镇痛药 (2).ppt

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1、镇痛药现在学习的是第1页，共47页疼痛流行病学调查疼痛流行病学调查及市场调研及市场调研n全世界慢性疼痛的发病率为全世界慢性疼痛的发病率为7%7%50%50%，按全球人口，按全球人口6060亿计算，约有亿计算，约有4.24.2亿到亿到3030亿人患有慢性疼痛。慢性疼痛亿人患有慢性疼痛。慢性疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤等严重影响人类生活和已成为继心脑血管疾病、肿瘤等严重影响人类生活和生命质量的另一大杀手。生命质量的另一大杀手。n全球每年治疗疼痛耗费的医疗费用高达全球每年治疗疼痛耗费的医疗费用高达750750亿美元，而亿美元，而且仍以每年且仍以每年10102020的速度猛增。随着人们平均年的速度猛

2、增。随着人们平均年龄龄延长延长，镇痛药物，镇痛药物已已成为全球最大的药物市场之一。成为全球最大的药物市场之一。2现在学习的是第2页，共47页伤害性内脏 Spinal cord injury:脊髓损伤脊髓损伤;Migraine:偏头痛偏头痛;Osteoarthritis:骨关节炎骨关节炎Fibromyalgia:肌纤维痛肌纤维痛现在学习的是第3页，共47页现在学习的是第4页，共47页作用靶点作用靶点n阿片受体阿片受体nCOXCOX抑制剂抑制剂n大麻素受体大麻素受体n离子通道离子通道nNGF/TrkANGF/TrkAnNMDANMDA受体受体/Ach/Ach 受体受体nSigma 1Sigma 1

3、受体受体n神经递质受体神经递质受体n离子通道抑制剂离子通道抑制剂现在学习的是第5页，共47页第一节第一节 概述概述一、概一、概 念念n镇痛药镇痛药(analgesics)是作用于是作用于CNS特定部特定部位，在不影响意识状态下选择性缓解疼位，在不影响意识状态下选择性缓解疼痛及疼痛所致情绪反应的药物。痛及疼痛所致情绪反应的药物。l阿片类镇痛药阿片类镇痛药（opioid analgesics）l成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药（addictive analgesics）l麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）现在学习的是第6页，共47页二、药物分类二、药物分类1.1.阿片受体激

4、动药阿片受体激动药:吗啡吗啡 可待因可待因 哌替啶哌替啶 芬太尼芬太尼 美沙酮美沙酮 二氢埃托啡二氢埃托啡 2.2.阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药:喷他佐辛喷他佐辛 布托啡诺布托啡诺 丁丙诺啡丁丙诺啡 纳布啡纳布啡3.3.其他类其他类:曲马朵曲马朵 布桂嗪布桂嗪 罗痛定罗痛定现在学习的是第7页，共47页第第2 2节节 阿片受体激动药阿片受体激动药 吗啡吗啡(morphine)【来源来源】阿片中的生物碱阿片中的生物碱,阿片是罂粟未成熟蒴果浆汁干阿片是罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含燥物，含2020多种生物碱，按结构分两类：多种生物碱，按结构分两类：(1)(1)菲菲 类类:吗啡和可待因（主要镇痛

5、成分）吗啡和可待因（主要镇痛成分）(2)(2)异喹啉类异喹啉类:罂粟碱罂粟碱,无镇痛无镇痛,但松弛但松弛SM,扩血管扩血管现在学习的是第8页，共47页罂粟花罂粟花现在学习的是第9页，共47页罂粟未成熟蒴果罂粟未成熟蒴果现在学习的是第10页，共47页罂粟雌蕊，割伤后流出乳汁，干燥后黑色即鸦片罂粟雌蕊，割伤后流出乳汁，干燥后黑色即鸦片现在学习的是第11页，共47页 鸦片成品鸦片成品 罂粟壳罂粟壳现在学习的是第12页，共47页现在学习的是第13页，共47页现在学习的是第14页，共47页盐酸吗啡盐酸吗啡现在学习的是第15页，共47页【化学结构与构效关系化学结构与构效关系】lA、B、C环构成基本环构成基

