药物设计学酶抑制剂医学.pptx
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1、2023/3/26一酶(Enzymes)的基础知识1、定义 凭借特殊的三维结构而担负着非常专一的生化催化作用的蛋白质叫做酶 酶是活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子,所以又称为生物催化剂,活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子,所以又称为生物催化剂,第1页/共109页2023/3/262、酶的命名及分类(classification).一般用习惯命名:加上词尾-ase习惯命名法习惯命名法:根据其催化底物来命名;根据其催化底物来命名;根据所催化反应的性质来命名;根据所催化反应的性质来命名;结合上述两个原则来命名,结合上述两个原则来命名,有时在这些命名基础上加上酶的来源或其它特点。有时在这些命名
2、基础上加上酶的来源或其它特点。第2页/共109页2023/3/26如习惯名称习惯名称:葡萄糖酸内酯酶 系统名称系统名称:D-葡萄糖糖酸-内酯水解酶;又如 习惯名称习惯名称:谷丙转氨酶谷丙转氨酶 系统名称系统名称:丙氨酸:丙氨酸:-酮戊二酸氨基转移酶酮戊二酸氨基转移酶 酶催化的反应酶催化的反应:谷氨酸谷氨酸 +丙酮酸丙酮酸 -酮戊二酸酮戊二酸 +丙氨酸丙氨酸 系统名称:底物名称、构型、反应性质,最后加一个酶字国际命名:第3页/共109页2023/3/26氧化还原酶(包括氧化酶,脱氢酶)Oxido-reductase 催化氧化催化氧化-还原反应。还原反应。主要包括脱氢酶主要包括脱氢酶(dehydr
3、ogenase)(dehydrogenase)和氧化酶和氧化酶(Oxidase)(Oxidase)。转移酶 Transferase 催化基团转移反应,即将一个底物分子的基团或原子转移到另一个底物的分子上。例如,谷丙转氨酶催化的氨基转移反应。水解酶 Hydrolase 催化底物的加水分解反应,淀粉酶、蛋白酶、核酸酶及脂酶。催化底物的加水分解反应,淀粉酶、蛋白酶、核酸酶及脂酶。.国际分类编号(六类)第4页/共109页2023/3/26裂合酶 Lyase 裂合酶催化从底物分子中移去一个基团或原子形成双键的反应及其逆反应。主要包括醛缩裂合酶催化从底物分子中移去一个基团或原子形成双键的反应及其逆反应。主
4、要包括醛缩酶、水化酶及脱氨酶等酶、水化酶及脱氨酶等异构酶 Isomerase 催化各种同分异构体的相互转化,即底物分子内基团或原子的重排过程。例如,6-磷酸葡萄糖异构酶催化的反应。合成酶 Ligase(synthetase)又称为连接酶又称为连接酶 能够催化能够催化C-CC-C、C-OC-O、C-N C-N 以及以及C-S C-S 键的形成反应。这类反应必须与键的形成反应。这类反应必须与ATPATP分解反应相互偶联。分解反应相互偶联。第5页/共109页2023/3/26核酸酶(催化核酸)ribozyme 核酸酶是唯一的非蛋白酶。它是一类特殊的核酸酶是唯一的非蛋白酶。它是一类特殊的RNARNA,
5、能够催化,能够催化RNARNA分子中的磷酸酯键的水解及其逆反应。分子中的磷酸酯键的水解及其逆反应。第6页/共109页2023/3/261.酶的活性中心(active center,active site)在催化反应过程中,直接参加与底物结合并起催化作用的不是整个酶分子,而只是分子中的一小部分。酶与底物作用时,先与底物生成一个中间产物,然后中间产物再转变为产物并析出酶来。活性中心 酶分子中直接与底物结合并与酶催化直接有关的部分,由分子中某些氨基酸残基的侧链基团或其它一些基团所构成的。其它部位对于酶的催化功能的作用是维持空间构型,保护酶的活性中心。二、酶的结构与催化功能第7页/共109页2023/
