制剂新技术学习.pptx

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1、 第一节第一节 固体分散技术固体分散技术一、概述一、概述固固体体分分散散体体（solid solid dispersiondispersion）系系指指药药物物以以分分子子、胶胶态态、微微晶晶等等状状态态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术固体分散技术。第1页/共112页固体分散技术固体分散技术 固体分散技术固体分散技术19611961年提出。是将难溶性药物年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的高度分散在另一种固体载体中的技

2、术。其目的是为了提高难溶性药物的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。将从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分固体分散体散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。制剂、肠溶制剂。依据：依据：Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程，溶出速率随分方程，溶出速率随分散度增加而提高。散度增加而提高。第2页/共112页固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：增增加加难难溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度和和溶溶出出速速率率，以以提提高药物的吸收和生物利用度；高药物的吸收和生物利用度；控制

3、药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；利利用用载载体体的的包包蔽蔽作作用用，掩掩盖盖药药物物的的不不良良嗅嗅味味和刺激性；和刺激性；使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。第3页/共112页二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料第4页/共112页一、水溶性载体材料一、水溶性载体材料聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）：）：良好的水溶性，较低的良好的水溶性，较低的熔点（熔点（50-6350-63C C），化学性质稳定。常用的），化学性质稳定。常用的有有PE

4、G4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等。等。聚维酮类（聚维酮类（PVPPVP）：）：熔点高，对热稳定，易熔点高，对热稳定，易但吸潮。但吸潮。其他：其他：其他：其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。纤维素衍生物、其它亲水材料等。第5页/共112页二、难溶性载体材料二、难溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）是是 一理想的不溶

5、性载体材一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。料，广泛应用于缓释固体分散体。ECEC能溶于乙醇等多种有能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。机溶剂，采用溶剂分散法制备。ECEC的粘度和用量均影响释的粘度和用量均影响释药速率，可加入药速率，可加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂可以等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。调节释药速率，获得更理想的释药效果。聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的为含季铵基的聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit Eudragit（包括（包括RLRL和和RSRS等几种）。此类产品在胃液中可溶

6、胀，在肠等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。其他类：其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等脂质材料、微溶的表面活性剂等第6页/共112页三、肠溶性载体材料三、肠溶性载体材料聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：常用常用号及号及号聚丙烯酸树脂，号聚丙烯酸树脂，前者在前者在pH6pH6以上的介质中溶解，后者在以上的介质中溶解，后者在pH7pH7以上的以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理介质中溶解，两者

7、联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。想的固体分散体。纤维素类：纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAP）、羟丙甲纤）、羟丙甲纤维素酞酸酯（维素酞酸酯（HPMCPHPMCP，其商品有两种规格，分别为，其商品有两种规格，分别为HP50HP50、HP55HP55）以及）以及羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（CMECCMEC）等，均等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。第7页/共112页固体分散体的类型固体分散体的类型v简单低共熔混合物：简单低共熔

8、混合物：药物和材料共熔后，骤药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。晶形式分散在载体材料中。v固体溶液：固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分药物在载体材料中以分子状态分散。散。v按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。体结构，分为置换型和填充型。v共沉淀物：共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。第8页/共112页固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法一、熔融法：一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加将药物与载体

9、材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。状态下，胶态晶核迅速形成。二、溶剂法二、溶剂法（共沉淀法）：（共沉淀法）：将药物和载体共同将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。而成的共沉淀物。第9页/共112页三、溶剂三、溶剂-熔融法：熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将药物先溶于适当溶剂中，

10、将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素肝油、维生素A A、D D、E E等）。等）。第10页/共112页四、溶剂四、溶剂-冷冻干燥法：冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。干燥，除去溶剂。五、研磨法：五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散

11、体。体。第11页/共112页六、双螺旋挤压法：六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。制得的固体分散体稳定。第12页/共112页应注意的问题：.适用于小剂量的药物；.存储过程中易老化。第13页/共112页 固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理速释：

12、速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。药物的聚集，有利于药物的迅速释放。载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。溶出。第14页/共112页缓释：缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网

