第三十八章 抗菌药物概论.ppt

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1、 第三十八章第三十八章 抗抗 菌菌 药药 物物 概概 论论 药理教研室药理教研室 吴尚魁吴尚魁 授课要点授课要点1.抗菌谱、抗菌活性、化疗指数、抗生素后效抗菌谱、抗菌活性、化疗指数、抗生素后效 应、耐药性。应、耐药性。2.抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制3.抗菌药联合应用的目的是什么？抗菌药联合应用的目的是什么？4.抗菌药合理应用抗菌药合理应用 概述概述一、一、抗菌药，病原体，机体三者之间的关系。抗菌药，病原体，机体三者之间的关系。药物药物机体机体病原体病原体 致病作用致病作用 防御功能防御功能体内过程体内过程不良反应不良反应抑制或杀灭抑制或杀灭抗药性抗药性二、二、抗菌药分类抗菌药分类 1

2、.按化学结构分按化学结构分 （1）内酰胺类内酰胺类：青霉素类，头孢菌素类。：青霉素类，头孢菌素类。（2）氨基糖苷类：链霉素，庆大霉素）氨基糖苷类：链霉素，庆大霉素.（3）大环内酯类：红霉素，阿奇霉素等。）大环内酯类：红霉素，阿奇霉素等。（4）多酞类：多黏菌素，万古霉素。）多酞类：多黏菌素，万古霉素。（5）多烯类：制霉菌素，两性霉素）多烯类：制霉菌素，两性霉素B。（6）芳香族类：氯霉素。芳香族类：氯霉素。（7）喹诺酮类：诺氟沙星，环丙沙星。）喹诺酮类：诺氟沙星，环丙沙星。（8）磺胺类：磺胺嘧啶等。）磺胺类：磺胺嘧啶等。2.按对微生物作用方式分按对微生物作用方式分 类（繁殖期杀菌药）类（繁殖期杀菌

3、药）内酰胺类，万古霉素内酰胺类，万古霉素，喹诺酮类。，喹诺酮类。类（静止期杀菌药）类（静止期杀菌药）氨基糖苷类，多黏菌素氨基糖苷类，多黏菌素，杆菌酞。，杆菌酞。类（速效抑菌药）类（速效抑菌药）大环内酯类，四环素类大环内酯类，四环素类，氯霉素，氯霉素，林可霉素及克林霉素。林可霉素及克林霉素。类（慢效抑菌药）类（慢效抑菌药）磺胺类。磺胺类。4.按抗菌谱分按抗菌谱分 （1）主要作用于）主要作用于 G+菌菌 青霉素，大环内酯类等。青霉素，大环内酯类等。（2）主要作用于）主要作用于 G-菌菌 氨基糖苷类，多黏菌素类。氨基糖苷类，多黏菌素类。（3）广谱抗菌药）广谱抗菌药 四环素类，喹诺酮类等。四环素类，喹

4、诺酮类等。（4）抗真菌药）抗真菌药 制霉菌素，灰黄霉素，克霉唑等。制霉菌素，灰黄霉素，克霉唑等。（5）抗结核杆菌药）抗结核杆菌药 异烟肼，利福平，链霉素等。异烟肼，利福平，链霉素等。5.按作用原理分按作用原理分 （1）抑制细菌细胞壁合成）抑制细菌细胞壁合成 青霉素类，头孢菌素类，万古霉素。青霉素类，头孢菌素类，万古霉素。（2）抑制蛋白质合成）抑制蛋白质合成 氯霉素，林可霉素，四环素类，大环内酯类，氯霉素，林可霉素，四环素类，大环内酯类，氨基糖苷类。氨基糖苷类。（3）抗代谢类）抗代谢类 磺胺类。磺胺类。（4）影响胞浆膜通透性）影响胞浆膜通透性 多黏菌素，制霉菌素，两性霉素多黏菌素，制霉菌素，两性

5、霉素B。第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语一、抗菌药一、抗菌药 对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物即为抗菌对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物即为抗菌 药，常用的抗菌药有三类。药，常用的抗菌药有三类。1.抗生素：抗生素：指微生物在生长代谢过程中产生的能指微生物在生长代谢过程中产生的能 抑制或杀灭他种生物的化学物质。抑制或杀灭他种生物的化学物质。2.抗生素半合成品抗生素半合成品 以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构 进行改造所获得的新的化合物。进行改造所获得的新的化合物。如：如：氨苄西林，头孢唑林，利福平。氨苄西林，头孢唑林，利福平。3.人工