6、3/26 酶的活性中心(或活性部位)分为两部分:结合部位和活性部位,结合部位:Binding siteBinding site 酶分子中直接与酶分子中直接与底物结合的部位或区域底物结合的部位或区域 决定酶的专一性决定酶的专一性,第8页/共109页2023/3/26第9页/共109页2023/3/26酶分子中直接参与催化作酶分子中直接参与催化作用,促使底物发生化学变用,促使底物发生化学变化的部位称为催化部位化的部位称为催化部位。决定催化反应的性质决定催化反应的性质。结合部位决定酶的专一性,结合部位决定酶的专一性,催化部位决定酶所催化反催化部位决定酶所催化反应的性质应的性质催化部位(活性部位):c
7、atalytic site第10页/共109页2023/3/26第11页/共109页2023/3/26酶分子中存在着一些可以与其他分子发生某种程度的结合的部位,从而引起酶分子酶分子中存在着一些可以与其他分子发生某种程度的结合的部位,从而引起酶分子空间构象的变化,对酶起激活或抑制作用空间构象的变化,对酶起激活或抑制作用。调控部位 Regulatory site第12页/共109页2023/3/26酶活性中心的必需基团亲核性基团:丝氨酸的羟基,半胱氨酸的巯基亲核性基团:丝氨酸的羟基,半胱氨酸的巯基和组氨酸的咪唑基。和组氨酸的咪唑基。酸碱性基团:门冬氨酸和谷氨酸的羧基,赖氨酸碱性基团:门冬氨酸和谷氨
8、酸的羧基,赖氨酸的氨基,酪氨酸的酚羟基,组氨酸的咪唑基酸的氨基,酪氨酸的酚羟基,组氨酸的咪唑基和半胱氨酸的巯基等。和半胱氨酸的巯基等。第13页/共109页 、酶催化反应机制酶催化作用的本质是酶的活性中心与底物分子通过短程非共价力酶催化作用的本质是酶的活性中心与底物分子通过短程非共价力(如氢键如氢键,离子键和离子键和疏水键等疏水键等)的作用,形成的作用,形成E-SE-S反应中间物,反应中间物,其结果使底物的价键状态发生形变或极化,起到激活底物分子和降低过渡态活化能其结果使底物的价键状态发生形变或极化,起到激活底物分子和降低过渡态活化能作用。作用。第14页/共109页1、酶催化反应过程示意图复合物
9、ES的形成第15页/共109页第16页/共109页第17页/共109页第18页/共109页2023/3/26酶激动剂凡是能提高酶活力的物质就叫酶的激活剂,激活剂主要是无机离子或小分子有机物。a.无机离子 包括金属离子,Na+、K+、Mg2+、Ca2+等阳离子。阴离子,如Cl-、Br-、I-、S2-、SO42-、PO43-等,b.小分子有机物,如抗坏血酸、半胱氨酸等。c.具有蛋白质性质的大分子物质。这些激活剂实际上是一些对于本身无催化活性的酶原起激活作用的酶。四、酶激活剂与抑制剂第19页/共109页2023/3/26注意:激活剂不是绝对的,一种激活剂对某种酶来说有激活作用,但对另一种酶而言则可能
10、相反。同一种物质,低浓度时是某种酶的激活剂,而高浓度时则为该酶的抑制剂。第20页/共109页2023/3/26定义:可以减弱,抑制甚至破坏酶的作用的物质称为酶的抑制剂。抑制剂有多种多样,包括无机和有机物。作用基础:通过限制酶催化底物的反应能力,使底物浓度增加或代谢物浓度降低,以达到症状的改善。抑制剂的作用,主要靠直接作用于酶活性中心催化基团或结合基团来实现的,也可通过与酶的其它基团,辅酶或与激活剂的结合而实现。2 酶抑制剂(enzyme inhibitor)第21页/共109页2023/3/26 某些抑制剂对酶的作用抑制剂受影响基团酶例证重金属离子-SH及各带负电荷基团 谷氨酸脱氢酶氰化物金属
