慢性充血性心力衰竭治疗进展精选PPT.ppt

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1、关于慢性充血性心力衰竭治疗进展第1页，讲稿共45张，创作于星期日一、引言一、引言 n n慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭(CHFCHFChronic Heart Chronic Heart Failure)Failure)是一种严重临床综合征是一种严重临床综合征,为大多数器质为大多数器质性心脏病进展的结局。在冠心病病死率已经性心脏病进展的结局。在冠心病病死率已经下降的发达国家下降的发达国家,CHFCHF的病死率仍不断上升。的病死率仍不断上升。CHFCHFCHFCHF的死亡率很高的死亡率很高,不亚于恶性肿瘤不亚于恶性肿瘤,确诊后确诊后2 2年的年的死亡率男

2、性死亡率男性3737、女性、女性3333,在在NYHAIVNYHAIV级的患级的患者者1 1年内病死率达年内病死率达5050,我国现无确切资料。我国现无确切资料。第2页，讲稿共45张，创作于星期日n n尽尽管管如如此此,近近1010年年来来CHFCHF的的治治疗疗也也有有很很大大进进展展。某某些些治治疗疗观观点点有有重重要要更更新新,也也有有很很多多治治疗疗新新方方法法使使患患者者得得到到实实质质性性益益处处。多多个个药药物物大大型型临临床床试试验验已已证证明明可可以以提提高高患患者者生生活活质质量量、延延长长寿寿命命、降降低低死死亡亡率率。然然而而大多数大多数CHFCHFCHFCHF患者并未

3、得到适当的治疗。患者并未得到适当的治疗。第3页，讲稿共45张，创作于星期日二、慢性充血性心力衰竭恶化的内在可能二、慢性充血性心力衰竭恶化的内在可能机制及治疗选择机制及治疗选择n n心肌收缩力损害及或血流动力学负荷过度心肌收缩力损害及或血流动力学负荷过度,心心脏即依靠适应脏即依靠适应(或代偿或代偿)机制以维持心脏的泵血功机制以维持心脏的泵血功能。以能。以FrankFrankStarlingStarlingStarlingStarling机理增加前负荷来维持心机理增加前负荷来维持心脏工作能力及以心肌肥厚或和心室重塑来增加脏工作能力及以心肌肥厚或和心室重塑来增加收缩外收缩外,最重要的是激活神经内分泌

4、系统最重要的是激活神经内分泌系统,特别是特别是释放神经递质去甲肾上腺素释放神经递质去甲肾上腺素(NE)NE)来增加心肌收缩来增加心肌收缩力和激活肾素力和激活肾素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素醛固酮系统醛固酮系统醛固酮系统醛固酮系统(RAS)RAS)RAS)RAS)对对对对于心排血量及动脉压下降的机体能够保持血压和生于心排血量及动脉压下降的机体能够保持血压和生于心排血量及动脉压下降的机体能够保持血压和生于心排血量及动脉压下降的机体能够保持血压和生命器官的灌注。命器官的灌注。命器官的灌注。命器官的灌注。第4页，讲稿共45张，创作于星期日n n这在心力衰竭的早期为真正的代偿机制这在心力衰竭

5、的早期为真正的代偿机制,但这些但这些机制都是双刃剑机制都是双刃剑,利弊皆有。随着心力衰竭成为利弊皆有。随着心力衰竭成为慢性时慢性时,神经内分泌的过度激活恰变为神经内分泌的过度激活恰变为CHFCHF进行进行进行进行性恶化的内在机制。由于几十年来对性恶化的内在机制。由于几十年来对性恶化的内在机制。由于几十年来对性恶化的内在机制。由于几十年来对CHFCHF病理生病理生理的深入研究理的深入研究,在治疗上经历了大体几个阶段在治疗上经历了大体几个阶段从从40406060年代心肾模式年代心肾模式,强心利尿为主；强心利尿为主；70708080年代非洋地黄正性肌力药物与扩血管为主；年代非洋地黄正性肌力药物与扩血

6、管为主；到到9090年代拮抗神经内分泌药物的应用年代拮抗神经内分泌药物的应用,经历经历了半个世纪的漫长过程。了半个世纪的漫长过程。第5页，讲稿共45张，创作于星期日n n治疗治疗CHFCHF的主要药物经过科学的临床试的主要药物经过科学的临床试验都有清楚的评价。验都有清楚的评价。19971997年年DIGDIG研究结研究结果公布才被证实。地高辛与果公布才被证实。地高辛与ACEIACEI、利尿利尿剂合用可以长期维持治疗剂合用可以长期维持治疗,显著降低病人显著降低病人的住院次数的住院次数,但对死亡率的影响是中性的。但对死亡率的影响是中性的。其它非洋地黄类正性肌力药物虽能增加其它非洋地黄类正性肌力药物