13、状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的必须通过载体材料的网状骨架网状骨架扩散，达到缓释目的。扩散，达到缓释目的。第15页/共112页 固体分散体的物相鉴定固体分散体的物相鉴定 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率 热分析法热分析法 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法 红外光谱法红外光谱法 核磁共振谱法核磁共振谱法第16页/共112页u定义定义u发展发展 u组成及分类组成及分类u包合原理包合原理u包合材料包合材料第二节第二节 包合技术包合技术第17页/共112页定定 义义包合技术：包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分系指一种分子被包嵌于另一种分子子 的孔穴结构内，形成包合物的过程。的孔穴结构内，

14、形成包合物的过程。包合物（包合物（inclusion compoundinclusion compound）：）：是一种分是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。形式的复合物。第18页/共112页发发 展展1886年 对苯二酚+挥发性化合物1916年 去氧胆酸+脂肪酸1940年 尿素+辛醇1947年 樟脑+硫脲1948年 环糊精包合物在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景第19页/共112页包合物的组成包合物的组成v主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子足以将客分子(药物药物)容

15、纳在内，形成分子容纳在内，形成分子囊。囊。主分子（主分子（host moleculehost molecule）客分子（客分子（guest moleculeguest molecule）分子囊分子囊第20页/共112页包合物的分类包合物的分类按主分子的构成分为：按主分子的构成分为：u 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚u 单分子包合物：环糊精单分子包合物：环糊精u 大分子包合物：葡聚糖凝胶大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：u 管形包合物管形包合物u 笼形包合物笼形包合物u 层状包合物层状包合物第21页/共1

16、12页管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物笼笼形形包包合合物物第22页/共112页包合材料包合材料 环糊精（环糊精（cyclodextrincyclodextrin，CYD)CYD)：淀粉用嗜淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。具水溶性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有内部为疏水性。有、三中三中CYDCYD，最常，最常用的为用的为-CYD-CYD。第23页/共112页

17、1.1.环糊精的分子结构环糊精的分子结构第24页/共112页实实 例例 照照 片片第25页/共112页三种三种CYDCYD的基本形质的基本形质项项 目目-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 67 78 8M Mr r9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6n

18、m34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm2525D D（H H2 2O O）+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25）14514518.518.5232232结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状梭柱状梭柱状第26页/共112页 -CD-CD不同温度的水中溶解度不同温度的水中溶解度温温 度度（）2020404060608080100100水水 溶溶解解 度度（g/Lg/L）181837378080183183256256第27页/共112页包合原理包合原理物理过程：物理过程：主、客分子之

19、间不发生化学反应。主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：形成条件：取决于主分子和客分子的立体结取决于主分子和客分子的立体结 构和极性。构和极性。第28页/共112页图图 例例两种CYD包合前列腺素F2-CYD包合吲哚美辛第29页/共112页包合物的特点包合物的特点u 增加药物的溶解度和溶出度增加药物的溶解度和溶出度u 液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发u 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性u 提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防光分解防光分解防热破坏防热破坏第30页/共112页包合作用的影响因素.药物的极性或缔合作用的影响.包合作用竞争性的影响第31

20、页/共112页包合物的制备包合物的制备饱和水溶液法饱和水溶液法研磨法研磨法冷冻干燥法冷冻干燥法喷物干燥法喷物干燥法第32页/共112页包合物的制备包合物的制备 一、饱和水溶液法：一、饱和水溶液法：将将CYDCYD配成饱和水溶液，加入配成饱和水溶液，加入药物，混合药物，混合30min30min以上，使药物与以上，使药物与CYDCYD形成包合物后析形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。二、研磨法：二、研磨法：取取CYDCYD加入加入2-52-5倍量的水混合，研匀，倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗加入药物充分研磨成糊状

21、物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。净，干燥即得。第33页/共112页 三、冷冻干燥法三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。度好，可制成注射用粉末。四、喷物干燥法：四、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。此法适用于难溶于水、疏水性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判

22、定。第34页/共112页饱和水溶液法饱和水溶液法 将将环环糊糊精精饱饱和和水水溶溶液液同同药药物物或或挥挥发发油油按按一一定定的的比比例例混混合合，在在一一定定温温度度和和一一定定时时间间条条件件下下搅搅拌拌、振振荡荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。制制备备条条件件：包包合合过过程程中中影影响响包包合合率率的的主主要要因因素素包包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；客客分分子子为为油油，投投料料比比一一般般认认为为油油：-CD=1-CD=1：6 6时包合效果比较理想。时包合效果比较理想。包合时混合时间