6、合成的抗菌药人工合成的抗菌药 如：如：磺胺类药物，喹诺酮类药物。磺胺类药物，喹诺酮类药物。二、二、抗菌谱抗菌谱 抗菌药物的抗菌范围。抗菌范围小的称窄谱抗菌药物的抗菌范围。抗菌范围小的称窄谱 抗菌药；抗菌范围广者称广谱抗菌药。抗菌药；抗菌范围广者称广谱抗菌药。三、三、抗菌活性抗菌活性（药物抑制或杀灭微生物的能力）（药物抑制或杀灭微生物的能力）1.体外抗菌实验体外抗菌实验 对一些严重感染常作体外抗菌实验，检测细菌对对一些严重感染常作体外抗菌实验，检测细菌对 药物敏感性，在临床用药中具有重要意义。药物敏感性，在临床用药中具有重要意义。2.最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（M I C)能抑制培养基内细菌生长

7、的最低浓度。能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。3.最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（M B C)能杀灭培养基内细菌最低浓度。能杀灭培养基内细菌最低浓度。4.意义意义 MIC 和和 MBC 值低表示细菌对该药敏感，值高值低表示细菌对该药敏感，值高 表示细菌对药物敏感性差或耐药。表示细菌对药物敏感性差或耐药。一般说来，抗菌药物在组织体液浓度为血药浓一般说来，抗菌药物在组织体液浓度为血药浓 度的度的1/21/10，因此使感染灶内药物浓度达到，因此使感染灶内药物浓度达到 有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为MIC和和 MBC的的210倍。通常各种抗菌药用常规剂量倍。通常各种抗菌药

8、用常规剂量 后血药浓度是已知的，而药物对细菌的后血药浓度是已知的，而药物对细菌的MIC和和 MBC各不相同，因此根据药物敏感实验结果，各不相同，因此根据药物敏感实验结果，选用相应的抗菌药物保证疗效，在临床用药中选用相应的抗菌药物保证疗效，在临床用药中 具有很重要的意义。具有很重要的意义。四、抑菌药和杀菌药四、抑菌药和杀菌药 1.抑菌药抑菌药 具有抑制微生物生长繁殖的药物具有抑制微生物生长繁殖的药物 2.杀菌药杀菌药 具有杀灭微生物生长繁殖的药物具有杀灭微生物生长繁殖的药物五、化学治疗五、化学治疗（简称化疗）（简称化疗）用于细菌或其它微生物（衣原体、支原用于细菌或其它微生物（衣原体、支原 体、螺

9、旋体、立克次体、真菌）、寄生体、螺旋体、立克次体、真菌）、寄生 虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。LD50 ED50或或 LD5 ED95六、化疗指数六、化疗指数 作为理想的化学治疗药物应该具备以下几点：作为理想的化学治疗药物应该具备以下几点：1.对病原微生物有高度选择性对病原微生物有高度选择性。2.对机体无毒或毒性很小。对机体无毒或毒性很小。3.促进机体防御功能。促进机体防御功能。研究化学治疗药物时，常用化疗指数来衡量药物研究化学治疗药物时，常用化疗指数来衡量药物 的价值。的价值。意义：意义：指数大，药物毒性指数大，药物毒性？，疗效，疗效？临床价值可能较高。但是化疗

10、指数高临床价值可能较高。但是化疗指数高 的药物并不绝对安全的药物并不绝对安全？化疗指数化疗指数=七、抗生素后作用（七、抗生素后作用（post-antibiotic effect,PAE）1.概念概念 指细菌与抗生素短暂接触后（指细菌与抗生素短暂接触后（1h），将抗生素除），将抗生素除 去（或抗生素浓度下降，低于去（或抗生素浓度下降，低于MIC），），细菌生长细菌生长 仍受到持续抑制的效应。仍受到持续抑制的效应。用小时（用小时（h）表示。表示。2.产生机制产生机制 可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被 杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到杀死

11、，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到 明显抑制，即使将抗生素除去，细菌仍需有一段明显抑制，即使将抗生素除去，细菌仍需有一段 恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成 的功能，因而仍处于受抑制的状态。的功能，因而仍处于受抑制的状态。3.评价评价（1）PAE反映了抗生素消除或大大低反映了抗生素消除或大大低MIC时，细菌时，细菌 生长仍受到抑制，是一种外加的抗菌效果，这生长仍受到抑制，是一种外加的抗菌效果，这 对于抗菌药物的给药方案起到重要作用，是确对于抗菌药物的给药方案起到重要作用，是确 定抗菌药物剂量与用药间隔的依据。定抗菌药物剂量与用药间隔的依据。