7、虽能增加收缩力但长期应用无益有害。收缩力但长期应用无益有害。第6页，讲稿共45张，创作于星期日n n直直直直接接接接扩扩扩扩张张张张动动动动脉脉脉脉的的的的药药药药物物物物肼肼肼肼苯苯苯苯哒哒哒哒嗪嗪嗪嗪与与与与二二二二硝硝硝硝酸酸酸酸山山山山梨梨梨梨醇醇醇醇联联联联用用用用,在在在在V V V VHeFTHeFTHeFTHeFTl(Vasodilator l(Vasodilator l(Vasodilator l(Vasodilator Healt Healt Healt Healt FailureFailureFailureFailure1)(19861)(19861)(19861)(19

8、86年年年年)试试试试验验验验中中中中似似似似比比比比安安安安慰慰慰慰剂剂剂剂增增增增加加加加生生生生存存存存率率率率,而而而而在在在在V V V VHeFTHeFTHeFTHeFT1(19911(1991年年年年)试试试试验验验验中中中中远远远远不不不不如如如如ACEIACEI依依那那普普利利；而而拮拮抗抗神神经经内内分分泌泌为为主主的的药药物物治治疗疗,如如应应用用ACAC置置置置I,pI,p受受受受体体体体阻阻阻阻滞滞滞滞剂剂剂剂,醛醛醛醛固固固固酮酮酮酮拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂及及及及血血血血管管管管紧紧紧紧张张张张素素素素AEAEAEAE受受体体阻阻滞滞剂剂(ARB),ARB),AR

9、B),ARB),则则则则取取取取得得得得了了了了治治治治疗疗疗疗CHFCHFCHFCHF的的显显著著效效应应。所所以以经经历历了了半半个个世世纪纪的的探探索索,认认识识到到在在CHFCHFCHFCHF中中中中有有有有力力力力拮拮拮拮抗抗抗抗神神神神经经经经内内内内分分分分泌泌泌泌的的的的过过过过度度度度激激激激活活活活为为为为治治治治疗疗疗疗的的的的核核核核心心心心,可可可可以以以以显显显显著著著著改改改改善善善善患患患患者者者者生生生生活活活活质质质质量量量量、提提提提高高高高生生生生存存存存率率率率、延延延延长长长长寿寿寿寿命命命命,成成成成为为为为CHFCHFCHFCHF治疗里程碑性的进

10、展。治疗里程碑性的进展。治疗里程碑性的进展。治疗里程碑性的进展。第7页，讲稿共45张，创作于星期日三、慢性心力衰竭中血管紧张素转换酶抑三、慢性心力衰竭中血管紧张素转换酶抑制剂制剂(ACEl)ACEl)的应用的应用n n(一一)ACEIACEI在在CHFCHF中应用的理论基础中应用的理论基础RASRAS系统在系统在CHFCHFCHFCHF中过度激活中过度激活,其重要性从其重要性从应用对该系统的抑制药物可以改善症状、降应用对该系统的抑制药物可以改善症状、降低死亡率得到证明。低死亡率得到证明。RASRAS系统与交感神经系统系统与交感神经系统(CNS)CNS)是是是是CHFCHFCHFCHF中二个相关

11、的适应中二个相关的适应中二个相关的适应中二个相关的适应(代偿机制代偿机制代偿机制代偿机制)相互加相互加相互加相互加强的作用。在严重心衰时强的作用。在严重心衰时强的作用。在严重心衰时强的作用。在严重心衰时,限盐、利尿都释放肾素限盐、利尿都释放肾素限盐、利尿都释放肾素限盐、利尿都释放肾素,使使使使RASRAS系统过度激活。系统过度激活。AEAE对周围血管收缩加强对周围血管收缩加强去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)NE)NE)NE)释放释放,醛固酮强力贮钠。醛固酮强力贮钠。第8页，讲稿共45张，创作于星期日n n因此以因此以ACEIACEIACEIACEI阻断阻断CHFCHF患者的患者的RASRAS以

12、降低周围血以降低周围血管阻力、降低后负荷、增加心排出量管阻力、降低后负荷、增加心排出量,是合是合理的选择。体内不仅有循环中理的选择。体内不仅有循环中RAS,RAS,更重要的更重要的更重要的更重要的在组织中。据报导体内在组织中。据报导体内在组织中。据报导体内在组织中。据报导体内9090909099999999的血管紧张素的血管紧张素的血管紧张素的血管紧张素转换酶转换酶转换酶转换酶(ACE)ACE)是在组织中是在组织中是在组织中是在组织中,循环中只有循环中只有循环中只有循环中只有l l10101010。RASRASRASRAS系统必需的组成存在于某些器官和组织系统必需的组成存在于某些器官和组织系统

13、必需的组成存在于某些器官和组织系统必需的组成存在于某些器官和组织,包括包括包括包括血管、心脏及肾脏。血管、心脏及肾脏。血管、心脏及肾脏。血管、心脏及肾脏。第9页，讲稿共45张，创作于星期日n nAEAE产生有二条重要途径产生有二条重要途径,而研究证明组织中而研究证明组织中A E,A E,A E,A E,特别是心肌主要只靠非典型途径胃促胰特别是心肌主要只靠非典型途径胃促胰酶酶(chymase)chymase)途径。当应用途径。当应用途径。当应用途径。当应用ACEIACEI后后,肾素对肾素对AIAI增加时尤其如此。可以直接抑制增加时尤其如此。可以直接抑制AE,AE,采取采取用用ARBARB也有理论

