药物效应动力学 (7)讲稿.ppt

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1、药物效应动力学药物效应动力学(7)(7)第一页，讲稿共七十八页哦药物效应动力学药物效应动力学研究药物对机体的作用及作用机制。定义定义l药物与细胞靶点之间相互作用所引起的生化、生理和形态学变化。l药物作用的全过程和分子机制。内容内容第二页，讲稿共七十八页哦第第 一一 节节药药 物物 的的 基基 本本 作作 用用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应二、治疗作用和不良反应三、量效关系三、量效关系四、构效关系四、构效关系第三页，讲稿共七十八页哦n药物作用（药物作用（drug action）药物与细胞靶点结合所引起的反应。药物与细胞靶点结合所引起的反应。启动因素启动因素n药

2、理效应（药理效应（pharmacological effect）药物引起机体生化、生理功能或形态学变化。药物引起机体生化、生理功能或形态学变化。结果结果 一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应第四页，讲稿共七十八页哦F兴奋兴奋（excitation）F抑制抑制（inhibition）扁平的扁平的晶状体晶状体收缩的睫状收缩的睫状体悬韧带体悬韧带松弛的睫状松弛的睫状体悬韧带体悬韧带前凸的前凸的晶状体晶状体收缩的收缩的睫状肌睫状肌虹膜虹膜角膜角膜松弛的松弛的睫状肌睫状肌扁平的扁平的晶状体晶状体收缩的睫状收缩的睫状体悬韧带体悬韧带阿托品阿托品毛果芸香碱毛果芸香碱 药物作用类型药物作用类型第五页，

3、讲稿共七十八页哦n兴奋（兴奋（excitation）n抑制（抑制（inhibition）病理状态病理状态 生理状态生理状态 肾上腺素肾上腺素BP休克休克正常血压正常血压 阿司匹林退热阿司匹林退热发热发热正常体温正常体温 呋噻米呋噻米尿量尿量肾衰肾衰 正常尿量正常尿量 胰岛素胰岛素血糖血糖糖尿病糖尿病正常血糖正常血糖 药物作用类型药物作用类型第六页，讲稿共七十八页哦药理效应选择性（药理效应选择性（Selectivity）定义：定义：指药物引起机体产生效应的范围的指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。专一或广泛程度。选择性高：作用靶点专一、效应范围窄选择性高：作用靶点专一、效应范围窄选择性

4、低：作用位点多、效应范围广选择性低：作用位点多、效应范围广 药物药物选择性低选择性低是产生药物是产生药物副作用副作用的基础。的基础。第七页，讲稿共七十八页哦药理效应特点药理效应特点n表现：相同、相反或双向表现：相同、相反或双向 去甲肾上腺素、肾上腺素去甲肾上腺素、肾上腺素n形式：直接、间接形式：直接、间接 兴奋受体兴奋受体升高血压升高血压 直接作用直接作用 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 升压负反馈升压负反馈心率减慢心率减慢 间接作用间接作用产生速度：快、慢产生速度：快、慢第八页，讲稿共七十八页哦效应速度效应速度n快慢与作用机制有关快慢与作用机制有关F作用于膜受体、离子通道 快F作用于胞内受体 较慢

5、F耗竭递质或激素 缓慢n临床意义临床意义F指导医生用药F患者理解、积极配合第九页，讲稿共七十八页哦药物效应的产生药物效应的产生n作用靶点达到有效浓度n作用靶点 药物效应的性质和药物作用的选择性F病原体与人组织细胞的结构差异l青霉素l诺氟沙星（氟哌酸）F不同病原体之间组织细胞的结构差异l磺胺 抗菌l乙胺嘧啶 抗疟l甲胺蝶呤 抗肿瘤第十页，讲稿共七十八页哦第第 一一 节节药药 物物 的的 基基 本本 作作 用用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应二、治疗作用和不良反应三、量效关系三、量效关系四、构效关系四、构效关系第十一页，讲稿共七十八页哦治疗作用治疗作用（thera