12、（2）对于具有明显对于具有明显PAE的药物最佳给药间隔为血药的药物最佳给药间隔为血药 浓度超过浓度超过MIC的时间加上的时间加上 PAE的时间，既不影的时间，既不影 响疗效，又能保证血浆药物浓度总在要求范围响疗效，又能保证血浆药物浓度总在要求范围 之内，不仅可以减少药物用量，还可以降低药之内，不仅可以减少药物用量，还可以降低药 物不良反应，减少给药次数。物不良反应，减少给药次数。第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁合成：青霉素类。抑制细菌细胞壁合成：青霉素类。细胞壁位于细菌最外层，厚而坚韧，保护和维持细细胞壁位于细菌最外层，厚而坚韧，保护和维持细 菌正常形态，还

13、能抵抗菌体内强大的渗透压。菌正常形态，还能抵抗菌体内强大的渗透压。2.影响胞浆膜通透性：如多黏菌素影响胞浆膜通透性：如多黏菌素 细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一 种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功能。种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功能。3.抑制细菌蛋白质合成：如氨基糖苷类抗生素。抑制细菌蛋白质合成：如氨基糖苷类抗生素。4.抗代谢药（影响核酸和叶酸代谢）抗代谢药（影响核酸和叶酸代谢）（1）抗叶酸代谢药：磺胺类）抗叶酸代谢药：磺胺类 （2）抑制核酸代谢：喹诺酮类）抑制核酸代谢：喹诺酮类 第三节第三节 细菌耐药性（抗药性）细菌耐药性（抗药

14、性）一、耐药性一、耐药性 细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，使药物疗效降低或无效。使药物疗效降低或无效。二、二、分类分类 1.固有耐药性：固有耐药性：由细菌染色体基因决定，代代相传由细菌染色体基因决定，代代相传 的天然耐药性。如肠道的天然耐药性。如肠道G-阴性杆菌对青霉素阴性杆菌对青霉素G天天 然耐药，链球菌对氨基糖苷类天然耐药。然耐药，链球菌对氨基糖苷类天然耐药。2.获得耐药性：获得耐药性：指细菌接触抗菌药后，改变代谢途指细菌接触抗菌药后，改变代谢途 径等，使自身对抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。径等，使自身对抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。三、产生

15、机制三、产生机制 敏感细菌接触抗菌药后，通过质粒介导或染色体敏感细菌接触抗菌药后，通过质粒介导或染色体 介导发生变异而获得耐药性，这种对抗菌药的获介导发生变异而获得耐药性，这种对抗菌药的获 得耐药性发生机制有以下四种情况：得耐药性发生机制有以下四种情况：1.产生灭活酶，灭活抗菌药。产生灭活酶，灭活抗菌药。-内酰胺酶内酰胺酶可灭活青霉素和头孢菌素。可灭活青霉素和头孢菌素。钝化酶钝化酶灭活氨基糖苷类抗生素。灭活氨基糖苷类抗生素。2.改变细菌外膜通透性，药物不易进入菌体。改变细菌外膜通透性，药物不易进入菌体。3.细菌体内靶位结构的改变。细菌体内靶位结构的改变。4.其他其他 如细菌对磺胺药，改变代谢途

16、径产生较多的如细菌对磺胺药，改变代谢途径产生较多的 PABA。某些细菌可将进入菌体的药物泵出体外。某些细菌可将进入菌体的药物泵出体外。四、多重耐药四、多重耐药 1.概念概念 细菌对多种抗菌药耐药细菌对多种抗菌药耐药 2.常见耐药菌常见耐药菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表皮葡萄球菌（耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）3.危害危害 第四节第四节 抗菌药合理应用抗菌药合理应用一、抗菌药合理应用的必要性一、抗菌药合理应用的必要性 抗菌药不加控制广泛应用，必然造成耐药性增加，抗菌药不加控制广泛应用，必然造成耐药性增加，同时导致不良反应增多，因此同时导致不

17、良反应增多，因此抗菌药合理应用日抗菌药合理应用日 益受到重视。益受到重视。如：如：安徽省安徽省2003年，共收集年，共收集523份不良反应报告，份不良反应报告，其中其中228例是应用抗菌类药物引起，占全部总数例是应用抗菌类药物引起，占全部总数 的的43%。马鞍山市。马鞍山市ADR监测中心监测中心2004年上半年年上半年 共收到共收到112份不良反应报告，其中份不良反应报告，其中45例是由抗菌例是由抗菌 药物引起，占全部总数药物引起，占全部总数40%。中国每年有八万人。中国每年有八万人 死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素 最严重的国家之一。最严重