23、包合时混合时间3030分钟以上。分钟以上。第35页/共112页包合物的验证方法包合物的验证方法（一）（一）X X射线衍射法射线衍射法（二）红外光谱法（二）红外光谱法（三）核磁共振谱法（三）核磁共振谱法（四）荧光光谱法（四）荧光光谱法（五）圆二色谱法（五）圆二色谱法（六）热分析法（六）热分析法（七）薄层色谱法（七）薄层色谱法（八）紫外分光光度法（八）紫外分光光度法第36页/共112页第四节第四节 微囊与微球的制备技微囊与微球的制备技术术 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作

24、为囊膜壁壳，将固态或者液体药物（囊心物）包裹而成的药库材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态或者液体药物（囊心物）包裹而成的药库型微囊。型微囊。第37页/共112页药物微囊化的目的：药物微囊化的目的：1 1、掩盖药物的不良味道；、掩盖药物的不良味道；2 2、提高药物稳定性；、提高药物稳定性；3 3、减少对胃的刺激；、减少对胃的刺激；4 4、减少复方药物的配伍变化；、减少复方药物的配伍变化；5 5、使液态药物固体化；、使液态药物固体化；6 6、可制备缓释或者控释制剂；、可制备缓释或者控释制剂；7 7、可使药物浓集于靶区；、可使药物浓集于靶区；8 8、用于生物活性药物包囊。、用于生物活性药物包囊。第38

25、页/共112页微微囊囊的的囊囊心心物物(core(core material)material)即即是是被被包包囊囊的的特特定定物物质质，主主药药和和附附加加剂剂（固固体体或或液液体体）如如稳稳定定剂剂、稀稀释释剂剂以以及及控控制制释释放放速速率率的的阻阻滞滞剂剂、促促进进剂剂和和改改善善囊囊膜膜可可塑塑性性的的增增塑塑剂剂等等，如如是是液液体体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。则可以是溶液、乳状液或混悬液。通通常常将将主主药药与与附附加加剂剂混混匀匀后后微微囊囊化化，亦亦可可先先将将主主药药单单独独微微囊囊化化，再加入附加剂。再加入附加剂。若若有有多多种种主主药药，可可将将其其混混匀匀再再微微

26、囊囊化化，或或分分别别微微囊囊化化后后再再混混合合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。另另外外要要注注意意囊囊心心物物与与囊囊材材的的比比例例适适当当，如如囊囊心心物物过过少少，将将生生成成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。囊心物囊心物第39页/共112页囊囊 材材对囊材的一般要求：对囊材的一般要求：性质稳定性质稳定有适宜的释药速率有适宜的释药速率无毒、无刺激无毒、无刺激能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测

27、定有一定的强度及可塑性，有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物能完全包封囊心物具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点第40页/共112页囊囊 材材分三类：分三类：1 1、天然高分子材料：、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。酸盐。壳聚糖壳聚糖*：有甲壳素脱乙酰化后制得的一有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀优良的生物降解性和

28、成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。成水凝胶。第41页/共112页囊囊 材材2 2、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐(CMC-(CMC-NaNa)、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)、乙基纤维素、乙基纤维素(EC)(EC)等。等。3 3、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸、聚氨基酸等。第42页/共112页微囊化方法微囊化方法一、物理化学法：一、物理化学法：又称相分离法，是在芯料与又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中囊材的混合物中(乳状或混悬状乳状或混悬状)，加入另一种，加入另一种物质物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段

29、无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。完成微囊化的过程。第43页/共112页微囊化步骤：微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。囊材的固化四步。第44页/共112页微囊化物理化学方法微囊化物理化学方法v复凝聚法复凝聚法v溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法v改变温度法改变温度法v液中干燥法液中干燥法第45页/共112页原理：原理：将药物分散在明胶材料溶液中，

30、加入凝将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。微囊。n单凝聚法：单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。高分子材料的溶解度而凝聚成囊。第46

