医学科研设计浙大筛检与诊断试验.pptx

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1、RESEARCHARTICLERESEARCHARTICLE1第1页/共72页Fig 1.Study design.CHB,chronic hepatitis B;HCC,hepatocellular carcinoma;ROC,receiver operating characteristics;RT-PCR,reverse transcriptase polymerase chain reaction.2第2页/共72页筛检试验诊断试验对象不同健康人或无症状的病人病人目的不同把病人及可疑病人与无病者区分开来 病人与可疑有病但实际无病的人区分开来 要求不同快速、简便、高灵敏度科学性、准确性费

2、用不同简单、廉价 一般花费较贵 处理不同阳性者须进一步作诊断试验以便确诊 结果阳性者要随之以治疗 筛检试验与诊断试验的区别筛检试验与诊断试验的区别3第3页/共72页4（一）筛检试验第4页/共72页15第5页/共72页一、筛检的目的一、筛检的目的 达到二级预防：达到二级预防：“三早三早”措施措施 达到一级预防：达到一级预防：危险因素的筛检可使某些慢性病达到一危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防。级预防。识别疾病的早期阶段，可以帮助我们了识别疾病的早期阶段，可以帮助我们了解疾病的自然史解疾病的自然史。6第6页/共72页二、二、筛检的分类筛检的分类按对象范围按对象范围按对象范围按对象范围 整群筛

3、检整群筛检(mass screening)(mass screening)对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。选择性筛检选择性筛检(selective screening)(selective screening)根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。按项目多少按项目多少按项目多少按项目多少 单项筛检（单项筛检（single screening)single

4、screening)用一种筛检试验检查某一疾病。用一种筛检试验检查某一疾病。多项筛检（多项筛检（multiple screening)multiple screening)同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。7第7页/共72页四 实施筛检试验的原则 该地区当前的重大公共卫生问题该地区当前的重大公共卫生问题 有可识别的早期症状和体征有可识别的早期症状和体征 确诊后有可行的治疗方法确诊后有可行的治疗方法 快速、简便、灵敏快速、简便、灵敏 考虑成本与效益考虑成本与效益 群众易接受群众易接受 连续性连续性8第8页/共72页9（二）诊断试验第9页/共72页作为临床

5、医师，必须考虑的问题：u一个试验方法用于某种疾病诊断的真实性和可靠性如何？u如试验结果异常对疾病的诊断价值有多高？u试验结果正常对排除疾病的判断价值又如何？u哪些因素能影响试验的结果？10第10页/共72页一、诊断试验评价的基本程序一、诊断试验评价的基本程序二、诊断试验的评价指标二、诊断试验的评价指标三、预测值三、预测值四、提高试验效率的方法四、提高试验效率的方法五、常见的偏倚五、常见的偏倚六、存在的问题六、存在的问题11第11页/共72页一、诊断试验评价的基本程序v确立金标准确立金标准v选择研究对象选择研究对象 v估算样本含量估算样本含量 v同步评价同步评价v根据试验检查的结果，评价其诊断价

6、值根据试验检查的结果，评价其诊断价值12第12页/共72页金标准：是当前医学界公认的、诊断某病的最可靠的诊断方法，应用该标准能较正确区分某种疾病的人和不具有该病的人。不同的疾病有不同的金标准，常见的金标准有：u病理学检查诊断肿瘤、外科手术发现结石诊断胆结石、特殊的影像学诊断等。u对于有些诊断困难的疾病，可以采用现今公认的方法如综合诊断方法或长期随访病例观察所得到的结果。评价一个试验方法，金标准的选择是非常重要的。1.确立金标准13第13页/共72页研究对象包括两组，一是被金标准确诊的病例组，另一组是金标准证实无该病的人群，即对照组。病例应包括该病的各种临床类型（轻、中、重）、病期（早、中、晚）

7、、典型和不典型病例以及并发症和肿瘤转移等病人。病例的代表性影响评价结果的普遍性以及临床推广的意义。对照组人群应是确实无该病的人群，应包括来自非研究疾病的其他病例，尤其是与该疾病易混淆而在临床上需要鉴别诊断的疾病。在年龄、性别等因素上与病例有可比性。2.选择研究对象14第14页/共72页p p：灵敏度或特异度：灵敏度或特异度：容许误差，允许波动的范围：容许误差，允许波动的范围：为第一类错误的概率：为第一类错误的概率u u：u u分布界值分布界值病例组的样本量由病例组的样本量由灵敏度灵敏度估计估计对照组的样本量由对照组的样本量由特异度特异度估计估计3.样本大小15第15页/共72页16第16页/共

