芳酸及其酯类药物的分析 (3)讲稿.ppt

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1、关于芳酸及其酯类药物的分析(3)第一页，讲稿共一百二十二页哦第一节第一节 典型药物分类与理化性质典型药物分类与理化性质第二页，讲稿共一百二十二页哦芳酸及芳酸及其酯类其酯类药物药物水杨酸类：羧基直接与苯环相水杨酸类：羧基直接与苯环相连连,并且邻位有羟基取代并且邻位有羟基取代苯甲酸类：羧基直接与苯环相苯甲酸类：羧基直接与苯环相连连其它芳酸及其酯类：酸性基团其它芳酸及其酯类：酸性基团为磺酸基或羧基通过烃氧基等为磺酸基或羧基通过烃氧基等与苯环相连与苯环相连第三页，讲稿共一百二十二页哦一、苯甲酸类结构特征：结构特征：羧基直接与苯环相连羧基直接与苯环相连典型药物：苯甲酸及钠盐、甲芬那酸、典型药物：苯甲酸及

2、钠盐、甲芬那酸、羟苯乙酯、丙磺舒羟苯乙酯、丙磺舒第四页，讲稿共一百二十二页哦苯甲酸苯甲酸羟苯乙酯羟苯乙酯丙磺舒丙磺舒第五页，讲稿共一百二十二页哦二、水杨酸类结构特征：结构特征：羧基直接与苯环相连羧基直接与苯环相连,并且邻并且邻 位有羟基取代位有羟基取代典型药物：水杨酸、水杨酸二乙胺、阿典型药物：水杨酸、水杨酸二乙胺、阿 司匹林、对氨基水杨酸钠、司匹林、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、贝诺酯双水杨酯、贝诺酯第六页，讲稿共一百二十二页哦水杨酸水杨酸（pKa 2.98）对氨基对氨基水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸二乙胺二乙胺第七页，讲稿共一百二十二页哦阿司匹林（阿司匹林（pKa 3.49）双水杨酯双水杨酯贝诺酯贝

3、诺酯第八页，讲稿共一百二十二页哦三、其它芳酸类氯贝丁酯氯贝丁酯第九页，讲稿共一百二十二页哦布洛芬布洛芬第十页，讲稿共一百二十二页哦（一）结构分析：1.包括有芳酸、芳酸酯、芳酸盐2.共同点：苯环、羧基（酸性基团）3.不同点：不同取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）第十一页，讲稿共一百二十二页哦（二）性质（1）固体，具有一定的熔点。（2）具有紫外和红外特征吸收光谱。（3）溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。1.物理性质物理性质第十二页，讲稿共一百二十二页哦2.酸性 pKa：36 水杨酸（水杨酸（pKa：2.95）阿司匹林（阿司匹林（pKa：3

4、.49）苯甲酸（苯甲酸（pKa：4.26）第十三页，讲稿共一百二十二页哦v 芳酸中有如下取代基使酸性芳酸中有如下取代基使酸性 X、NO2、OH、COOHv 芳酸中有如下取代基使酸性芳酸中有如下取代基使酸性 CH3、NH2第十四页，讲稿共一百二十二页哦 水杨酸（pKa：2.95）邻位羟基对羧基的邻位效应 邻位羟基与羧基形成分子内氢键酸性酸性 阿司匹林（阿司匹林（pKa：3.49）羟基被乙酰化，不与羧基生成分子羟基被乙酰化，不与羧基生成分子间内氢键。间内氢键。第十五页，讲稿共一百二十二页哦水杨酸类多可用酸碱滴定法测定含量：在中性乙醇中，以酚酞为指示剂以在中性乙醇中，以酚酞为指示剂以标准氢氧化钠滴定

5、液测定含量。标准氢氧化钠滴定液测定含量。芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。法为双相滴定法或非水碱量法。第十六页，讲稿共一百二十二页哦3.水解特性 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。第十七页，讲稿共一百二十二页哦4.取代基特性 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚 羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳

6、伯氨基的药物可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。第十八页，讲稿共一百二十二页哦鉴 别第第 二二 节节第十九页，讲稿共一百二十二页哦一、铁盐反应FeCl3pH46紫堇色的配位化合物紫堇色的配位化合物1.与水杨酸类反应 三氯化铁反应第二十页，讲稿共一百二十二页哦反应条件及注意事项：v 弱酸性（pH46）：强酸中配位物 分解v 反应灵敏度高，应用稀溶液v 酯类应水解后再反应第二十一页，讲稿共一百二十二页哦直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨 酯、水杨酸二乙胺酯、水杨酸二乙胺水杨酸水杨酸 ChP（2000）鉴别鉴别 取本品的水溶液，加三氯化铁试液取本品的