6、本骨架，骨架，-N-甲基哌啶环甲基哌啶环与环与环B稠合，环稠合，环A上的上的酚羟基被甲基取代，酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药代成为拮抗药-纳络纳络酮酮现在学习的是第16页，共47页【化学结构与构效关系化学结构与构效关系】lA环第环第3位位酚羟基酚羟基被被甲基甲基取代取代可待因可待因lA环和环和C环环羟基羟基被被甲氧基甲氧基取代取代埃托啡埃托啡 l17位位侧链侧链甲基甲基被被烯丙基烯丙基取代取代纳洛酮纳洛酮l破坏氧桥破坏氧桥及及17位无侧链位无侧链阿扑吗啡阿扑吗啡现在学习的是第17页，共47页【体内过程体内过程】1.1.PO

7、PO吸收快，首过效应大，常吸收快，首过效应大，常scsc、imim。2.2.脂溶性低，少量通过血脑屏障脂溶性低，少量通过血脑屏障,可通过胎盘可通过胎盘3.3.肝脏代谢，主要代谢物肝脏代谢，主要代谢物吗啡吗啡-6-6-葡萄糖苷酸葡萄糖苷酸的生的生物活性比吗啡强。物活性比吗啡强。4.4.经肾脏、乳汁及胆汁排出。经肾脏、乳汁及胆汁排出。现在学习的是第18页，共47页【ACTION】（一）对中枢神经系统的作用一）对中枢神经系统的作用1.1.镇痛作用镇痛作用 特点：特点：(1)(1)强大强大,对各种疼痛有效对各种疼痛有效,但对慢性钝痛作用但对慢性钝痛作用对急性锐痛作用对急性锐痛作用 对神经性疼痛效果差。

8、对神经性疼痛效果差。(2)(2)伴镇静、致欣快作用。伴镇静、致欣快作用。（3)3)不影响意识及其他感觉。不影响意识及其他感觉。现在学习的是第19页，共47页疼疼 痛痛n快痛（锐痛快痛（锐痛/剧痛）剧痛）尖锐而定位清楚的尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后很刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后很快消失。快消失。n慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不明确的定位不明确的“烧灼痛烧灼痛”，发生较慢，持续时间长。，发生较慢，持续时间长。现在学习的是第20页，共47页镇痛机制：镇痛机制：与激动中枢特定部位的阿片受体有关与激动中枢特定部位的阿片受体有关 （主要有（主要有 、亚型）。亚型）。激动脊髓胶质区、

9、丘脑内侧、脑室及激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管导水管周围周围等部位的阿片受体（主要是等部位的阿片受体（主要是），模拟内源性阿片肽对痛觉的调制作），模拟内源性阿片肽对痛觉的调制作用而产生镇痛作用。用而产生镇痛作用。现在学习的是第21页，共47页痛觉传递与阿片类镇痛作用机制示意图痛觉传递与阿片类镇痛作用机制示意图吗啡吗啡现在学习的是第23页，共47页痛觉传递痛觉传递与与镇痛机制：镇痛机制：n痛觉刺激痛觉刺激感觉神经末梢释放感觉神经末梢释放P物质物质(SP)SP作用于接作用于接受神经元相应受体受神经元相应受体 痛觉冲动传至中枢痛觉冲动传至中枢 产生痛产生痛觉。觉。n内源性阿片肽内源性阿片肽/

10、阿片类药物阿片类药物激动感觉神经末梢突触激动感觉神经末梢突触前、后膜上的阿片受体前、后膜上的阿片受体G蛋白耦联机制蛋白耦联机制AC活性活性 Ca2+内流内流、K+外流外流突触前膜突触前膜SP释放释放、突触、突触后膜超极化后膜超极化阻止痛觉信号传递。阻止痛觉信号传递。现在学习的是第24页，共47页2.2.镇静，欣快镇静，欣快特点特点:(1)(1)在安静环境易诱导入睡在安静环境易诱导入睡,但易被唤醒但易被唤醒 (2)(2)致欣快作用与病人所处状态有关致欣快作用与病人所处状态有关,是造成强迫用药的重要原因。是造成强迫用药的重要原因。机制机制:与激动中脑边缘系统和蓝斑核的阿片受与激动中脑边缘系统和蓝斑