11、卟啉、金属离子细胞色素C氧化酶硫氰化物金属酶的辅基碳酸酐酶对氯苯甲酸-SH基团脲酶碘乙酸-SH基团3-磷酸甘油醛脱氢酶有机砷化合物-SH基团及辅酶硫氰酸巯基丙酮酸氧化酶第22页/共109页2023/3/267-2 酶抑制剂(Enzyme inhibitor)抑制剂作用机理可逆性抑制剂不可逆抑制剂第23页/共109页2023/3/26一、抑制剂作用机理、作用靶点选择所有的酶都可以被抑制剂作为作用靶点:酶的类别例证抑制剂药物氧化还原酶oxidoreductaseHMG-CoA还原酶二氢叶酸还原酶洛伐他汀甲氨蝶呤转移酶transferase胸苷酸合成酶5-Fu,氟胞嘧啶水解酶hydrolase乙酰胆
12、碱酯酶毒扁豆碱裂解酶lyase组胺酸脱羧酶曲托喹啉异构酶isomeraseDNA拓扑异构酶拓扑替康,安丫啶第24页/共109页2023/3/26抑制酶活性的药物抑制酶活性的药物对氨基水杨酸对氨基水杨酸 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶阿司匹林阿司匹林 前列腺素合成酶前列腺素合成酶5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶新斯的明新斯的明 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶哌嗪哌嗪 琥珀酸脱氢酶琥珀酸脱氢酶利福平利福平 RNARNA聚合酶聚合酶磺胺类磺胺类 叶酸合成酶叶酸合成酶氯霉素氯霉素 肽基转移酶肽基转移酶第25页/共109页2023/3/26 抑制剂的作用机制虽然对于不同的酶,抑制剂的作用特点不
13、同,但阻止酶的催化反应,使底物积聚浓度提高或使产物浓度降低是其共同点。1、酶活性受到抑制后,底物A在体内累积,从而增加底物的生理效应。这种情况下底物一般是激动剂。抑制剂的作用在于弥补底物的缺乏或不足。如胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明可使乙酰胆碱水平提高,用于治疗重症肌无力或青光眼。如果代谢物B可引起不良后果时,使用抑制也可达到此目的,以减轻或消除病理状态第26页/共109页2023/3/262、如果代谢产物是病原体生长所必需的物质或可引起机体不希望的效应时,应将其降低到最低浓度,代谢产物可能由一系列生物化学过程产生,抑制作用应选择在适当的环节即选择在级联反应的速率决定步骤。如抗动脉硬化药选择在抑制胆
14、固醇合成的速率决定步骤 HMG-CoA还原酶。3、有时在中间物生成时,需要辅因子X参加,X转变为Y,Y在酶的作用下再转变为Y1,抑制此酶使X不能再生,可阻断代谢物M生成。5-Fu抑制胸腺苷酸合成酶可通过与酶、辅酶四氢叶酸形成稳定复合物而起作用的。第27页/共109页2023/3/264、为了更好的抑制代谢物的生成,可采用两种或两种以上的抑制剂抑制级联反应的两种或两种以上的酶系,协同作用比单独使用一种酶系效果要好得多。抗感染药物用蝶酸合成酶抑制剂磺胺甲基异恶唑和二氢叶酸还原酶抑制剂甲氧苄氨嘧啶。5、抑制药物代谢酶可作为辅助药物,防止药物被代谢维持原药在血浆中的浓度如-内酰胺酶抑制剂克拉维酸与青霉