31、页/共112页 固体或液体药物固体或液体药物 3%-5%3%-5%明胶溶液明胶溶液 混悬液（乳状液）混悬液（乳状液）5050C C，加，加10%10%醋酸溶液调醋酸溶液调节节 pH3.5-3.8pH3.5-3.8，加，加60%60%硫硫酸钠酸钠 凝聚囊凝聚囊 加稀释液加稀释液 沉降囊沉降囊 1515C C以下，以下，37%37%甲醛甲醛溶液溶液 （20%NaOH20%NaOH调节调节pH8-pH8-9 9）固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微微 囊囊 单单凝凝聚聚法法制制备备微微囊囊的的工工艺艺流流程程第47页/共112页成囊条件成囊条件.凝聚系统的组成：.明胶溶液的浓度和温度.药物及凝

32、聚相的性质.凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力.交联固化第48页/共112页流程说明（成囊条件）流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。温度越低，越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。成不含药物的空囊。由于明胶中有氨离子，在由于明胶中有氨离子，在pHpH为为3.2-3.83.2-3.8之间，可吸之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊附较多的水

33、分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。第49页/共112页由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳使明胶分子互相交联而固化，其最佳pHpH范围是范围是8-98-9。第50页/共112页2 2、复凝聚法、复凝聚法(complex coacervation)(complex coacervation)利利用用两两种种聚聚合合物物在在不不同同pHpH时时电电荷荷的的

34、变变化化(生生成成相相反反的的电电荷荷)引引起起相相分分离离-凝凝聚聚，称称作复凝聚法。作复凝聚法。复复凝凝聚聚法法是是经经典典的的微微囊囊化化法法，它它操操作作简简便便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。第51页/共112页复复凝凝聚聚法法的的基基本本过过程程：如如用用阿阿拉拉伯伯胶胶(带带负负电电荷荷)和和明明胶胶(pH(pH在在等等电电点点以以上上带带负负电电荷荷，在在等等电电点点以以下下带带正正电电荷荷)作作囊囊材材，药药物物先先与与阿阿拉拉伯伯胶胶相相混混合合，制制成成混混悬悬液液或或乳乳剂剂，负负电电荷荷胶胶体体为为连连续续相相，药药物物(芯芯

35、材材)为为分分散散相相，在在40-6040-60温温度度下下与与等等量量明明胶胶溶溶液液混混合合(此此时时明明胶胶带带负负电电荷荷或或基基本本上上带带负负电电荷荷)，然然后后用用稀稀酸酸调调节节pH4.5pH4.5以以下下使使明明胶胶全全部部带带正正电电荷荷与与带带负负电电荷荷的的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。第52页/共112页与与明明胶胶发发生生复复凝凝聚聚作作用用，带带负负电电荷荷天天然然植植物物胶胶还还有有：桃桃胶胶、果果胶胶、杏杏胶胶、海海藻藻酸酸等等；合合成纤维素有：成纤维素有：CMCCMC、CAPCAP等。等。可可作作复复合合材材料料的的还还有有：海海藻

36、藻酸酸盐盐与与聚聚赖赖氨氨酸酸(或或壳壳聚聚糖糖)、白白蛋蛋白白与与海海藻藻酸酸(或或阿阿拉拉伯伯胶胶)。第53页/共112页复凝聚法的复凝聚法的工艺流程工艺流程第54页/共112页微囊化方法微囊化方法二、物理机械法：二、物理机械法：在气相中进行微囊化在气相中进行微囊化喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾凝结法喷雾凝结法空气悬浮法空气悬浮法多孔离心法多孔离心法锅包衣法锅包衣法第55页/共112页微囊化方法微囊化方法三、化学法：三、化学法：在溶液中单体或者高分子通在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。囊。界面缩聚法界面缩聚法辐射交联法辐射交联法第

37、56页/共112页影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素1 1、囊心物的大小、囊心物的大小通通常常如如要要求求微微囊囊粒粒微微约约为为10m10m时时，囊囊心心物物粒粒径径应应达达1-2m1-2m；要要求求微微囊囊粒粒微约为微约为50m50m时，囊心物粒径应达在时，囊心物粒径应达在6m6m以下。以下。2 2、囊材的用量、囊材的用量一一般般药药物物粒粒子子愈愈小小，其其表表面面积积愈愈大大，要要制制成成囊囊壁壁厚厚度度相相同同的的微微囊囊，所所需需囊囊材愈多。材愈多。第57页/共112页n 3 3、制备方法、制备方法第58页/共112页4 4、制备温度、制备温度一般温度愈低，粒径愈大。一般温度愈低