8、72页用被评价的诊断试验方法对研究对象进行同步检查，采用盲法采用盲法(double blinddouble blind)观察观察。目的：避免由于试验者主观意愿而影响试验结果。如没有采用盲法观察，试验者就有可能自觉或不自觉地对病人或非病人的试验结果作出不同的判断。u对同样一个可疑阳性结果，对病人则倾向于阳性，而对非病人则易判为阴性。4.同步评价17第17页/共72页诊断性试验方法评价诊断性试验方法评价5.根据试验检查的结果，评价其诊断价值18第18页/共72页二、诊断试验的评价指标v试验方法的可靠性评价v试验方法的真实性评价 v真实性评价结果的统计学推断 v临床参考值的确定19第19页/共72页

9、 可靠性 也称为重复性或精确性，指一项试验在相同条件重复试验获得相同结果的稳定程度。1.可靠性评价20第20页/共72页 可靠性的影响因素可靠性的影响因素试验方法和仪器设备以及试验条件 u试验方法设计原理、仪器设备以及所用试剂的稳定性以及试验条件如温度等可使结果产生系统误差。研究对象的生物学变异 u不同研究对象间由于性别、年龄等的差异，结果不一定相同；u同一个体在不同时间与条件下的测量结果也存在变异。观察者的测量变异u观察者间变异u观察者内变异21第21页/共72页提高可靠性的方法提高可靠性的方法试验方法的标准化 统一试验条件和观察方法,相同的判断标准,观察者的培训研究对象的同质性 观察时间如

10、饭前或饭后,是否空腹等以减少个体变异22第22页/共72页可靠性的测量指标变异系数变异系数(计量数据计量数据)符合率或一致性符合率或一致性(计数数据计数数据)符合率指试验结果与金标符合率指试验结果与金标准结果一致性（真阳性准结果一致性（真阳性+真阴性）的人数占受试者总人真阴性）的人数占受试者总人数的百分率，可以用符合率和数的百分率，可以用符合率和Kappa值来表示值来表示23第23页/共72页符合率即粗一致率符合率即粗一致率调整符合率调整符合率24第24页/共72页Kappa值表示两种试验结果的一致性程度值表示两种试验结果的一致性程度观察一致率观察一致率 kappa值的取值范围为值的取值范围为

11、l+1，该分析考虑了机遇因素对一致性的影响：，该分析考虑了机遇因素对一致性的影响：kappa值值1，表明两医生的判断完全不一致；，表明两医生的判断完全不一致；kappa值值0，表示观察，表示观察一致率完全由机遇所致；一致率完全由机遇所致；kappa值值0，表示观察的一致程度大于因机遇一，表示观察的一致程度大于因机遇一致的程度；致的程度；kappa1，表明两医生的判断完全一致。，表明两医生的判断完全一致。机遇一致率Kappa值25第25页/共72页 真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与金标准相比，有四种情况：金标准相比，有四种情况：

12、正确结果：真正有病的人中试验结果阳性（真阳性a）无病的人中试验结果阴性（真阴性d）错误结果：错误结果：真正有病的人中试验结果阴性（假阴性真正有病的人中试验结果阴性（假阴性c c）无病的人中试验结果阳性（假阳性无病的人中试验结果阳性（假阳性b b）2.真实性评价26第26页/共72页灵敏度和特异度灵敏度和特异度灵敏度 Se特异度 Sp27第27页/共72页漏诊率和误诊率漏诊率和误诊率漏诊率误诊率28第28页/共72页似然比似然比LR阳性似然比阳性似然比阴性似然比阴性似然比区间似然比区间似然比 29第29页/共72页约登指数约登指数 YI30第30页/共72页实 例 某科研机构对甲胎蛋白对肝癌的诊

13、断价值进行了评价研究，对经肝穿刺确诊的234例肝癌病人和68例非肝癌对照进行了甲胎蛋白检测分析。其中，234例肝癌病人中，甲胎蛋白阳性205人，阴性29人；68例非肝癌病人中，甲胎蛋白阳性31人，阴性37人。请：1）整理出相应的数据分析用四格表。2）计算甲胎蛋白诊断肝癌的灵敏度、特异度和约登指数对 该方法的真实性进行评价。31第31页/共72页实 例32第32页/共72页真实性指标计算真实性指标计算实 例33第33页/共72页可靠性指标计算实 例34第34页/共72页不同诊断水平对灵敏度、特异度的影响不同诊断水平对灵敏度、特异度的影响v同一试验方法的不同诊断标准有不同的灵敏度和特异度。某种指标