6、peutic effect）符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用退热药退热药v对症治疗（对症治疗（symptomatic treatment）“急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本”铁剂、激素铁剂、激素v补充治疗，也称替代治疗补充治疗，也称替代治疗 抗生素抗生素v对因治疗（对因治疗（etiological treatment）杀菌杀菌第十二页，讲稿共七十八页哦不良反应不良反应 不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。药物作用的二重性药物作用的二重性治疗作用治疗作用 不良反应不良反应 利利弊弊

7、 第十三页，讲稿共七十八页哦n机制相关的不良反应机制相关的不良反应副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应n机制不相关的不良反应机制不相关的不良反应变态反应、特异质反应变态反应、特异质反应不良反应分类不良反应分类第十四页，讲稿共七十八页哦图中 ：代表连续给药维持期间不良反应与药物浓度关系不良反应与药物浓度关系示意图示意图side reactiontoxic reactionafter effect withdrawal reaction allergic reaction idiosyncrasy withdrawal最小有效浓度最小有效浓度最小中毒浓度最小中毒

8、浓度 drugconcentrationtime第十五页，讲稿共七十八页哦副作用副作用 (side effectside effect)治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用F原因：药物作用的选择性低原因：药物作用的选择性低F特点特点 一般较轻微的、可逆的功能性变化一般较轻微的、可逆的功能性变化 随治疗目的改变而改变随治疗目的改变而改变 药物固有的、治疗量下发生的，常难以避免药物固有的、治疗量下发生的，常难以避免 一般可预知，有些可设法纠正一般可预知，有些可设法纠正第十六页，讲稿共七十八页哦 剂量过大或用药时间过长，使体内药物蓄积过剂量过大或用药时间过长，使体

9、内药物蓄积过多引起的严重的不良反应。多引起的严重的不良反应。F特点特点严重的、不可逆的功能性变化或器质性损伤，可严重的、不可逆的功能性变化或器质性损伤，可危及生命危及生命可预知的，应设法避免可预知的，应设法避免 F急性毒性急性毒性F慢性毒性慢性毒性（特殊毒性：致癌、致畸胎、致突变反应）（特殊毒性：致癌、致畸胎、致突变反应）毒性反应毒性反应 (toxic reactiontoxic reaction)第十七页，讲稿共七十八页哦近六十年近六十年 药物毒性严重事件药物毒性严重事件 年代年代 药药 品品 中中 毒毒 事事 件件 193519351937 1937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，

10、死亡用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177177人（美）人（美）1937 1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死磺胺醑剂（二甘醇）口服死170170人（美）人（美）193719371939 1939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600600多例生殖器官多例生殖器官男性化（美）男性化（美）195419541956 1956 有机锡有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡制剂治疗疮，死亡100100人人(法法)195919591961 1961 反应停反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生灾难，畸胎出生200020001000010000人，（德、西

11、欧）人，（德、西欧）196619661972 1972 氯碘喹啉治阿米巴病，数千例至万余例亚急性髓鞘氯碘喹啉治阿米巴病，数千例至万余例亚急性髓鞘视神经病变视神经病变 (日本日本)其他其他 甘汞甘汞(应用百年应用百年)，氨基比林，氨基比林(应用应用4747年年)发现骨髓抑制，阿司匹发现骨髓抑制，阿司匹林林(应用应用 39-50)39-50)确证可致胃出血，氯霉素骨髓抑制。确证可致胃出血，氯霉素骨髓抑制。第十八页，讲稿共七十八页哦n后遗效应后遗效应 (after effect)阈浓度下残留的药理效应阈浓度下残留的药理效应n停药反应停药反应 (withdrawal reaction)长期用药，突然停

12、药后，病情恶化。长期用药，突然停药后，病情恶化。n变态反应变态反应 (allergic reaction)F常见于过敏体质病人常见于过敏体质病人F与剂量无关、药物原有效应无关，不易预知与剂量无关、药物原有效应无关，不易预知n特异质反应特异质反应 (idiosyncrasy)F 见于少数特异体质病人见于少数特异体质病人第十九页，讲稿共七十八页哦第第 一一 节节药药 物物 的的 基基 本本 作作 用用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应二、治疗作用和不良反应三、量效关系三、量效关系四、构效关系四、构效关系第二十页，讲稿共七十八页哦药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定