14、依据也有理论依据 第10页，讲稿共45张，创作于星期日n n(二二)CHFCHF中中ACEIACEIACEIACEI生存试验生存试验许多设计良好的前瞻性试验表明许多设计良好的前瞻性试验表明ACEIACEI对各对各种原因的收缩功能障碍引起的心力衰竭能够提种原因的收缩功能障碍引起的心力衰竭能够提高生存率。从高生存率。从Consensus,S01voConsensus,S01voConsensus,S01voConsensus,S01vo、SAVSAVSAVSAV辽、辽、辽、辽、TRACETRACE这些试验提示这些试验提示,对心肌梗死及心力衰竭从对心肌梗死及心力衰竭从轻微至严重的左室功能障碍到有严重

15、的心力衰轻微至严重的左室功能障碍到有严重的心力衰竭但血压及血流动力学稳定的病人竭但血压及血流动力学稳定的病人,一个相当宽一个相当宽广的临床谱中广的临床谱中,应用应用ACEIACEI可以延长寿命。可以延长寿命。1995(1995(JAMA)JAMA)JAMA)JAMA)有一篇有一篇有一篇有一篇ACEIACEIACEIACEI对对CHFCHF临床试验的综合临床试验的综合分析。分析。第11页，讲稿共45张，创作于星期日n n选择选择3030多项有安慰剂对照的临床试验多项有安慰剂对照的临床试验,病人病人70007000多例包括妇女、老人多例包括妇女、老人,各种原因左室功各种原因左室功能受损程度不一的患

16、者。入选收缩功能障碍能受损程度不一的患者。入选收缩功能障碍(EFEF35354545),),已用利尿剂和洋地黄已用利尿剂和洋地黄,不入选不入选收缩功能好、低血压收缩功能好、低血压(SBPSBPSBPSBP90mm)90mm)90mm)90mm)或肾功能严或肾功能严或肾功能严或肾功能严重受损病例。结论为重受损病例。结论为重受损病例。结论为重受损病例。结论为ACEIACEI减轻减轻CHFCHF患者症状及患者症状及改善临床状态改善临床状态,降低死亡危险、降低死亡十住降低死亡危险、降低死亡十住院的联合终点院的联合终点,其益处见于轻、中、重度心力其益处见于轻、中、重度心力衰竭缺血与非缺血心肌病患者。衰竭

17、缺血与非缺血心肌病患者。第12页，讲稿共45张，创作于星期日n n(三三三三)CHFCHFCHFCHF中中ACzIACzIACzIACzI如何应用如何应用要点：要点：1.1.所有收缩功能障碍的所有收缩功能障碍的CHFCHF患者均应使患者均应使用用,除非耐药或有禁忌；除非耐药或有禁忌；n n2.2.2.2.有液体潴留病人应与利尿剂合用有液体潴留病人应与利尿剂合用有液体潴留病人应与利尿剂合用有液体潴留病人应与利尿剂合用,左室收缩功左室收缩功左室收缩功左室收缩功能障碍无心衰症状患者亦推荐使用；能障碍无心衰症状患者亦推荐使用；能障碍无心衰症状患者亦推荐使用；能障碍无心衰症状患者亦推荐使用；第13页，讲

18、稿共45张，创作于星期日n n3.3.3.3.对病人告以在治疗早期可能发生副作用对病人告以在治疗早期可能发生副作用对病人告以在治疗早期可能发生副作用对病人告以在治疗早期可能发生副作用,但不妨但不妨但不妨但不妨碍长期使用碍长期使用碍长期使用碍长期使用,ACEIACEIACEIACEI会降低疾病进展的危险会降低疾病进展的危险,即使即使即刻不见症状改善即刻不见症状改善,因为需要治疗几周、几月因为需要治疗几周、几月才能显示出来。即使未见良好反应。才能显示出来。即使未见良好反应。n n4.4.ACEIACEIACEIACEI为为为为CHFCHFCHFCHF长期治疗的适应症长期治疗的适应症,不用于急危即不

19、用于急危即重症监护、顽固心力衰竭需静脉滴注维持的病重症监护、顽固心力衰竭需静脉滴注维持的病人。人。第14页，讲稿共45张，创作于星期日n n5.5.尽管临床试验各种尽管临床试验各种ACEIACEI对心力衰竭都有益对心力衰竭都有益,宁选大规模研究中宁选大规模研究中ACEIACEI达到的靶剂量。具体病达到的靶剂量。具体病达到的靶剂量。具体病达到的靶剂量。具体病人选择：轻、中度心力衰竭人选择：轻、中度心力衰竭人选择：轻、中度心力衰竭人选择：轻、中度心力衰竭,IVEFIVEF35354040的病人的病人,可加利尿剂与洋地黄合用。有左室可加利尿剂与洋地黄合用。有左室功能障碍症状的病人功能障碍症状的病人,