14、在同一试验方法的不同诊断标准有不同的灵敏度和特异度。某种指标在病人和非病人中的分布在大多数情况下并不是完全分离，例如血糖水病人和非病人中的分布在大多数情况下并不是完全分离，例如血糖水平的分布平的分布理想和实际情况下正常人和糖尿病病人的血糖分布35第35页/共72页v理想情况（A曲线）糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如A曲线所示。在ab 之间的任一点作为诊断标准，则不会发生漏诊和误诊。v实际情况（B曲线）糖尿病病人和非病人之间的血糖水平在ab间有重叠，在此范围内，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。v如以a虚线处血糖水平为标准，则灵敏度高，即漏诊少，但是特异度低，误诊多。但以b虚线处的血糖水平为

15、标准，则刚好相反，即特异度高，误诊少，而灵敏度低，漏诊多。36第36页/共72页 因此，就同一诊断试验来说，灵敏度和特异度是矛盾的。要提高试验的灵敏度，必然要损失部分的特异度，反之亦然。37第37页/共72页 ROC曲线 受试者工作特征曲线（受试者工作特征曲线（receive operator characteristic curve）v是以灵敏度为纵坐标，假阳性率（是以灵敏度为纵坐标，假阳性率（1特异度）为横坐标作特异度）为横坐标作图所得的曲线图所得的曲线v该曲线反映灵敏度与特异度之间相互关系的一种方法该曲线反映灵敏度与特异度之间相互关系的一种方法v在对两种方法进行比较时，可用在对两种方法进

16、行比较时，可用ROC曲线下面积的大小直观曲线下面积的大小直观比较诊断方法好坏。比较诊断方法好坏。ROC曲线下面积越大，说明该方法越好。曲线下面积越大，说明该方法越好。38第38页/共72页39第39页/共72页u诊断试验研究为一个样本研究，所得灵敏度、特异度、Youden指数均为样本值，因此存在抽样误差。从样本值来推断总体值，须进行统计推断。u不同方法的比较应排除抽样误差，进行统计学检验。这些指标的统计学推断和统计学检验方法，见如下两表3.真实性评价结果的统计学推断40第40页/共72页41第41页/共72页42第42页/共72页 应用血清铁蛋白（SF）和血清原卜啉（ZPP）试验法进行铁缺乏症

17、的临床诊断。以骨髓涂片铁染色检查作为诊断缺铁的金标准，确诊为缺铁性贫血50例，非缺铁性贫血78例。结果如下表，试比较两试验的约登指数的优劣实 例43第43页/共72页44第44页/共72页SF法法 灵灵敏敏度度=(4750)100%=94%特特异异度度=(7578)100%=96%约约 登登 指指 数数=0.94+0.961=0.90实 例ZPP法灵敏度=(2850)100%=56%特异度=(6878)100%=87%约登指数=0.56+0.871=0.4345第45页/共72页 仅从约登指数看，SF法要高于ZPP法。但这是两个样本值的差别，是由于两方法的总体约登指数不同，还是由于抽样误差所引

18、起？需进行假设检验。H0：SF法的总体约登指数与ZPP法相同=0.05，并根据公式计算如下：SF法的约登指数方差 同理，ZPP法的方差实 例46第46页/共72页 查z 临界值表，z0.05=1.96，zz0.05，P0.05，按0.05水准拒绝H0，即SF法与ZPP法总体Youden指数不同，SF法较优。实 例47第47页/共72页 参考值（reference value）是指正常人体在解剖、生理、生化上的正常水平以及人体对各种试验的正常反应值。这里的正常人是指没有得所检查疾病的人。确定参考值的方法有很多，主要有以下几种。4.临床参考值的确定48第48页/共72页统计学方法统计学方法 以一定

19、样本量的正常人为研究对象，测定某项生理、生化指标，以一定样本量的正常人为研究对象，测定某项生理、生化指标，制定频数分布表。若此分布符合或基本符合正态分布，则可按正态制定频数分布表。若此分布符合或基本符合正态分布，则可按正态分布规律确定参考值范围。（分布规律确定参考值范围。（1 1）100%100%参考值范围：参考值范围：为均数，为均数，S S为标准差，为标准差，z z 为发生第一类错误为发生第一类错误 的的z z临界限值。若参考临界限值。若参考值范围采用双侧，取值范围采用双侧，取z z 值；若取单侧，则取值；若取单侧，则取z z2 2 值。值。49第49页/共72页统计学方法统计学方法若频数分