13、关系。n量反应量反应(graded response)效应可用连续数值表示的反应：血压、心率或尿量的升降等n质反应质反应(quantal response,all-or-none response)效应用全或无的方式表现的反应：阳性或阴性、有效和无效、生存或死亡量效关系量效关系(Dose effect relationship)第二十一页，讲稿共七十八页哦量反应的量效曲线量反应的量效曲线直方双曲线图直方双曲线图量量-效曲线图效曲线图剂量或浓度剂量或浓度药物浓度的对数值药物浓度的对数值对称S型曲线第二十二页，讲稿共七十八页哦量反应的量效曲线量反应的量效曲线 lgC最大效应最大效应10050 02

14、080阈浓度阈浓度EC50Effect(%of maximal responses)斜率斜率(slope)第二十三页，讲稿共七十八页哦量反应的量效曲线量反应的量效曲线特定位点特定位点n最小有效量最小有效量（minimum effective dose）或称或称最小有效浓度最小有效浓度（minimum effective concentration）指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。或称或称阈剂量阈剂量或或阈浓度阈浓度斜率斜率（slope）定义：量效曲线在效应量的大约定义：量效曲线在效应量的大约16-84%16-84%的区段大致呈直线，该段直的区段大致呈

15、直线，该段直线与横坐标夹角的正切值。线与横坐标夹角的正切值。斜率大：微小剂量变化即可引起效应明显改变斜率大：微小剂量变化即可引起效应明显改变第二十四页，讲稿共七十八页哦效能（效能（efficacy）又称又称最大效应（最大效应（maximal effect,Emax)药物的药理效应的最大值。药物的药理效应的最大值。效价强度（效价强度（potency intensity）l引起等效反应（一般采用引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度和剂量。效应量）的相对浓度和剂量。l药理作用性质相同的药物之间等效剂量的比较。药理作用性质相同的药物之间等效剂量的比较。l其值越小则效价强度越大。其值越小则效价

16、强度越大。量反应的量效曲线量反应的量效曲线特定位点特定位点第二十五页，讲稿共七十八页哦ABCDLog 剂量剂量效能比较：效能比较：A=C=DB效能与效价比较效能与效价比较BACD效价比较：效价比较：效应（效应（%）10050第二十六页，讲稿共七十八页哦比较各种利尿药的效能和效价比较各种利尿药的效能和效价第二十七页，讲稿共七十八页哦 个体差异（个体差异（individual variability）给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。Ef

17、fect(%of maximal responses)100500LogC平均值平均值 (average value)标准差标准差(standard deviation)第二十八页，讲稿共七十八页哦质反应量效曲线质反应量效曲线a.常态分布曲线常态分布曲线按药物浓度或剂量的区段出现按药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图。阳性反应频率作图。b.S型量效曲线型量效曲线按剂量增加的累计阳性阳性按剂量增加的累计阳性阳性反应百分率作图。反应百分率作图。ab第二十九页，讲稿共七十八页哦药物效应和毒性药物效应和毒性半数有效量半数有效量半数致死量半数致死量50%effective dose,ED5050%l

18、ethal dose,LD50第三十页，讲稿共七十八页哦药物效应和毒性药物效应和毒性半数有效量半数有效量（ED50）半数致死量（半数致死量（LD50）50%最大反应强度的药量最大反应强度的药量,50%实验对象出现阳性反应的药量实验对象出现阳性反应的药量50%动物死亡的药量动物死亡的药量反映反映药物作用的强度药物作用的强度反映药物反映药物急性毒性急性毒性大小，大小，药物的安全性药物的安全性ED50小，强度高小，强度高ED50大，强度低大，强度低LD50大，毒性小，安全性高大，毒性小，安全性高LD50小，毒性大，安全性低小，毒性大，安全性低第三十一页，讲稿共七十八页哦n安全范围安全范围 (marg