11、核的阿片受 体、从而影响体、从而影响DADA能神经的功能有关。能神经的功能有关。现在学习的是第25页，共47页3.3.抑制呼吸抑制呼吸 特点：特点：（1 1）治疗量抑制呼吸治疗量抑制呼吸呼吸变慢，潮气呼吸变慢，潮气 （2 2）治疗量不抑制延脑心血管中枢）治疗量不抑制延脑心血管中枢 机制：机制：（1 1）降低）降低呼吸中枢对呼吸中枢对COCO2 2敏感性敏感性 （2 2）抑制脑桥呼吸调整中枢）抑制脑桥呼吸调整中枢现在学习的是第26页，共47页 4.4.镇咳作用：镇咳作用：特点：特点：作用强大，成瘾性大作用强大，成瘾性大 机制：机制：激动延脑孤束核阿片激动延脑孤束核阿片R R，抑制咳嗽中枢，抑制咳

12、嗽中枢5.5.缩瞳作用：缩瞳作用：无耐受性；无耐受性；激动中脑盖前核阿片激动中脑盖前核阿片R R、兴奋动眼神经、兴奋动眼神经6.6.其他作用其他作用 催吐：催吐：兴奋延脑兴奋延脑CTZCTZ 影响体温：影响体温：初期初期T T略略，大剂量久用，大剂量久用TT 抑制下丘脑释放多种激素抑制下丘脑释放多种激素现在学习的是第27页，共47页（二）对平滑肌的作用：（二）对平滑肌的作用：1.1.致便秘致便秘(止泻止泻)机制：机制：(1)(1)提高胃肠提高胃肠平滑肌及括约肌张力平滑肌及括约肌张力推进蠕动推进蠕动 肠肠内容物通过延缓、水分吸收内容物通过延缓、水分吸收 (2)(2)抑制消化液分泌（胃液、胰液、胆

13、汁）抑制消化液分泌（胃液、胰液、胆汁）(3)(3)中枢抑制中枢抑制 排便反射排便反射2.2.诱发胆绞痛、排尿困难诱发胆绞痛、排尿困难/尿潴留、支气管哮喘。尿潴留、支气管哮喘。3.3.拮抗催产素拮抗催产素,子宫子宫SM张力张力，产程延长，产程延长现在学习的是第28页，共47页（三）对心血管系统的作用（三）对心血管系统的作用1.1.扩血管，降血压，引起直立性低血压扩血管，降血压，引起直立性低血压 机制：机制：(1)(1)促进组胺释放促进组胺释放 (2)(2)激动孤束核阿片激动孤束核阿片R,抑制血管运动中枢抑制血管运动中枢（大剂量）（大剂量）2.2.扩张脑血管，颅内压扩张脑血管，颅内压：机制：机制：

14、抑制呼吸抑制呼吸 CO2 潴留潴留3.3.保护缺血性心肌，缩小梗死灶、细胞凋亡保护缺血性心肌，缩小梗死灶、细胞凋亡 机制：机制：可能与激动可能与激动1 1使使 KATP开放有关。开放有关。现在学习的是第29页，共47页（四）对免疫系统的作用（四）对免疫系统的作用l l特点：特点：（1 1 1 1）对细胞免疫和体液免疫均抑制；）对细胞免疫和体液免疫均抑制；（2 2 2 2）在停药戒断症状时最明显。）在停药戒断症状时最明显。l l机制：机制：激动激动、抑制、抑制、抑制、抑制LCLC增殖和巨噬增殖和巨噬增殖和巨噬增殖和巨噬C C功能、功能、功能、功能、减少细胞因子释放、抑制减少细胞因子释放、抑制减少