20、布表呈明显偏态分布，则可用百分位数法确定参考值若频数分布表呈明显偏态分布，则可用百分位数法确定参考值范围。双侧时，（范围。双侧时，（1）100%参考值范围为：参考值范围为：P/2P1-/2若取单侧，大于某限值为异常，则（若取单侧，大于某限值为异常，则（1）100%参考值范参考值范围为：围为：0P1-若取单侧，小于某限值为异常，则（若取单侧，小于某限值为异常，则（）100%参考值范参考值范围为：围为：P 式中式中P 为第为第 百分位数百分位数50第50页/共72页危险度决定法（临床界限）危险度决定法（临床界限）按疾病各种危险因素的危险度决定参考值范围。某项指标虽然在参考值范围内，但对于发生某种疾

21、病的危险性仍有较大差别。如根据调查发现，尿酸在7mg/dl或以下不会发生痛风，超过这一数值发生痛风的危险性上升，如超过9.0mg/dl，则无一幸免。危险度决定法在足够样本量的前瞻性队列研究基础上，能够较确切地反映该地区人群某种指标的参考值范围。51第51页/共72页预后界限预后界限u有些在统计学上或临床上都认为是正常值，但有些在统计学上或临床上都认为是正常值，但预后发现也有危险性预后发现也有危险性u如如5050岁男性收缩压岁男性收缩压150mmHg150mmHg是常见的，无临床是常见的，无临床症状不能认为是病人。但出现冠心病发作的危症状不能认为是病人。但出现冠心病发作的危险性比同龄低血压者约高

22、险性比同龄低血压者约高2 2倍左右倍左右52第52页/共72页实用界限实用界限u 根据研究的需要，人为地规定根据研究的需要，人为地规定“病例病例”和和“非病非病例例”或正常与异常的截断值。以灵敏度最大，特或正常与异常的截断值。以灵敏度最大，特异度最高，约登指数最大为理想。但对于同一试异度最高，约登指数最大为理想。但对于同一试验方法，灵敏度和特异度相矛盾。验方法，灵敏度和特异度相矛盾。u应综合考虑灵敏度、特异度的重要程度确定正常应综合考虑灵敏度、特异度的重要程度确定正常与异常的截断值，或以约登指数最大时为截断值。与异常的截断值，或以约登指数最大时为截断值。53第53页/共72页 确定诊断标准原则

23、确定诊断标准原则对于一些严重疾病，如果能及早诊断，治疗效果就好，否则后果严重。在这种情况下，诊断标准应稍低，以提高试验的灵敏度，使病人能够尽可能地诊断出来，减少遗漏对于疗效不理想，确诊和治疗费用较贵或假阳性结果会导致患者精神和肉体上的痛苦或危害，如肿瘤病人实施放疗或化疗、HBsAg的筛查。此时可使诊断标准提高，以提高试验的特异度。当漏诊和误诊的重要性相等时，诊断标准可定在约登指数最大处。54第54页/共72页三、预测值三、预测值v在已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，有无疾病的概率称为试验的预测值v阳性预测值 是指试验阳性者患目标疾病的可能性v阴性预测值 是指试验阴性者未患目标疾病的可能性55

24、第55页/共72页 影响因素影响因素灵敏度和特异度 灵敏度越高，阴性预测值越大；特异度越高，阳性预测值越大患病率 患病率越低，试验阳性预测值越低，阴性预测值越高；患病率越高，阳性预测值越高，阴性预测值越低阳性预测值 =灵敏度患病率/灵敏度患病率+(1-患病率)(1-特异度)阴性预测值 =特异度(1患病率)/特异度(1患病率)+(1-灵敏度)患病率56第56页/共72页 下表显示，在患病率为2%时，当特异度为95%时，灵敏度由50%升至99%，阳性预测值由17%升高到28.8%；当灵敏度为95%时，特异度由50%升至99%，阳性预测值由3.7%升高到66%。即在患病率固定不变的条件下，特异度的改

25、变对阳性预测值的影响比灵敏度改变更大。实 例57第57页/共72页 患患病病率率对对预预测测值值的的影影响响更更大大。受受试试人人群群的的患患病病率率越越低低，试试验验阳阳性性预预测测值值越越低低，阴阴性性预预测测值值越越高高；反反之之，患患病病率率越越高高，阳阳性性预预测测值值越越高高，阴阴性性预预测测值值越越低低。例例如如有有一一试试验验方方法法，特特异异度度为为95%，灵灵敏敏度度99%，分分别别对对患患病病率率1%、2%和和10%的的人人群群进进行行检检查查，人人群群的的阳阳性性预预测测值值分分别别为为17、29和和68.8（见下表）。（见下表）。实 例58第58页/共72页 酸性磷酸