19、in of safety)LD1 ED99的值的值或或 LD5ED95之间的距离之间的距离药物安全性指标药物安全性指标药物效应和毒性的量效曲线v治疗指数治疗指数（therapeutic index,TI）TI=LD50/ED50，表示药物的表示药物的安全性安全性如量效曲线与剂量毒性曲线不如量效曲线与剂量毒性曲线不平行，则平行，则TI值不能完全表示值不能完全表示药物安全性药物安全性治疗指数、安全范围治疗指数、安全范围等无法提示剂量无关等无法提示剂量无关的过敏性休克或特殊的过敏性休克或特殊类型的慢性毒性反应。类型的慢性毒性反应。第三十二页，讲稿共七十八页哦量效关系小结量效关系小结量反应质反应效能效

20、能半数有效量半数有效量 ED50半数致死量半数致死量 LD50效价效价治疗指数：治疗指数：TI=LD50/ED50 安全范围安全范围LD1/ED99;LD5-ED95药理效应药理效应第三十三页，讲稿共七十八页哦第第 一一 节节药药 物物 的的 基基 本本 作作 用用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应二、治疗作用和不良反应三、量效关系三、量效关系四、构效关系四、构效关系第三十四页，讲稿共七十八页哦构效关系构效关系(structure activity relationship,SAR)结构与药理活性或毒性之间的关系结构与药理活性或毒性之间的关系 化学结构相似的药物

21、与相同的靶点可通过分子间力的相化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。互作用相结合，引起相似或相反的效应。构型改造构型改造 基本结构基本结构 药效药效/毒性改变毒性改变意义：意义：l深入认识药物的作用机制深入认识药物的作用机制l指导临床用药指导临床用药 l开发新药开发新药第三十五页，讲稿共七十八页哦第第 二二 节节药药 物物 的的 作作 用用 靶靶 点点 第三十六页，讲稿共七十八页哦药物作用靶点药物作用靶点 靶点靶点（target）药物与机体细胞结合的部位。药物与机体细胞结合的部位。F器官器官F组织组织F细胞细胞F分子水平分子水平：受体受体、酶、离子

22、通道、核酸、载体、免疫系、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等统、基因等第三十七页，讲稿共七十八页哦 作用机制作用机制n受体：药物作用的主要靶点受体：药物作用的主要靶点n对酶的影响对酶的影响n理化反应理化反应n参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢 n影响生理物质转运影响生理物质转运n作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道n影响核酸代谢影响核酸代谢n非特异性作用非特异性作用n基因治疗基因治疗第三十八页，讲稿共七十八页哦第第 三三 节节药药物物与与受受体体 第三十九页，讲稿共七十八页哦一、受体分类一、受体分类受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位受体蛋白结构、信号转导过程、效应性

23、质、受体位置置G蛋白偶联受体蛋白偶联受体配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体酶活性受体酶活性受体 细胞内受体细胞内受体原则原则亚型亚型第四十页，讲稿共七十八页哦G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体胞外：胞外：N-端、识别配体端、识别配体中段：中段：7次跨膜次跨膜-螺旋螺旋胞内：胞内：C-端和连接第5、6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白的结合位点。通过通过cAMP、三磷酸肌醇（、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（）、二酰基甘油（DG）及）及Ca2+等，等，产生生物效应。产生生物效应。一类由一类由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族。结合调节蛋白组成的受体超家族。l结构结构l信号传导信号传导第四十一页

24、，讲稿共七十八页哦如：如：N型型ACh、GABA、5-HT受体配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体构成：配体结合部位构成：配体结合部位+离子通道离子通道第四十二页，讲稿共七十八页哦酶活性受体酶活性受体 位于细胞膜上，由受体和胞膜内侧的蛋白激酶组成。位于细胞膜上，由受体和胞膜内侧的蛋白激酶组成。酪氨酸激酶受体：胰岛素、表皮生长因子受体酪氨酸激酶受体：胰岛素、表皮生长因子受体非酪氨酸激酶受体：生长激素、干扰素非酪氨酸激酶受体：生长激素、干扰素胞外：配体结合区胞外：配体结合区中段：跨膜中段：跨膜胞内：酪氨酸残基（磷酸化）胞内：酪氨酸残基（磷酸化）第四十三页，讲稿共七十八页哦l又称细胞核激素受体，