18、的国家之一。滥用抗生素不仅引起不良反应，而且将会破坏滥用抗生素不仅引起不良反应，而且将会破坏体内的正常菌群，使细菌产生耐药性，导致疾病无体内的正常菌群，使细菌产生耐药性，导致疾病无药可治。药可治。由于细菌对常用抗菌药耐药性不断增加，抗菌由于细菌对常用抗菌药耐药性不断增加，抗菌药研制单位不断向临床提供各种新抗菌药，药研制单位不断向临床提供各种新抗菌药，如：如：第第三、四代头孢菌素，新氟喹诺酮类抗菌药，但不论三、四代头孢菌素，新氟喹诺酮类抗菌药，但不论多新的抗菌药，耐药菌很快产生，可见要想彻底解多新的抗菌药，耐药菌很快产生，可见要想彻底解决细菌耐药性问题是不容易的，更不能单纯依靠开决细菌耐药性问题

19、是不容易的，更不能单纯依靠开发新抗菌药来解决，发新抗菌药来解决，抗菌药使用合理与否对细菌耐抗菌药使用合理与否对细菌耐药性的产生具有重要影响。药性的产生具有重要影响。二、二、抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用 1.抗菌药的选择（严格掌握适应证）抗菌药的选择（严格掌握适应证）（1）必须有明确的诊断，正确的诊断是合必须有明确的诊断，正确的诊断是合 理用药的基础。理用药的基础。（2）了解致病菌、抗菌药、机体之间的关了解致病菌、抗菌药、机体之间的关 系，合理选用抗菌药。系，合理选用抗菌药。（3）病毒性感染和发热原因不明者不宜用病毒性感染和发热原因不明者不宜用 2.抗菌药的预防用药抗菌药的预防用药 椐国内外

20、报道，预防用药约占总用量的椐国内外报道，预防用药约占总用量的3040%，相当多用药指征不强，应严格掌握适应证：相当多用药指征不强，应严格掌握适应证：（1）风湿热患者用青霉素）风湿热患者用青霉素G以消灭咽部溶血性链以消灭咽部溶血性链 球菌，防止风湿热发作。球菌，防止风湿热发作。（2）防止闭塞性脉管炎患者因截肢术或战伤、复合）防止闭塞性脉管炎患者因截肢术或战伤、复合 外伤导致的气性坏疽。外伤导致的气性坏疽。（3）流脑流行期，用磺胺预防。）流脑流行期，用磺胺预防。（4）预防结肠或直肠手术前后的需氧菌或厌氧菌）预防结肠或直肠手术前后的需氧菌或厌氧菌 引起的感染。引起的感染。3.联合用药联合用药 目的：

21、目的：增强疗效。增强疗效。减少不良反应减少不良反应 延缓抗药性发生。延缓抗药性发生。适应证：适应证：（1）病因不明而急需控制的严重感染）病因不明而急需控制的严重感染 （2）单一抗菌药不易控制的严重感染（心内膜炎）单一抗菌药不易控制的严重感染（心内膜炎）或混合感染或混合感染 （3）易出现耐药的细菌感染（结核病）易出现耐药的细菌感染（结核病）（4）细菌引起的脑膜炎和骨髓炎）细菌引起的脑膜炎和骨髓炎 联合用药一般规律联合用药一般规律 抗菌药分类抗菌药分类 类：繁殖期杀菌药：类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮素类。青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮素类。类：静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素类：

22、静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素 类：速效抑菌药：类：速效抑菌药：四环素类、氯霉素、四环素类、氯霉素、大环内酯类。大环内酯类。类：慢效抑菌药：类：慢效抑菌药：磺胺类。磺胺类。一般规律：一般规律：类类 类类 合用合用 作用加强作用加强 类类 类类 合用合用 可能发生拮抗可能发生拮抗 类类 类类 合用合用 作用可能加强作用可能加强 类类 类类 合用合用 作用加强作用加强 类类 类类 合用合用 一般无大影响一般无大影响4.抗菌药不正确应用可能的原因抗菌药不正确应用可能的原因（1）治疗非适应证的疾病）治疗非适应证的疾病 病毒感染：水痘、腮腺炎、感冒等。病毒感染：水痘、腮腺炎、感冒等。发热待查发热待查