20、有发生心力衰竭危险有发生心力衰竭危险病人也可用。但不应用于：病人也可用。但不应用于：(1)(1)ACEIACEI曾发生曾发生威胁生命副作用威胁生命副作用(血管性水肿或无尿肾功能血管性水肿或无尿肾功能衰竭衰竭)或妊娠；或妊娠；(2)(2)SBPSBP80mmHg80mmHg；(3)(3)血肌血肌血肌血肌酐酐酐酐3 3 3 3mgmgd1d1；(4)(4)双侧肾动脉狭窄；双侧肾动脉狭窄；双侧肾动脉狭窄；双侧肾动脉狭窄；(5)(5)(5)(5)血钾血钾血钾血钾增高增高增高增高(5.55.55.55.5mm01)mm01)。第15页，讲稿共45张，创作于星期日n n在在ACEIACEI药药物物选选择择

21、上上,美美国国食食品品药药品品监监督督管管理理局局(FDA)2000FDA)2000FDA)2000FDA)2000年年年年以以以以前前前前批批批批准准准准治治治治疗疗疗疗心心心心衰衰衰衰的的的的ACEIACEIACEIACEI为为卡卡托托普普利利、依依那那普普利利、奎奎那那普普利利、赖赖诺诺普普利利及及福福辛辛普普利利,批批准准治治疗疗急急性性心心肌肌梗梗死死后后心心力力衰衰竭竭的的药药物物为为雷雷米米普普利利。ACEIACEI在在CHFCHF中中中中剂剂剂剂量量量量使使使使用用用用方方方方法法法法：小小小小量量量量开开开开始始始始,隔隔隔隔周周周周加加加加倍倍倍倍,滴滴滴滴至至至至靶靶靶靶

22、量量量量,大大大大量量量量维维维维持持持持,长长长长期期期期耐耐耐耐受受受受。在在在在ACEIACEI应应用用中中注注意意可可能能的的副副作作用用,即即血血管管紧紧张张素素抑抑制制效效应应(低低血血压压、头头晕晕、肾肾功功能能恶恶化化及及高高血血钾钾),),缓缓激激肽肽增增多多效效应应(咳咳嗽嗽5 51515及及血血管管性性水水肿肿),),其其他反应可有皮疹及味觉异常。他反应可有皮疹及味觉异常。第16页，讲稿共45张，创作于星期日四、慢性心力衰竭中四、慢性心力衰竭中p p受体阻滞剂受体阻滞剂(pB)pB)的应用的应用p p受受体体阻阻滞滞剂剂长长期期以以来来禁禁用用于于心心力力衰衰竭竭因因为为

23、使使之之恶恶化化,但但近近1010年年来来的的研研究究证证明明p p受受体体阻阻滞滞剂剂合合理理应应用用却却能能明明显显降降低低CHFCHF患患者者的的死死亡亡率率而而延延长长寿寿命命,成成为为心心力力衰衰竭竭治治疗疗中中拮拮抗抗神经内分泌过度激活的重要一员。神经内分泌过度激活的重要一员。第17页，讲稿共45张，创作于星期日n n(一一)p p受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHF中应用的可能中应用的可能理论基础理论基础CHFCHF中交感神经过度兴奋中交感神经过度兴奋,经。经。p1p1、p2p2受体介导的交感神经活性增强使周围受体介导的交感神经活性增强使周围血管收缩血管收缩,心脏后负荷增高心脏后

24、负荷增高,周围小静脉收周围小静脉收缩增加回心血量使前负荷也增加。缩增加回心血量使前负荷也增加。第18页，讲稿共45张，创作于星期日n n激活激活激活激活RASRAS系统促进心脏重塑系统促进心脏重塑,心肌肥大也使心肌肥大也使室壁缺血室壁缺血,醛固酮增多不仅贮钠排钾也促醛固酮增多不仅贮钠排钾也促进心肌纤维化进心肌纤维化,心肌需氧增加心肌需氧增加,加之儿茶酚加之儿茶酚胺代谢产物的氧自由基增加心肌细胞损胺代谢产物的氧自由基增加心肌细胞损伤；高浓度去甲肾上腺素使细胞内伤；高浓度去甲肾上腺素使细胞内CaCa”超载超载,舒张功能受损也能触发细胞凋亡舒张功能受损也能触发细胞凋亡,增增加心肌细胞自律性与触发活动