15、细胞因子释放、抑制减少细胞因子释放、抑制NKCNKC活性等。活性等。活性等。活性等。n n抑制抑制抑制抑制HIVHIV蛋白诱导的免疫反应，可能是吸毒者易感蛋白诱导的免疫反应，可能是吸毒者易感蛋白诱导的免疫反应，可能是吸毒者易感蛋白诱导的免疫反应，可能是吸毒者易感染染染染HIVHIV的主要原因。的主要原因。的主要原因。的主要原因。现在学习的是第30页，共47页【Clinical Uses】1.1.镇痛：镇痛：其它药物无效的剧痛其它药物无效的剧痛/锐痛（严重创伤、锐痛（严重创伤、烧伤、心梗、内脏绞痛）；晚期癌痛。烧伤、心梗、内脏绞痛）；晚期癌痛。(1)(1)(1)(1)心梗心梗心梗心梗BPBP正常

16、时可用吗啡，其依据：正常时可用吗啡，其依据：缓解疼痛；缓解疼痛；缓解疼痛；缓解疼痛；镇静，减轻患者焦虑情绪；镇静，减轻患者焦虑情绪；镇静，减轻患者焦虑情绪；镇静，减轻患者焦虑情绪；扩张血管，减轻心脏负荷。扩张血管，减轻心脏负荷。扩张血管，减轻心脏负荷。扩张血管，减轻心脏负荷。(2)(2)对胆绞痛、肾绞痛：合用阿托品。对胆绞痛、肾绞痛：合用阿托品。(3)(3)(3)(3)对癌症疼痛采用对癌症疼痛采用对癌症疼痛采用对癌症疼痛采用“三级止痛阶梯治疗三级止痛阶梯治疗三级止痛阶梯治疗三级止痛阶梯治疗”。现在学习的是第31页，共47页三级止痛阶梯治疗三级止痛阶梯治疗l1986年年WHO提出，对癌症痛采用提

17、出，对癌症痛采用“三级止三级止三级止三级止痛阶梯治疗痛阶梯治疗痛阶梯治疗痛阶梯治疗”，即即即即止痛药的选择应止痛药的选择应由弱到强，由弱到强，按阶梯升级按阶梯升级。分三个阶段：。分三个阶段：第一阶段：第一阶段：非阿片类；非阿片类；第二阶段：第二阶段：非阿片类非阿片类+弱效阿片类；弱效阿片类；第三阶段：第三阶段：非阿片类非阿片类+强效阿片类强效阿片类l尽量口服给药，便于长期用药，可以减少尽量口服给药，便于长期用药，可以减少依赖性和成瘾性依赖性和成瘾性。现在学习的是第32页，共47页盐酸羟考酮缓释片盐酸羟考酮缓释片(奥施康定奥施康定)n羟考酮为半合成的纯阿片受体激动药，其药理作用及作用羟考酮为半合

18、成的纯阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，镇痛效力中等。体而起镇痛作用，镇痛效力中等。n首次服用阿片类药物或用弱阿片类药物不能控制其疼痛的首次服用阿片类药物或用弱阿片类药物不能控制其疼痛的中重度疼痛的患者，初始用药剂量一般为中重度疼痛的患者，初始用药剂量一般为5mg，每，每12小小时服用一次。时服用一次。nThe companys sales of Oxy totaled$2.8 billion dollars at 2012.现在学习的是第33页，共47页【Clinical Use

19、s】2.2.心源性哮喘心源性哮喘 机制：机制：(1)(1)扩张外周血管扩张外周血管,外周阻力外周阻力,心脏负荷心脏负荷;(2)(2)镇静利于消除紧张、恐惧镇静利于消除紧张、恐惧;(3)(3)降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对CO2敏感性敏感性,缓解浅表呼吸缓解浅表呼吸3.3.止泻：止泻：用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状，用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状，常用阿片酊常用阿片酊/复方樟脑酊。复方樟脑酊。现在学习的是第34页，共47页【Adverse Reaction】1.1.副作用：副作用：头晕头晕,嗜睡嗜睡,恶心呕吐恶心呕吐,便秘便秘,呼吸抑制呼吸抑制,排尿困难，胆绞痛，直立性低血压排尿困难，胆绞痛，

