形。第45页/共53页（9 9）己烯雌酚与少女阴道癌：）己烯雌酚与少女阴道癌：1966-1969 196

24、6-1969年间，发现少女患年间，发现少女患阴道癌病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚有因果阴道癌病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚有因果关系，母前孕期服用此药者其女儿患此癌的危险性比不服用关系，母前孕期服用此药者其女儿患此癌的危险性比不服用此药者大此药者大132132倍以上。倍以上。（1010）沙利度胺与海豹肢畸形：沙利度胺于）沙利度胺与海豹肢畸形：沙利度胺于19561956年首先在西年首先在西德上市治疗妊娠德上市治疗妊娠呕吐呕吐，引起严重新生婴儿，引起严重新生婴儿“海豹肢畸形海豹肢畸形”（上肢、下肢特别短）。仅当时的西德就有（上肢、下肢特别短）。仅当时的西德就有60006000到

25、到80008000例，例，日本约日本约10001000例；另外，多发性神经炎约例；另外，多发性神经炎约13001300例。例。回顾以上历史，加强药品的审批工作，建立健全药物回顾以上历史，加强药品的审批工作，建立健全药物不良反应的监察报告制度，防止药物不良反应的流行。不良反应的监察报告制度，防止药物不良反应的流行。第46页/共53页震惊世界的化学药物中毒震惊世界的化学药物中毒 “反应停反应停(thalidomidethalidomide)事件事件”第47页/共53页发生原因第48页/共53页发生原因发生原因第49页/共53页发生原因发生原因第50页/共53页发现和描述受体方法第51页/共53页第二信使示意图ACAC：腺苷酸环化酶：腺苷酸环化酶GCGC：鸟苷酸环化酶：鸟苷酸环化酶第52页/共53页感谢您的观看！第53页/共53页