25、以及低血加心肌细胞自律性与触发活动以及低血钾而增多心律失常等。钾而增多心律失常等。第19页，讲稿共45张，创作于星期日n n应应应应用用用用P P受受体体阻阻滞滞剂剂可可降降低低血血浆浆儿儿茶茶酚酚胺胺水水平平,降降低低心心肌肌耗耗氧氧量量,降降低低血血ARAR水水平平,减减少少心心血血管管氧氧化化损损伤伤,减减少少心心肌肌细细胞胞死死亡亡和和凋凋亡亡,从从而而改改善善心心脏脏功功能能而而延延缓缓病病情情进进展展,似似有有一一定的理论依据。定的理论依据。第20页，讲稿共45张，创作于星期日n n(二二)p p受体阻滞剂在受体阻滞剂在受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHFCHFCHF中应用的大型临

26、床试中应用的大型临床试验验7070年代年代,瑞典瑞典WaagsteinWaagstein等开始创用等开始创用p p p p受受体阻滞剂治疗扩张性心肌病的心力衰竭体阻滞剂治疗扩张性心肌病的心力衰竭,经经几个月可改善症状及心功能。但大多无对几个月可改善症状及心功能。但大多无对照照,对死亡率也无统计学意义。对死亡率也无统计学意义。第21页，讲稿共45张，创作于星期日n n1.1.MDCMDC研究研究(1993),(1993),为第一个为第一个p p p p受体阻滞受体阻滞剂美托洛尔治疗剂美托洛尔治疗CHFCHF的双盲、安慰剂对的双盲、安慰剂对照、多中心试验。照、多中心试验。383383例扩张性心肌病

27、例扩张性心肌病,经经1212个月治疗个月治疗,死亡率无影响死亡率无影响,但治疗组较但治疗组较安慰剂组危险性降低安慰剂组危险性降低3434,p p0.058,0.058,尤其尤其需要心脏移植者显著减少需要心脏移植者显著减少P P0.0010.001。第22页，讲稿共45张，创作于星期日n n2.2.SPICSPIC研究研究(1998),586(1998),586例扩张性心肌病长例扩张性心肌病长期生存研究期生存研究,平均随访平均随访5252土土3232个月个月,在常在常规规ACEIACEI应用基础上应用基础上175175例美托洛尔治疗组例美托洛尔治疗组比对照组总死亡率下降比对照组总死亡率下降303

28、0。第23页，讲稿共45张，创作于星期日n n3.3.CIBISCIBIS研究研究(1994)(1994)评估比索洛尔对心力评估比索洛尔对心力衰竭死亡率影响。衰竭死亡率影响。641641例各种病因心力例各种病因心力衰竭衰竭,随访随访1.91.9土土0.10.1年。治疗组死亡年。治疗组死亡(53(53320)16.6320)16.6,对照组对照组(67(67321)20.9321)20.9p p0.22,0.22,死亡率亚组分析扩张性心肌病下死亡率亚组分析扩张性心肌病下降降5353,无心肌梗死者下降无心肌梗死者下降4747,心率心率8080次者下降次者下降4242。第24页，讲稿共45张，创作于

29、星期日n n4.4.CIBISCIBISCIBISCIBISB B研究研究(1999),(1999),入选入选26472647例例NYHAIIINYHAIIIIVIV级心功能级心功能级心功能级心功能cHFcHF患者患者,平均随访平均随访1.31.3年。年。CIBISCIBISCIBISCIBISR R中中程分析程分析,比索洛尔显著降低死亡率比索洛尔显著降低死亡率(11.8(11.8比比17.417.4)及猝死率及猝死率(3.6(3.6比比6.36.3)而提前终止。而提前终止。n n5.5.5.5.MERITMERITHF(2000),HF(2000),美托洛尔缓释剂对美托洛尔缓释剂对CHFCH

30、F干干干干预试验预试验预试验预试验,入选入选入选入选3991399139913991例例例例,随访随访随访随访1 1 1 1年。总死亡率治疗组年。总死亡率治疗组年。总死亡率治疗组年。总死亡率治疗组7.27.27.27.2。安慰剂组。安慰剂组。安慰剂组。安慰剂组11.011.011.011.0,相对危险性下降相对危险性下降相对危险性下降相对危险性下降34343434,P P P P0.00009,0.00009,0.00009,0.00009,淬死危险下降淬死危险下降4141,总死亡率或因心衰总死亡率或因心衰恶化联合终点下降恶化联合终点下降3131,p p0.0010.001。第25页，讲稿共4

31、5张，创作于星期日n n6.6.卡维地洛治疗卡维地洛治疗CHFCHFCHFCHF的临床试验的临床试验的临床试验的临床试验,卡维地洛被认卡维地洛被认卡维地洛被认卡维地洛被认为是第三代为是第三代为是第三代为是第三代p p受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂,阻滞。阻滞。阻滞。阻滞。p1p1p1p1、p2p2p2p2受体受体,在在近年治疗近年治疗CHFCHF中占有突出地位。中占有突出地位。19961996年美年美国一项卡维地洛治疗心衰试验国一项卡维地洛治疗心衰试验,缺血或非缺缺血或非缺血性心肌病血性心肌病CHF366CHF366例例,1996,1996PRECISEPRECISEPRECISEP