15、素药物的联合使用。第28页/共109页2023/3/26抑制剂活性的表示方法评价化合物的抑制活性,常用半数有效浓度IC50表示。IC50测定的方法是将底物与酶的浓度保持恒定,改变抑制剂浓度,求出使酶活性降低50%所需的抑制剂的浓度竞争性抑制剂的IC50,取决于底物的浓度n底物浓度大于km时,IC50 大于Ki,底物浓度偏高,Ki偏低更为严重第29页/共109页2023/3/26非竞争性抑制剂的IC50n底物浓度高时,IC50 接近于Ki,底物浓度较低时,IC50 明显低于Kin不知抑制剂作用类型时,测定用的底物浓度以接近Km 为宜。n混合型抑制剂和不可逆抑制剂的反应速率与抑制剂浓度呈非线性关系
16、,IC50 明显低于Ki第30页/共109页2023/3/26按抑制作用不同将抑制剂分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂两种。、抑制剂的类型第32页/共109页2023/3/26可逆抑制剂(reversible inhibitors),抑制剂与酶分子之间同过非共价键或弱的键合作用而可逆性结合,这种结合可通过稀释、透析法或凝胶过滤方法将抑制剂除去,解除对酶的抑制,恢复酶活力。抑制作用的强弱取决于抑制剂的浓度。不可逆抑制剂 抑制剂通过共价键和酶的活性中心结合,结合比较稳定难以通过稀释、透析法或凝胶过滤方法将抑制剂除去,不可逆抑制剂的作用强度与时间相关 二者之间没有明显的界限第33页/共109页2023/3
17、/26可逆抑制剂(reversible inhibitors)抑制剂与酶分子之间同过非共价键或弱的键合作用而可逆性结合,这种结合可通过稀释、透析法或凝胶过滤方法将抑制剂除去,解除对酶的抑制,恢复酶活力。抑制作用的强弱取决于抑制剂的浓度。二、可逆抑制剂第34页/共109页2023/3/26根据抑制剂与酶、底物的相互关系不同,又把可逆抑制剂分为两类竞争性抑制剂(competitive inhibitors)抑制剂与底物竞争性的结合酶的结合部位,抑制剂和底物在酶的同一位置结合。非竞争性抑制剂(noncompetitive inhibitors)抑制剂不与底物竞争酶的同一结合部位,它们分别结合酶的不同
18、位点,但是抑制剂结合后影响底物的结合或使不能进一步的生成产物、可逆抑制剂的类型第35页/共109页2023/3/26酶抑制剂和底物对酶分子的活性中心竞相结合而引起的抑制作用或抑制剂与酶活性中心以外的部位结合后,引起酶构象的改变,使底物不能再结合到酶的活性中心上而引起的抑制作用,在竞争性抑制中,存在下述平衡:ES ES EP EI I、竞争性抑制剂,第36页/共109页1、竞争性抑制剂的特点竞争性抑制剂的结构和性质与底物(或中间物、产物)具有相似性,这种相似性不仅反映在分子大小上,而且在电荷分布上也相似。并且二者的相似程度越大,抑制剂的活性越强。竞争性抑制剂的作用通常可以通过增大底物浓度,即提高
19、底物的竞争能力来消除,增加底物浓度可以减轻或解除竞争性抑制剂所产生的作用。第37页/共109页2023/3/262 2 2 2、竞争性抑制剂的作用机制、竞争性抑制剂的作用机制、竞争性抑制剂的作用机制、竞争性抑制剂的作用机制某些抑制剂的化学结构与底物相似,因而能与底物竞争与酶活性中心结合。当抑制剂与某些抑制剂的化学结构与底物相似,因而能与底物竞争与酶活性中心结合。当抑制剂与活性中心结合后,底物被排斥在反应中心之外,其结果是酶促反应被抑制了。活性中心结合后,底物被排斥在反应中心之外,其结果是酶促反应被抑制了。竞争性抑制通常可以通过增大底物浓度,即提高底物的竞争能力来消除。竞争性抑制通常可以通过增大