23、（2）对抗菌药物药理作用认识不足）对抗菌药物药理作用认识不足 脑膜炎：药物必须能通过血脑屏障进入脑膜炎：药物必须能通过血脑屏障进入 脑脊液脑脊液 泌尿道感染：尿中必须达到有效抗菌浓度泌尿道感染：尿中必须达到有效抗菌浓度 胆道炎症：胆道炎症：药物必须能进入胆汁药物必须能进入胆汁（3）用法错误）用法错误 应用难吸收的药物治疗全身感染；应用难吸收的药物治疗全身感染；口服多黏菌素治疗绿脓杆菌败血症；口服多黏菌素治疗绿脓杆菌败血症；休克病人皮下或肌注。休克病人皮下或肌注。（4）来自病人及外界压力而应用新药、贵药）来自病人及外界压力而应用新药、贵药 造成治疗失败。造成治疗失败。新药不一定优于老药；新药不一

24、定优于老药；贵药不一定优于价廉药；贵药不一定优于价廉药；药物评价不能根据新药、老药、价格来药物评价不能根据新药、老药、价格来 定。定。5.抗生素应用中应注意的几个问题抗生素应用中应注意的几个问题（1）不熟悉细菌对抗生素存在着固有耐药性）不熟悉细菌对抗生素存在着固有耐药性 *一位术后重症腹腔感染，术后多次培养均为克一位术后重症腹腔感染，术后多次培养均为克 雷白氏肺炎杆菌，主管医生一直用氨苄青霉素，雷白氏肺炎杆菌，主管医生一直用氨苄青霉素，病情不断恶化。病情不断恶化。*不知道克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林耐药是细不知道克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林耐药是细 菌固有的耐药性。由于不掌握对克雷白氏菌属菌固有的

25、耐药性。由于不掌握对克雷白氏菌属 仅有头孢菌素、氨基糖苷类与喹诺酮类等少数仅有头孢菌素、氨基糖苷类与喹诺酮类等少数 几类抗生素有效，而氨基糖苷类由于血药浓度几类抗生素有效，而氨基糖苷类由于血药浓度 低，药物很少抵达感染部位；喹诺酮类当时尚低，药物很少抵达感染部位；喹诺酮类当时尚 无全身应用制剂；当时只有头孢菌素可选用，无全身应用制剂；当时只有头孢菌素可选用，如能及时认识到这一点，及时换用头孢菌素情如能及时认识到这一点，及时换用头孢菌素情 况大不一样。况大不一样。（2）不能很好掌握新、老各类抗生素作用特）不能很好掌握新、老各类抗生素作用特 点，选药针对性不强点，选药针对性不强 不少人认为抗生素愈

26、新愈好，忽视了治不少人认为抗生素愈新愈好，忽视了治 疗的针对性。如：疗的针对性。如：1、2、3 代头孢菌素代头孢菌素 临床应用，对革兰阴性杆菌，尤其是产临床应用，对革兰阴性杆菌，尤其是产 酶耐药酶耐药G-杆菌引起的严重感染，头孢菌杆菌引起的严重感染，头孢菌 素是愈新愈好，素是愈新愈好，3 代明显优于代明显优于1、2 代；代；但对耐药的金葡菌感染，但对耐药的金葡菌感染，3 代不及代不及1、2 代，所以对金葡菌感染头孢菌素不是愈代，所以对金葡菌感染头孢菌素不是愈 新愈好新愈好。（3）对抗菌药毒性作用认识不足）对抗菌药毒性作用认识不足 2004年年9月卫生部资料：月卫生部资料：抗菌药不合理应用调查显

27、示我国每抗菌药不合理应用调查显示我国每 年有年有3万儿童因不恰当使用耳毒性药万儿童因不恰当使用耳毒性药 物造成儿聋，其中物造成儿聋，其中95%以上为氨基以上为氨基 糖苷类药物。糖苷类药物。药源性死亡病例分析显示：药源性死亡病例分析显示：225例药源性死亡中，抗菌药引起为例药源性死亡中，抗菌药引起为 97例，占例，占43.1%（4）给药方法、剂量未能按药物特点和控）给药方法、剂量未能按药物特点和控 制感染的实际需要来用药。制感染的实际需要来用药。一金葡菌感染患者，用氯唑西林一金葡菌感染患者，用氯唑西林6g 加加 入入100ml液体内静脉滴注，每日一次，液体内静脉滴注，每日一次，疗效不佳，而血培养，致病菌对氯唑疗效不佳，而血培养，致病菌对氯唑 西林不耐药，后改为氯唑西林每次西林不耐药，后改为氯唑西林每次2g，加入加入100ml 液体内静脉滴注，每日液体内静脉滴注，每日3次，次，迅速取得疗效。迅速取得疗效。注意注意 抗生素不是维生素，乱用有两大害处抗生素不是维生素，乱用有两大害处：锻练敌人队伍锻练敌人队伍 破环统一战线破环统一战线