38、，粒径愈大。5 5、制备时的搅拌速度、制备时的搅拌速度在在一一定定程程度度下下高高速速搅搅拌拌，微微囊囊粒粒径径小小；低低速速搅拌，微囊粒径大。搅拌，微囊粒径大。但但无无限限制制地地提提高高搅搅拌拌速速度度，微微囊囊可可能能因因碰碰撞撞合并而粒径变大。合并而粒径变大。6 6、附加剂的浓度、附加剂的浓度第59页/共112页微囊中药物的释放微囊中药物的释放u微囊中药物的释放关键在于微囊中药物的释放关键在于囊壁的溶解囊壁的溶解。而囊壁的。而囊壁的溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、组成、pHpH值以及温度等。这个属于物理化学过程。值以及温度等

39、。这个属于物理化学过程。这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时定量得从微囊中释放出来。定量得从微囊中释放出来。u因此使药物缓慢释放的方法之一，是将药物先制成因此使药物缓慢释放的方法之一，是将药物先制成溶解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然后溶解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然后进行微囊化。进行微囊化。第60页/共112页微球的制备微球的制备微微球球(microspheres)(microspheres)系系药药物物与与高高分分子子材材料料制制成成的的球球形形或或类类球球形形骨骨架架实实体体。药药物物溶溶解解或或分分散散于于实实体体中中，其其大

40、大小小因因使使用用目目的的而而异异，通通常微球的粒径范围为常微球的粒径范围为1-2501-250 m m。目目前前产产品品有有肌肌肉肉注注射射的的丙丙氨氨瑞瑞林林微微球球、植植入入的的黄黄体体酮酮微微球球、口口服服的的阿阿昔昔洛洛韦韦微微球球、布布洛洛芬微球等。芬微球等。第61页/共112页 常用的材料常用的材料天然高分子材料天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等藻酸及其盐类等合成与半合成的材料合成与半合成的材料有聚酯类有聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚聚3-3-羟基丁酸酯等羟基丁酸酯等)、

41、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯基纤维素、纤维醋法酯(CAP)(CAP)等。等。第62页/共112页药物在微球中的分散状态药物在微球中的分散状态药物在微球中的分散状态通常有三种情况：药物在微球中的分散状态通常有三种情况：溶解在微球内；溶解在微球内；以结晶状态镶嵌在微球内；以结晶状态镶嵌在微球内；药物被吸附或镶嵌在微球表面。药物被吸附或镶嵌在微球表面。第63页/共112页成球技术成球技术 1.1.乳化交联法乳化交联法 本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油

42、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的相搅拌乳化，形成稳定的W/OW/O型或型或O/WO/W型乳状型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。得粉末状微球。第64页/共112页明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法 第65页/共112页 利用醇醛缩合反应进行交联法利用醇醛缩合反应进行交联法利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应的水溶性高分子材料有

43、聚乙烯醇应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)(PVA)、壳聚糖等。、壳聚糖等。如以药物、如以药物、PVAPVA、交联剂和交联介质为水相，含乳化、交联剂和交联介质为水相，含乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成剂的液状石蜡为油相，经乳化形成W/OW/O型乳状液，乳型乳状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。第66页/共112页醇醛缩合反应工艺流程醇醛缩合反应工艺流程 第67页/共112页2.2.液中干燥法液中干燥法本法以药物与聚酯材料本法以药物与聚酯材料(或其它高分子材料或其它高分子材料)组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌

44、乳化，形成稳定的乳化，形成稳定的O/WO/W型乳状液，加水萃取型乳状液，加水萃取(亦可同时加热亦可同时加热)挥发除去有机相，即得微球。挥发除去有机相，即得微球。第68页/共112页3.3.喷雾干燥法喷雾干燥法将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，即得微球。即得微球。如磷酸地塞米松微球的工艺流程：如磷酸地塞米松微球的工艺流程：第69页/共112页影响微球质量的因素影响微球质量的因素 1.1.不同成球方法的影响