7、水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。第二十二页，讲稿共一百二十二页哦 间接：阿司匹林、贝诺酯间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林阿司匹林 ChP（2000）鉴别鉴别 取本品约取本品约0.1g，加水，加水10ml，煮沸，煮沸，放冷，加三氯化铁试液放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。第二十三页，讲稿共一百二十二页哦 三氯化铁反应一般指具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物能与三氯化铁生成紫堇色配位化合物的反应。第二十四页，讲稿共一百二十二页哦2.与苯甲酸类反应苯甲酸苯甲酸碱性或中性碱性或中性FeCl3赭色沉淀赭色沉淀丙磺舒钠丙磺舒钠 pH 56 FeCl3米黄色沉淀米

8、黄色沉淀第二十五页，讲稿共一百二十二页哦3.与布洛芬反应布洛芬布洛芬高氯酸羟胺高氯酸羟胺-无水乙醇无水乙醇N，N-双环己基羧二亚胺双环己基羧二亚胺-无水乙醇试液无水乙醇试液温热温热20min冷却冷却高氯酸铁高氯酸铁-无水乙醇无水乙醇紫色紫色第二十六页，讲稿共一百二十二页哦二、重氮化偶合反应贝诺酯贝诺酯NaNO2 H+芳伯氨基芳伯氨基 H+重氮盐重氮盐碱性碱性-萘酚萘酚橙红色橙红色1.贝诺酯的反应贝诺酯的反应 与苯环相连的与苯环相连的N上有上有2个个H 为具有芳伯氨基、潜在芳伯氨基药物的特征反应。第二十七页，讲稿共一百二十二页哦2.甲芬那酸的反应甲芬那酸的反应第二十八页，讲稿共一百二十二页哦三、

9、氧化反应2.1.K2Cr2O7第二十九页，讲稿共一百二十二页哦 （阿司匹林）（阿司匹林）碱性碱性 加热加热条件条件 水解水解水杨酸钠水杨酸钠 +醋酸钠醋酸钠酸酸 化化水杨酸水杨酸 +醋酸醋酸（双水杨酯）（双水杨酯）碱性碱性 加热加热条件条件 水解水解水杨酸钠水杨酸钠酸酸 化化水杨酸水杨酸（在醋酸铵中溶解）（在醋酸铵中溶解）四、水解反应（一）阿司匹林与双水杨酯（一）阿司匹林与双水杨酯第三十页，讲稿共一百二十二页哦（二）氯贝丁酯（二）氯贝丁酯 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应氯贝丁酯氯贝丁酯KOH水解水解盐酸羟胺盐酸羟胺异羟肟酸盐异羟肟酸盐 FeCl3弱酸性弱酸性异羟肟酸铁异羟肟酸铁 （紫色）（紫色）

10、第三十一页，讲稿共一百二十二页哦（三）羟苯乙酯（三）羟苯乙酯羟苯乙酯羟苯乙酯乙醇乙醇煮沸煮沸硝酸汞硝酸汞沉淀沉淀上清液红色上清液红色第三十二页，讲稿共一百二十二页哦五、分解产物的反应苯甲酸盐苯甲酸盐 苯甲酸苯甲酸硫酸硫酸 2.含有卤素或硫的药物含有卤素或硫的药物 NaOHHNO3丙磺舒丙磺舒 亚硫酸钠亚硫酸钠 硫酸盐硫酸盐1.苯甲酸盐苯甲酸盐丙磺舒丙磺舒 二氧化硫（臭味）二氧化硫（臭味）第三十三页，讲稿共一百二十二页哦第三节 特殊杂质检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）合成工艺及检查项目溶液澄清度水杨酸易炭化物检查项目检查项目第三十四页，讲稿共一百二十二页哦工艺路线：工艺路线：CO2H+乙酰

11、化乙酰化+(CH3CO)2O+CH3COOH第三十五页，讲稿共一百二十二页哦 （二）检查原理及方法 由生产过程中乙酰化不完全或贮由生产过程中乙酰化不完全或贮藏中水解产生。藏中水解产生。1.水杨酸水杨酸第三十六页，讲稿共一百二十二页哦检查原理：阿司匹林 Fe 3+水杨酸对照 紫堇色Fe 3+比色比色第三十七页，讲稿共一百二十二页哦检查方法：取本品0.1g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新配制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深。限量为0.1%。除原料药外，制剂也需检查水杨酸。除原料药外，制剂也需检查水杨酸。第三十八页，讲稿共一百二十二页哦 原料