20、直立性低血压2.2.耐受性、依赖性、戒断症状：耐受性、依赖性、戒断症状：导致强迫用药、药物滥用。导致强迫用药、药物滥用。3.3.急性中毒：急性中毒：昏迷、呼吸明显抑制、瞳孔极度缩小昏迷、呼吸明显抑制、瞳孔极度缩小(中毒中毒特征特征)、BP、紫绀，死于呼吸麻痹。、紫绀，死于呼吸麻痹。解救解救：人工呼吸、给氧、：人工呼吸、给氧、纳洛酮、纳洛酮、尼可刹米尼可刹米现在学习的是第35页，共47页【Contraindication】新生儿，婴儿新生儿，婴儿,分娩止痛分娩止痛,哺乳期哺乳期,支气管哮喘支气管哮喘,肺心病，肺心病，颅内压增高颅内压增高,肝功严重减退，肝功严重减退，诊断未明的急性腹痛诊断未明的急

21、性腹痛,消化道梗阻。消化道梗阻。现在学习的是第36页，共47页 可待因可待因(codeine，甲基吗啡，甲基吗啡)1.1.作用弱（镇痛为吗啡作用弱（镇痛为吗啡1/101/10，镇咳为，镇咳为1/41/4，欣快、成瘾、抑制呼吸吗啡）。欣快、成瘾、抑制呼吸吗啡）。2.2.镇静、致便秘、尿潴留、降镇静、致便秘、尿潴留、降BP不明显。不明显。3 3.主用于镇痛主用于镇痛(中度中度)、镇咳、镇咳。现在学习的是第37页，共47页哌替啶哌替啶 pethidine，杜冷丁，杜冷丁dolantin【作用特点作用特点】1.1.在体内大部分代谢为在体内大部分代谢为去甲哌替啶去甲哌替啶和和哌替啶酸哌替啶酸。2.2.主

22、要激动主要激动 受体。受体。3.3.镇静、欣快、抑制呼吸、扩血管镇静、欣快、抑制呼吸、扩血管 =吗啡；吗啡；无镇咳、缩瞳、止泻、对抗催产素作用；无镇咳、缩瞳、止泻、对抗催产素作用；成瘾性及其他作用吗啡成瘾性及其他作用吗啡4.4.急性中毒可出现中枢兴奋急性中毒可出现中枢兴奋(如惊厥）。如惊厥）。现在学习的是第38页，共47页【Clinical Uses】1.1.镇痛镇痛（产前（产前2-4h2-4h不宜用）不宜用）2.2.心源性哮喘：心源性哮喘：机制同吗啡机制同吗啡3.3.麻醉前给药麻醉前给药(镇痛、镇静、镇痛、镇静、麻药用量麻药用量)4.4.人工冬眠人工冬眠(氯丙嗪异丙嗪）氯丙嗪异丙嗪）现在学习

23、的是第39页，共47页【Adverse Reaction】1.1.副作用、耐受性、成瘾性、戒断症状较轻副作用、耐受性、成瘾性、戒断症状较轻2.2.急性中毒时出现昏迷、呼吸抑制，也急性中毒时出现昏迷、呼吸抑制，也可致中枢兴奋可致中枢兴奋（震颤、反射（震颤、反射、惊厥），因去甲哌替啶蓄积、惊厥），因去甲哌替啶蓄积所致，故所致，故解救时应配合抗惊厥药。解救时应配合抗惊厥药。3.3.禁忌症同吗啡。禁忌症同吗啡。现在学习的是第40页，共47页芬太尼芬太尼(fentanyl)1.1.短效、强效短效、强效镇痛（持续镇痛（持续1-2h1-2h，比吗啡强，比吗啡强100100倍）倍）2.2.用于各种剧痛、用于各