26、酶试验诊断前列腺癌的灵敏度为70，特异度为90，若用于不同患病率人群进行检查，阳性预测值差别很大。实 例59第59页/共72页四、提高试验效率的方法v选择合适的方法和指标v选择患病率高的人群（高危人群）v采用联合试验60第60页/共72页选择合适的方法和指标 尽量选择客观的指标，对指标的测量方法和条件应尽量选择客观的指标，对指标的测量方法和条件应进行采用标准化，对计量数据应选择恰当的截值点。进行采用标准化，对计量数据应选择恰当的截值点。如有多个指标可供选择时，应根据灵敏度、特异度如有多个指标可供选择时，应根据灵敏度、特异度大小来决定。大小来决定。61第61页/共72页选择患病率较高的人群进行检

27、查（高危人群筛选择患病率较高的人群进行检查（高危人群筛检策略）检策略）设设立立专专科科门门诊诊 专科门诊的设立，使患有同类疾病的病人集中就诊于相应的科室，患病率就相对提高了。选选择择高高危危人人群群 如有冠心病家族史，年龄大于45岁，肥胖者去检查冠心病，则这些人群患病率必然比一般人群高。选选择择有有特特殊殊临临床床表表现现的的人人群群 特殊的临床症状、体症、病史特点的选择，必然会影响试验人群的患病率。62第62页/共72页联合试验联合试验一种方法的灵敏度或特异度不能满足要求时，可以采用联合试验。联合试验方式用两种方式：串联试验和并联试验。63u若两诊断试验完全独立，串联诊断试验的灵敏度、特异度

28、计算方法如下：串联试验的灵敏度=A试验的灵敏度B试验的灵敏度串联试验的特异度=A试验的特异度+B试验的特异度(1-A试验的特异度)u并联试验的灵敏度、特异度计算方法如下：并联试验的灵敏度=A试验的灵敏度+B试验的灵敏度(1-A试验的灵敏度)并联试验的特异度=A试验的特异度B试验的特异度第63页/共72页串联串联 用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。可提高特异度可提高特异度并联并联 同时进行多项试验，只要一项阳性就可定为阳性。同时进行多项试验，只要一项阳性就可定为阳性。可提高灵敏度可提高灵敏度64第64页/共72页尿糖和血糖试验尿糖和血糖试验用

29、不同的联合方式对灵敏度和特异度的影响用不同的联合方式对灵敏度和特异度的影响实 例65第65页/共72页五、常见的偏倚五、常见的偏倚u领先时间偏倚u病程长短偏倚u志愿者偏倚66第66页/共72页 领先时间偏倚领先时间偏倚 (lead time bias)疾病自然史疾病自然史 4 4年年 3 3年年开始发病开始发病 出现症状出现症状 死亡死亡 无症状期无症状期 临床诊断临床诊断 临床患病期临床患病期未检人群未检人群 3 3年年 根据临床根据临床 死死亡亡 症状诊断症状诊断 自诊断至死亡的时间中位数：自诊断至死亡的时间中位数：3 3 3 3年年 筛检人群筛检人群 2 2年年 出现症状出现症状 3 3

30、年年 死亡死亡 临床诊断临床诊断 筛检诊断筛检诊断 5 5年年 死亡死亡自诊断至死亡的时间中位数：自诊断至死亡的时间中位数：5 5年年(领先时间领先时间)67第67页/共72页 病程长短偏倚病程长短偏倚 (length bias)恶性程度高 6月无症状期 1年有症状期 开始发病 出现症状 死亡 临床诊断 筛检间隔期1年开始发病 出现临床 死亡 2年无症状期 症状诊断 4年有症状期恶性程度低68第68页/共72页 志愿者偏倚志愿者偏倚（volunteer bias）筛检参加者与不参加者之间，某些筛检参加者与不参加者之间，某些与生活有关的特征可能存在不同与生活有关的特征可能存在不同,如医疗如医疗依从性不同，会对今后的存活率产生影响，依从性不同，会对今后的存活率产生影响，而引起偏倚。而引起偏倚。69第69页/共72页70目前临床上诊断试验存在的问题很多：没有采用盲法没有正确选择对照没有采用公认可靠的金标准有些研究的样本量不足题六、存在的问题第70页/共72页Thanks！71第71页/共72页72谢谢您的观看！第72页/共72页