20、底物浓度,即提高底物的竞争能力来消除。第38页/共109页第39页/共109页2023/3/26竟竟竟竟争争争争性性性性抑抑抑抑制制制制第40页/共109页UPA 核酶的底物及其竞争性抑制剂 第41页/共109页2023/3/261.抑制剂的油水分配系数不合适,不能穿过细胞膜达到靶酶2.抑制剂达到靶酶起效较短,很快达平衡,不足以引起药理作用3.靶酶在代谢途径中催化过程不处于速率决定步骤,不能发挥最大效率,对代谢过程影响不大竟争性抑制通常可以通过增大底物浓度,即提高底物的竞争能力来消除竟争性抑制通常可以通过增大底物浓度,即提高底物的竞争能力来消除竞争性抑制剂可能在体外有效而在体内无效的原因第43
21、页/共109页2023/3/26、非竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂酶可同时与底物及抑制剂结合,引起酶分子构象变化,并导至酶活性下降。由于这类物质酶可同时与底物及抑制剂结合,引起酶分子构象变化,并导至酶活性下降。由于这类物质并不是与底物竞争与活性中心的结合,所以称为非竞争性抑制剂。并不是与底物竞争与活性中心的结合,所以称为非竞争性抑制剂。如某些金属离子(如某些金属离子(CuCu2+2+、AgAg+、HgHg2+2+)以及)以及EDTAEDTA等,通常能与酶分子的调控部位中的等,通常能与酶分子的调控部位中的-SH-SH基基团作用,改变酶的空间构象,引起非竞争性抑制。团作用,改变酶的空间构象,引起非竞
22、争性抑制。第44页/共109页Uncompetitive Inhibition第45页/共109页2023/3/26在非竞争性抑制中,抑制剂虽与酶结合,但其所结合的部位,不是酶与底物结合的部位,其平衡如下:n抑制剂与酶结合后还可与底物作用,同时酶与底物的作用后,也可与抑制剂结合为IES,但是IE是无催化活性的复合物,IES也不能直接分解产物。非竞争性抑制作用的抑制剂与底物对酶活性中心无竞争作用,不能用增加底物浓度的方法消除它对酶促反应的影响。第46页/共109页2023/3/26通过改变酶的构象而进行的非竞争性抑制作用第47页/共109页2023/3/26非非竟竟争争性性抑抑制制第48页/共1
23、09页2023/3/26、具体实例二氢叶酸合成酶抑制剂是经典的竞争性抑制剂,磺胺类抗菌药的电性和分子中原子间距类似于底物对氨基苯甲酸,与二氢叶酸竞争性结合,其强的结合作用阻止了叶酸的合成,切断细菌生化代谢正常途径,抑制细菌的生长繁殖 二氢叶酸合成酶抑制剂(dihydrofolate synthetase inhibitor)A 与底物的反应B 抑制剂的反应第49页/共109页2023/3/26艾滋病增值过程中,异转录过程是关键,异转录酶是抗艾滋病的最佳靶点之一。齐多夫定(Zidovudine,AZT)是第一个用于临床的药物,后来扎西他宾、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定依次上市。它们都是非竞争性抑
24、制剂,具有共同的特征,非底物性类似物抑制剂,不需经过磷酸化,专属性强。异转录酶抑制剂(reverse transcriptase inhibitors)第50页/共109页2023/3/26异转录酶抑制剂异转录酶抑制剂核苷类齐多夫定(Zidovudine)是第一个上市的治疗艾滋病的药物(叠氮胸苷 AZT)化学名:3-叠氮基-2,3-双脱氧胸腺嘧啶核苷3-Azido-2,3-deoxythymidine第51页/共109页2023/3/26作用机理:AZT掺入DNA后,阻止3,5-双磷酸酯键的形成,使DNA间断裂。真正有活性的是5-三磷酸化AZT(AZTTP),后者竞争性的抑制病毒异转录酶对TT
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