45、不同成球方法的影响 2.2.溶剂的影响溶剂的影响 3.3.药物性质的影响药物性质的影响 4.4.材料的影响材料的影响 5.5.药物与材料比的影响药物与材料比的影响 6.6.表面活性剂的影响表面活性剂的影响 7.7.搅拌速率的影响搅拌速率的影响 8.8.其它因素的影响其它因素的影响 第70页/共112页白蛋白微球白蛋白微球 白白蛋蛋白白是是体体内内的的生生物物降降解解物物质质，注注入入肌肌体体后后，在在肌肌体体的的作作用用下下逐逐渐渐降降解解后后清清除除，性性能能稳稳定定、无无毒毒、无无抗原性。抗原性。v 热变性法：热变性法：将将药药物物与与25%25%的的清清蛋蛋白白水水溶溶液液混混合合，加加

46、入入含含适适量量乳乳化化剂剂的的棉棉籽籽油油制制成成W/OW/O的的初初乳乳。另另取取适适量量油油加加热热至至100-130C100-130C或或着着160-180C160-180C（根根据据药药品品性性质质与与释释放放速速度度而而定定），控控制制搅搅拌拌速速度度将将初初乳乳加加入入热热油油中中，约约20min20min，使使清清蛋蛋白白乳乳滴滴固固化化成成球球，洗洗除除附附着着油油，干干燥燥即得。即得。第71页/共112页白蛋白微球白蛋白微球v化学交联法化学交联法 用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之变性常用的交联剂有甲醛、用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之变性常用的交联剂有甲醛、戊二醛、

47、戊二醛、2 2，3-3-丁二酮对苯酰氯等。丁二酮对苯酰氯等。v聚合物分散法聚合物分散法v界面缩聚法界面缩聚法第72页/共112页白蛋白微球白蛋白微球 目前已经研制的白蛋白微球有：目前已经研制的白蛋白微球有：v环丙沙星白蛋白微球：环丙沙星白蛋白微球：采用采用“喷雾干燥喷雾干燥-热热变性变性”工艺，企图改善其肺部药动学参数，工艺，企图改善其肺部药动学参数，增加药物在呼吸道底部的分布。增加药物在呼吸道底部的分布。v氟尿嘧啶白蛋白微球：氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒径较小微球粒径较小（0.4-1.0m0.4-1.0m），企图通过静脉注射达到），企图通过静脉注射达到靶向目的。靶向目的。第73页/共112页聚

48、乳酸、聚乳酸乙酸微球聚乳酸、聚乳酸乙酸微球 聚聚乳乳酸酸（PLAPLA）是是一一种种无无毒毒可可生生物物降降解解的的聚聚合合物物，具具有有良良好好的的生生物物相相溶溶性性。目目前前大大部部分分PLAPLA和和PLCAPLCA微微球球均均采采用用乳乳化化分分散散法法和和相相分分离离凝凝聚聚法法制制备备。相相分分离离法法适适合合水水溶溶性性药药物物微微球球的的制制备备，乳乳化化分散法对水溶性、脂溶性药物均适宜。分散法对水溶性、脂溶性药物均适宜。第74页/共112页明胶微球明胶微球 明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，具生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材性，具

49、生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材料。有人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微料。有人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球，动物实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不球，动物实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不易产生侧支循环，提高了对肿瘤细胞的杀死指易产生侧支循环，提高了对肿瘤细胞的杀死指数。数。第75页/共112页壳聚糖微球壳聚糖微球 壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一种极有发展前途的药用辅料。壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸种极有发展前途的药用辅料。壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸发溶剂、喷雾干燥、液中干燥等方法。发溶剂、喷雾干燥、液中干燥

50、等方法。第76页/共112页聚羟基丁酸酯微球聚羟基丁酸酯微球 聚羟基丁酸酯（聚羟基丁酸酯（PHBPHB）为微生物合成的）为微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中长新型可降解材料，生物降解性好，具有中长期降解周期。适合作为中长期控释药物的载期降解周期。适合作为中长期控释药物的载体。体。第77页/共112页磁性微球磁性微球v首首先先用用共共沉沉淀淀法法制制备备磁磁流流体体。磁磁流流体体与与材材料料制制备备磁磁性性微微球球。最最后后吸吸附附药药物物制制备备含含药药磁磁性性微球。微球。v磁磁性性微微球球可可减减少少用用药药剂剂量量，增增强强药药物物对对靶靶组组织的特异性，提高疗效，减少不良反