24、种剧痛、神经安定镇痛术神经安定镇痛术、麻醉辅助用药、麻醉辅助用药 美沙酮美沙酮（methadone）1.1.镇痛作用与吗啡相当；镇痛作用与吗啡相当；2.2.耐受性、成瘾性产生较慢、轻。耐受性、成瘾性产生较慢、轻。3.3.用于用于各种剧痛各种剧痛及吗啡和海洛因的及吗啡和海洛因的脱毒治疗脱毒治疗。现在学习的是第41页，共47页二氢埃托啡（二氢埃托啡（dihydroetorphine）我国研制的强镇痛药。我国研制的强镇痛药。1.1.镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的500-1000500-1000倍。用量小，镇痛作倍。用量小，镇痛作用短暂（用短暂（2h2h左右左右)。2.2.小剂量间断用药不易产生耐受

25、性小剂量间断用药不易产生耐受性;3.3.用于哌替啶、吗啡镇痛无效的疼痛、诱导麻用于哌替啶、吗啡镇痛无效的疼痛、诱导麻醉或静脉复合麻醉及内镜检查前用药。醉或静脉复合麻醉及内镜检查前用药。现在学习的是第42页，共47页第第3 3节节 阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药l喷他佐辛喷他佐辛(pentazocine）l布托啡诺（布托啡诺（butophanol）l丁丙诺啡（丁丙诺啡（buprenorphine）l纳纳 布布 啡啡（nalbuphine）现在学习的是第43页，共47页喷他佐辛喷他佐辛(pentazocine，镇痛新，镇痛新)1.1.主要激动主要激动 、，拮抗拮抗。2.2.镇痛效力为吗啡的镇

26、痛效力为吗啡的1/31/3。3.3.大剂量致精神症状、心率大剂量致精神症状、心率，BPBP。4.4.对抗吗啡镇痛作用，促进成瘾者产生戒断症状对抗吗啡镇痛作用，促进成瘾者产生戒断症状5.5.成瘾性极小，被列为非麻醉药品，适于各种慢性疼痛。成瘾性极小，被列为非麻醉药品，适于各种慢性疼痛。现在学习的是第44页，共47页布托啡诺：布托啡诺：丁丙诺啡：丁丙诺啡：纳纳 布布 啡：啡：激动激动1,拮抗拮抗；镇痛强大，对急性疼痛；镇痛强大，对急性疼痛效好；效好；增加外周阻力；增加外周阻力；久用产生依赖性。久用产生依赖性。用于镇痛、麻醉前给药用于镇痛、麻醉前给药(不用于心梗止不用于心梗止痛痛)。激动激动,部分激

27、动部分激动,拮抗拮抗；镇痛效力为吗镇痛效力为吗啡的啡的25倍，成瘾性较小。用于镇痛、麻倍，成瘾性较小。用于镇痛、麻醉前给药、吗啡类成瘾脱毒醉前给药、吗啡类成瘾脱毒激动激动，拮抗，拮抗；镇痛弱；不增加外周阻；镇痛弱；不增加外周阻力。用于镇痛、麻醉前给药。力。用于镇痛、麻醉前给药。现在学习的是第45页，共47页第第4 4节节 其他的镇痛药其他的镇痛药曲马朵（曲马朵（tramadol）1.激动激动 弱，抑制弱，抑制5-HT及及NA再摄取；再摄取；2.镇痛强度效力同喷他佐辛，镇痛强度效力同喷他佐辛，镇痛作用不能被镇痛作用不能被纳洛酮完全对抗纳洛酮完全对抗；3.用于中重度急慢性疼痛及外科手术；用于中重度

28、急慢性疼痛及外科手术；4.不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等，久用可干等，久用可成瘾成瘾。现在学习的是第46页，共47页 布桂嗪布桂嗪 bucinnazine,又名又名 强痛定强痛定 fortanodyn,AP-2731.1.镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的1/31/3；2.2.多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症痛。外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症痛。3.3.不良反应：偶有恶心、头晕、困倦等不良反应：偶有恶心、头晕、困倦等CNS反应，停药后即消失；反应，停药后即消失；可成瘾可成瘾。现在学习的是第47页，共47页