25、存在于细胞质和细胞核又称细胞核激素受体，存在于细胞质和细胞核内。内。l形成激素形成激素-受体复合物后，在核内产生调控基因受体复合物后，在核内产生调控基因转录作用。转录作用。如：肾上腺皮质激素受体如：肾上腺皮质激素受体 甲状腺素受体甲状腺素受体 维生素维生素A、D受体受体细胞内受体细胞内受体第四十四页，讲稿共七十八页哦二、药物二、药物-受体相互作用与细受体相互作用与细胞内信号转导途径胞内信号转导途径第四十五页，讲稿共七十八页哦细胞跨膜信息传递细胞跨膜信息传递(transmembrane signaling)(transmembrane signaling)配体配体受体受体第二信使第二信使效应蛋白

26、效应蛋白生理效应生理效应信号中止信号中止G-蛋白蛋白第四十六页，讲稿共七十八页哦G蛋白偶联受体第二信使激活腺苷酸环化酶（AC）Gs(Golf),Gi cAMP or PKA 激活磷脂酶C（PLC-）Gq 二磷酸磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）三磷酸肌醇（IP3）Ca 二酰基甘油（DG）PKC激活cGMP磷酸二酯酶Gtransducin环磷鸟苷（cGMP）Na离子通道细胞内信号转导途径细胞内信号转导途径2+第四十七页，讲稿共七十八页哦细胞信息转导系统与药物细胞信息转导系统与药物l影响信息分子作用影响信息分子作用拟似药、拮抗药拟似药、拮抗药l影响信息分子代谢酶影响信息分子代谢酶AChE、MA

27、O、ACEl影响信息接收系统影响信息接收系统通道阻滞药通道阻滞药l影响细胞内信息转导影响细胞内信息转导磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药l消除外源性有害信息消除外源性有害信息抗生素抗生素第四十八页，讲稿共七十八页哦三、受体的调节三、受体的调节受体的数量、亲和力和效应力受到生理和药理受体的数量、亲和力和效应力受到生理和药理因素影响。因素影响。调节方式调节方式l 受体脱敏受体脱敏：对受体激动药反应下降。激动药特异性脱敏、激动药非特异性脱敏l 受体增敏：受体增敏：长期用拮抗药造成 突然停药可致“反跳”。第四十九页，讲稿共七十八页哦四、药物四、药物与与受体相互作用的受体相互作用的学说学说第五十页，讲稿共

28、七十八页哦 1908年，年，Ehrlich进提出进提出受体受体（receptor）概念。）概念。F药物必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用。药物必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用。F受体的基本特点：受体的基本特点：F特异性识别与之相结合的特异性识别与之相结合的配体配体（ligand）或）或药物药物；F药物药物-受体复合物可引起生物效应。受体复合物可引起生物效应。受体概念的提出受体概念的提出 1878年，年，Langley提出细胞内存在能与药物结合的物质。提出细胞内存在能与药物结合的物质。第五十一页，讲稿共七十八页哦受体和配体受体和配体l受体的特性受体的特性F特异性（特异性

29、（specificity）F饱和性（饱和性（saturability)F竞争性（竞争性（competitive)F可逆性（可逆性（reversibility)F内源性配体内源性配体（endogenous ligand）神经递质、激素、活性肽等l外源性物质外源性物质化学结构与内源性配体相似的药物或毒物第五十二页，讲稿共七十八页哦药物与受体相互作用的学说药物与受体相互作用的学说（一）占领学说（一）占领学说（occupation theory）Hill（1909）、Clark（1926）、Gaddum (1937)受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体

30、被占领时出现最大效应。第五十三页，讲稿共七十八页哦l Ariens（1954）：药物与受体结合不仅需要有亲和力亲和力，还需要有内在活内在活性（性（intrinsic activity，）。内在活性：内在活性：药物与受体结合后产生效应的能力。lStephenson（1956）提出：储备受体储备受体：活性高的药物秩序与一部分受体结合就能产生最大效应，剩余未结合的受体称为储备受体。储备受体。沉默受体沉默受体：激动药占领受体必须达到一定阈值才开始出现效应，阈值下被占领的受体称为沉默受体。沉默受体。（一）占领学说（一）占领学说第五十四页，讲稿共七十八页哦(二二)速率学说速率学说（rate theory）