32、RECISE美国卡美国卡维地洛对心衰症状及运动量评价。入组缺维地洛对心衰症状及运动量评价。入组缺血或非缺血性心肌病血或非缺血性心肌病278278例例CHFCHF病人病人病人病人,1996,1996,1996,1996MOCHAMOCHA美国多中心口服卡维地洛对心美国多中心口服卡维地洛对心力衰竭治疗评估研究。力衰竭治疗评估研究。第26页，讲稿共45张，创作于星期日n n入组缺血或非缺血性心肌病入组缺血或非缺血性心肌病345345例例CHFCHFCHFCHF病人病人,1997,1997年美国另一项严重心力衰竭卡维地洛研究。年美国另一项严重心力衰竭卡维地洛研究。105105例缺血或非缺血性心肌病例缺

33、血或非缺血性心肌病CHFCHF病人。病人。n n根据上述根据上述根据上述根据上述4 4 4 4项美国多中心研究项美国多中心研究项美国多中心研究项美国多中心研究,由一个数据及安全由一个数据及安全由一个数据及安全由一个数据及安全监督委员会总结发现卡维地洛可降低监督委员会总结发现卡维地洛可降低监督委员会总结发现卡维地洛可降低监督委员会总结发现卡维地洛可降低CHFCHF死亡危死亡危死亡危死亡危险险险险65656565(p p0.001),0.001),而卡维地洛试验提前终止。从而卡维地洛试验提前终止。从而卡维地洛试验提前终止。从而卡维地洛试验提前终止。从而被美国而被美国而被美国而被美国FDAFDA批准

34、用于批准用于CHFCHF的第一个的第一个的第一个的第一个p p p p受体阻滞受体阻滞剂。剂。第27页，讲稿共45张，创作于星期日n n7.7.p p受体阻滞剂对受体阻滞剂对CHFCHF试验的荟萃分析总结试验的荟萃分析总结2020项项以上有安慰剂对照的试验以上有安慰剂对照的试验,病人总数病人总数1000010000例以例以上上,入选病例收缩功能障碍入选病例收缩功能障碍(1,(1,VEFVEF353545454545),),),),已用利尿剂或已用利尿剂或ACEI(ACEI(或不用或不用)；不入选收缩功能；不入选收缩功能好、心率好、心率6565次分、次分、SBPSBP85mmHg85mmHg或严

35、重肾或严重肾或严重肾或严重肾功能损害病例。试验人群包括妇女、老人及各种原功能损害病例。试验人群包括妇女、老人及各种原功能损害病例。试验人群包括妇女、老人及各种原功能损害病例。试验人群包括妇女、老人及各种原因心力衰竭与左室功能障碍程度不一的患者。经验因心力衰竭与左室功能障碍程度不一的患者。经验因心力衰竭与左室功能障碍程度不一的患者。经验因心力衰竭与左室功能障碍程度不一的患者。经验为：长期应用为：长期应用为：长期应用为：长期应用p p受体阻滞剂可减轻患者症状受体阻滞剂可减轻患者症状受体阻滞剂可减轻患者症状受体阻滞剂可减轻患者症状,改善临改善临改善临改善临床状态床状态床状态床状态,并降低死亡十住院的

36、危险并降低死亡十住院的危险并降低死亡十住院的危险并降低死亡十住院的危险,而且而且而且而且p p受体阻滞剂受体阻滞剂的益处见于已用的益处见于已用ACEIACEIACEIACEI的病人的病人,因此二者联用可能因此二者联用可能更好。更好。第28页，讲稿共45张，创作于星期日（三）（三）p p p p受体阻滞剂在受体阻滞剂在受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHFCHFCHF中应用选择考虑中应用选择考虑(1)(1)药物药物选择：选择：p p p p受体阻滞剂有受体阻滞剂有p1p1、p2p2都阻滞的非选择性、都阻滞的非选择性、都阻滞的非选择性、都阻滞的非选择性、选择性阻滞选择性阻滞选择性阻滞选择性阻滞p1p

37、1p1p1以及新一代全面阻滞。以及新一代全面阻滞。p1p1、P2P2的卡的卡的卡的卡维地洛维地洛维地洛维地洛,在治疗心力衰竭中都有效。在治疗心力衰竭中都有效。在治疗心力衰竭中都有效。在治疗心力衰竭中都有效。第29页，讲稿共45张，创作于星期日n n据据JACCl993JACCl993一项研究美托洛尔与卡维地洛对扩张一项研究美托洛尔与卡维地洛对扩张一项研究美托洛尔与卡维地洛对扩张一项研究美托洛尔与卡维地洛对扩张性心肌病急性血流动力学研究性心肌病急性血流动力学研究性心肌病急性血流动力学研究性心肌病急性血流动力学研究,发现卡维地洛与发现卡维地洛与发现卡维地洛与发现卡维地洛与 美美美美托洛尔两者对心率

38、、平均动脉压都有下降托洛尔两者对心率、平均动脉压都有下降托洛尔两者对心率、平均动脉压都有下降托洛尔两者对心率、平均动脉压都有下降,但前者但前者但前者但前者降低平均肺动脉压、平均肺毛压及周围血管阻力降低平均肺动脉压、平均肺毛压及周围血管阻力降低平均肺动脉压、平均肺毛压及周围血管阻力降低平均肺动脉压、平均肺毛压及周围血管阻力,而美托洛尔则无明显影响而美托洛尔则无明显影响而美托洛尔则无明显影响而美托洛尔则无明显影响,对肺动脉压反而上升；对肺动脉压反而上升；对肺动脉压反而上升；对肺动脉压反而上升；前者增加心脏指数而后者有所下降。可能卡维地前者增加心脏指数而后者有所下降。可能卡维地前者增加心脏指数而后者

39、有所下降。可能卡维地前者增加心脏指数而后者有所下降。可能卡维地洛全面阻滞、降低心率洛全面阻滞、降低心率洛全面阻滞、降低心率洛全面阻滞、降低心率JLJL、收缩力及周围血管收缩力及周围血管阻力阻力,并且动物实验有抗自由基氧化、抑制细胞并且动物实验有抗自由基氧化、抑制细胞凋亡作用。凋亡作用。第30页，讲稿共45张，创作于星期日n n最近最近最近最近(CIRCULATION 2000)CIRCULATION 2000)发表了一项临床研发表了一项临床研究究,比较卡维地洛与美托洛尔长期应用的益处比较卡维地洛与美托洛尔长期应用的益处,为为一项前瞻性随机双盲研究。入组一项前瞻性随机双盲研究。入组150150例

40、例CHFCHF患者患者,卡维地洛比美托洛尔静息时卡维地洛比美托洛尔静息时LVEFLVEF十十十十10.910.910.910.9i11.0i11.0比比十十7.27.2土土7.77.7U,PU,PU,PU,P0.038,0.038,0.038,0.038,运动时左室缩搏量运动时左室缩搏量(SV)SV)SV)SV)及作功也较大及作功也较大及作功也较大及作功也较大,P P均均均均0.05,0.05,0.05,0.05,同时安静及运动时平均同时安静及运动时平均同时安静及运动时平均同时安静及运动时平均肺动脉压及平均肺毛压下降较多肺动脉压及平均肺毛压下降较多肺动脉压及平均肺毛压下降较多肺动脉压及平均肺毛

41、压下降较多(P P0.05)0.05)。第31页，讲稿共45张，创作于星期日n n相反相反,美托洛尔组增加最大运动耐量大于卡维地美托洛尔组增加最大运动耐量大于卡维地洛组洛组(P P0.05)0.05)。两种药物对于改善症状、两种药物对于改善症状、次极量运动耐量及生活质量改善相同。经次极量运动耐量及生活质量改善相同。经2323i11i11个月随访个月随访,死亡或紧急心脏移植者卡死亡或紧急心脏移植者卡维地洛组维地洛组1717例例,美托洛尔组美托洛尔组2121例。结论为：例。结论为：在临床心力衰竭试验有效的剂量在临床心力衰竭试验有效的剂量,长期治疗长期治疗卡维地洛较美托洛尔改善心脏功能程度较卡维地洛

42、较美托洛尔改善心脏功能程度较大。大。第32页，讲稿共45张，创作于星期日n n(2)(2)(2)(2)P P P P受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别受体阻滞剂短期应用与长期应用效果的差别n n据据据据J.Cardiovarc Pharmac011992J.Cardiovarc Pharmac011992J.Cardiovarc Pharmac011992J.Cardiovarc Pharmac011992研究急性缺血性心研究急性缺血性心研究急性缺血性心研究急性缺血性心力衰竭中卡维地洛短期应用与长期应用对血流动力力

43、衰竭中卡维地洛短期应用与长期应用对血流动力力衰竭中卡维地洛短期应用与长期应用对血流动力力衰竭中卡维地洛短期应用与长期应用对血流动力学的影响。结果发现短期应用与长期应用学的影响。结果发现短期应用与长期应用学的影响。结果发现短期应用与长期应用学的影响。结果发现短期应用与长期应用(8(8(8(8周周周周)两者两者两者两者都下降都下降都下降都下降SBPSBPSBPSBPL L L L、率率,前者降低心脏指数而后者无影前者降低心脏指数而后者无影响；对每次缩搏量指数响；对每次缩搏量指数(SVl)SVl)SVl)SVl)前者无影响而后者明前者无影响而后者明显增加显增加,对肺动脉压两者都下降对肺动脉压两者都下

44、降,但对周围血管阻但对周围血管阻力短期应用无影响力短期应用无影响,长期应用明显下降；对长期应用明显下降；对LVEFLVEF短期无影响短期无影响短期无影响短期无影响,长期用明显增加；对于右房压力短期长期用明显增加；对于右房压力短期长期用明显增加；对于右房压力短期长期用明显增加；对于右房压力短期用下降甚微用下降甚微用下降甚微用下降甚微,长期用明显下降。试验证明改善长期用明显下降。试验证明改善长期用明显下降。试验证明改善长期用明显下降。试验证明改善CHFCHFCHFCHF的心功能只有长期应用才明确见到效果。的心功能只有长期应用才明确见到效果。第33页，讲稿共45张，创作于星期日n n(3)(3)p