31、Paton，1961药物效应产生的重要因素药物效应产生的重要因素:药物分子和受体结合与分离的速率，即药物分子与受体碰撞的频率。效应的强弱效应的强弱与其占有受体的速率成正比，与其占领受体的数量无关药物与受体相互作用的学说药物与受体相互作用的学说第五十五页，讲稿共七十八页哦（三）二态模型学说（三）二态模型学说（two-state model theory）l 药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性取决于对两态受体的亲和力。药物与受体相互作用的学说药物与受体相互作用的学说l 同一受体有两种构型状态：同一受体有两种构型状态：活化状态（R*）失活状态（R）R*与R处于动态平衡，可相互转变。第五十六页，

32、讲稿共七十八页哦二态模型示意图二态模型示意图R*RLLR*RLR*LRR*RPR*PRPPR*RIR*IRII激动药:L部分激动药:P拮抗药:IR*与R处于动态平衡箭头粗细表示亲和力大小第五十七页，讲稿共七十八页哦五、作用于受体的药物分类五、作用于受体的药物分类（一）（一）激动药（激动药（agonist）（二）（二）拮抗药（拮抗药（antagonist）第五十八页，讲稿共七十八页哦激动药激动药(agonist)既有亲和力又有内在活性（既有亲和力又有内在活性（），能与受体结合），能与受体结合并激动受体而产生效应的药物。并激动受体而产生效应的药物。激动药分类激动药分类：根据内在活性：根据内在活性F

33、完全激动药（完全激动药（full agonist）：）：=1F部分激动药（部分激动药（partial agonist）：YZ,Figure B亲和力:A=B=C,内在活性：ABC.三种激动药与受体亲和力和内在活力比较三种激动药与受体亲和力和内在活力比较受体与药物反应动力学受体与药物反应动力学第七十页，讲稿共七十八页哦特异性调控受体活性的特异性调控受体活性的实验技术实验技术第七十一页，讲稿共七十八页哦Zhang F,Nat REV,2007Optogenetics470 nm589 nm 第七十二页，讲稿共七十八页哦ChR2pAEF1WPREChR2pAEF1WPREloxPlox2272fli

34、p and excision(FLEX)systemOptogenetic stimulation of A2AR neurons in the NAcBlue lightA2ARpCREAAVDurieux et al.,Nat Neurosci 2009The FLEX cassette places the ChR2 gene into the cassette in reverse order and so a non-sense transcript is always produced.The presence of cre-recombinase however reverses

35、 the sequence and permits transcription.This design confers great selectivity with respect to channel expression in the CNS.第七十三页，讲稿共七十八页哦OptogeneticsOptogeneticsGero MiesenbckOxford UniversityKarl DeisserothStanford Univ.Boris ZemelmanUniv.Texas第七十四页，讲稿共七十八页哦Designer Receptors Exclusively Designer

36、Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs Activated by Designer Drugs Bryan L.RothUniversity of North Carolina School of Medicine第七十五页，讲稿共七十八页哦DREADD“designer receptors exclusively activated by a designer drug”DREADDpAhSynWPREloxPlox2272DREADDpAhSynWPREA2ARpCREflip and excision(FLEX)systemDR

37、EADD stimulation of A2AR neurons focally in miceClozapine-N-oxide(CNO)i.p.AAV第七十六页，讲稿共七十八页哦A conditional“DREADD”systemhM3DqpAhSynWPREITRITRhM3Dq=stimulatory GPCRhM4Di =inhibitory GPCRhM4DipAhSynWPREITRITRI.p.Clozapine-N-oxide(CNO)-activated DREADDs:WPRE,woodchuck hepatitis virus posttranscriptional regulatory element 第七十七页，讲稿共七十八页哦感感谢谢大大家家观观看看第七十八页，讲稿共七十八页哦