45、p受体阻滞剂何以只在受体阻滞剂何以只在受体阻滞剂何以只在受体阻滞剂何以只在CHFCHFCHFCHF长期应用中明显得长期应用中明显得长期应用中明显得长期应用中明显得益益益益n n这可能机制在血流动力学明显改善有关以外这可能机制在血流动力学明显改善有关以外这可能机制在血流动力学明显改善有关以外这可能机制在血流动力学明显改善有关以外,很重很重很重很重要的一点有关要的一点有关要的一点有关要的一点有关P P受体阻滞剂本身的改变。受体阻滞剂本身的改变。CHFCHF时心脏的时心脏的P P受体发生改变受体发生改变受体发生改变受体发生改变,在正常时在正常时在正常时在正常时P1P1受体占受体占8080,p2p2受

46、体占受体占2020。而在衰竭的心脏。而在衰竭的心脏p p p p受体下调使受体下调使受体下调使受体下调使P1P1P1P1受体比例降至受体比例降至6060,p2p2受体相对增加到受体相对增加到4040。衰竭心肌衰竭心肌P P受体密度下调受体密度下调,非胞内重新分布非胞内重新分布,受体受体总数也下降。同时心肌表面受体脱敏、反应性总数也下降。同时心肌表面受体脱敏、反应性下降下降,而且主要部位为内膜下选择性下降。而经而且主要部位为内膜下选择性下降。而经过长期治疗过长期治疗,p p受体密度及敏感性可能恢复到正受体密度及敏感性可能恢复到正常。但人体内如何证实有难度。常。但人体内如何证实有难度。第34页，讲

47、稿共45张，创作于星期日n n(4)(4)p p受体阻滞剂在受体阻滞剂在受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHF中如何应用中如何应用病人选择：有左室功能障碍的病人选择：有左室功能障碍的CHFCHF患者患者,NYHA RNYHA RNYHA RNYHA R皿级心功能皿级心功能,病情已经稳定的患者病情已经稳定的患者,除非有禁忌或不能耐受。除非有禁忌或不能耐受。禁用：支气管痉挛禁用：支气管痉挛1 1JLJLJLJL、动过缓动过缓动过缓动过缓(60606060次分次分次分次分)或有中度或有中度或有中度或有中度(x x度度)以上心脏传导阻滞、急性心力衰以上心脏传导阻滞、急性心力衰竭失代偿期；也不推荐用于不稳

48、定性心绞痛、竭失代偿期；也不推荐用于不稳定性心绞痛、IVIV级心功能或急性危重病人级心功能或急性危重病人(住院监护或需静脉住院监护或需静脉治疗病人治疗病人)。接受治疗的病人预告：早期可能发生副作用但接受治疗的病人预告：早期可能发生副作用但不妨碍长期使用。不妨碍长期使用。第35页，讲稿共45张，创作于星期日n np p受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHFCHF中的起始剂量、维持中的起始剂量、维持剂量和靶剂量小量开始而且开始时利尿机剂量和靶剂量小量开始而且开始时利尿机已应用合适已应用合适,2,24 4周剂量加倍周剂量加倍(如能耐受如能耐受),),同时监测同时监测BPBP、心率、液体潴留情况心率、液体潴留

49、情况,达到达到维持剂量维持剂量,至少至少2 23 3 3 3个月才能改善临床症状个月才能改善临床症状个月才能改善临床症状个月才能改善临床症状,靶剂量为临床试验中剂量或病人能耐受最大靶剂量为临床试验中剂量或病人能耐受最大靶剂量为临床试验中剂量或病人能耐受最大靶剂量为临床试验中剂量或病人能耐受最大剂量。剂量。剂量。剂量。第36页，讲稿共45张，创作于星期日n nP P P P受体阻滞剂应用中可能危险低血压：尤其是。受体阻滞剂应用中可能危险低血压：尤其是。受体阻滞剂应用中可能危险低血压：尤其是。受体阻滞剂应用中可能危险低血压：尤其是。1 1 1 1受体阻滞在卡维地洛过量时血管扩张受体阻滞在卡维地洛过

50、量时血管扩张受体阻滞在卡维地洛过量时血管扩张受体阻滞在卡维地洛过量时血管扩张,在在在在2424242448484848小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶小时内发生血压下降而无明显症状；心力衰竭恶化：尤其是选择性化：尤其是选择性化：尤其是选择性化：尤其是选择性p p受体阻滞剂受体阻滞剂,因增加周围血管因增加周围血管阻力、增加后负荷可能导致心衰恶化阻力、增加后负荷可能导致心衰恶化,并且在并且在p p p p受受体上调前急剧降低心动过速依赖性病人的心率体上调前急剧降低心动过速依赖性病人的心率,可使心排血量下降