12、药：0.1%阿司匹林片：0.3%阿司匹林肠溶片：0.5%阿司匹林栓剂:1.0%药物剂型药物剂型 限量限量第三十九页，讲稿共一百二十二页哦2.溶液澄清度 检查碳酸钠中的不溶物：（酚、苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯）以一定量阿司匹林在碳酸钠试液中溶解是否澄清来控制不溶性杂质第四十页，讲稿共一百二十二页哦3.易炭化物 检查被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质。阿司匹林 炭化炭化标准比色液比色比色第四十一页，讲稿共一百二十二页哦有关物质：有关物质：水杨酸及衍生物（乙酰水杨酸酐、水杨酸及衍生物（乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸、水杨酰水杨酸）乙酰水杨酰水杨酸、水杨酰水杨酸）4.有关物质有关物质检查方

13、法：检查方法：薄层色谱法薄层色谱法 高效液相色谱法高效液相色谱法第四十二页，讲稿共一百二十二页哦二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查（一）杂质来源（间氨基酚）生产过程中引入或贮藏过程中分解第四十三页，讲稿共一百二十二页哦（二）检查方法1.双相滴定法供试品无水无水乙醚乙醚不溶物（对氨基水杨酸钠）乙醚液（间氨基酚）以盐酸滴定液滴定以盐酸滴定液滴定0.30ml第四十四页，讲稿共一百二十二页哦2.高效液相色谱法离子对色谱法：将一种（或数种）与溶质分子相将一种（或数种）与溶质分子相反的离子（反离子或对离子）加到流反的离子（反离子或对离子）加到流动相或固定相中，使其与溶质离子结动相或固定相中，使其与溶质离子结

14、合形成离子对，从而控制溶质离子的合形成离子对，从而控制溶质离子的保留值的色谱法。保留值的色谱法。第四十五页，讲稿共一百二十二页哦反相离子对色谱：反相离子对色谱：固定相为疏水性，流动相为亲水性固定相为疏水性，流动相为亲水性离子对极性越大，保留值越小离子对极性越大，保留值越小离子对极性越小，保留值越大离子对极性越小，保留值越大 第四十六页，讲稿共一百二十二页哦反离子的选择：反离子的选择：-COOH，-SO3H：有机铵盐：有机铵盐-NH2：烷基磺酸盐或硫酸盐：烷基磺酸盐或硫酸盐缓冲盐的选择：缓冲盐的选择：磷酸盐或其他缓冲液，控制流动磷酸盐或其他缓冲液，控制流动相合适的酸度保证离解。相合适的酸度保证离

15、解。第四十七页，讲稿共一百二十二页哦对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠（样品）（样品）间氨基酚间氨基酚（待检（待检杂质）杂质）磺胺磺胺 （内标）（内标）氢氧化四丁基胺氢氧化四丁基胺磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液离子对离子对第四十八页，讲稿共一百二十二页哦项目双水杨酯羟苯乙酯吸附剂硅胶GF254 GF254 C18化学键合硅胶展开剂丁酮-冰醋酸（982）甲醇-水-冰醋酸（70301）三、羟苯乙酯有关物质的检查三、羟苯乙酯有关物质的检查第四十九页，讲稿共一百二十二页哦反相薄层色谱法：反相薄层色谱法：非极性非极性固定相固定相物理结合：非极性液体涂在物理结合：非极性液体涂在 硅胶载体上硅胶载体上化学键合：有机基团

16、键合到化学键合：有机基团键合到 硅胶的硅羟基上硅胶的硅羟基上第五十页，讲稿共一百二十二页哦1.薄层板能重复使用薄层板能重复使用2.Rf值重现性好值重现性好3.特别适用于极性强的复杂样品的特别适用于极性强的复杂样品的 分离分离化学键合相薄层色谱的特点化学键合相薄层色谱的特点：第五十一页，讲稿共一百二十二页哦四、甲芬那酸中特殊杂质的检查四、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）（一）杂质及来源杂质及来源 以邻以邻-氯苯甲酸和氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺为二甲基苯胺为原料，在铜的催化下缩合而成原料，在铜的催化下缩合而成检查：铜盐、有关物质检查：铜盐、有关物质第五十二页，讲稿共一百二十二页哦（二）检查方法（二

17、）检查方法1.铜盐检查铜盐检查（1）分光光度法分光光度法（2）原子吸收光谱法）原子吸收光谱法第五十三页，讲稿共一百二十二页哦2.有关物质有关物质检查方法：薄层色谱法检查方法：薄层色谱法 高低浓度对照法高低浓度对照法第五十四页，讲稿共一百二十二页哦（1）杂质对照品法杂质对照品法供供试试品品对对照照品品供试品供试品供试品溶液供试品溶液 杂质对照品杂质对照品对照品溶液对照品溶液第五十五页，讲稿共一百二十二页哦判断：供试品中所含杂质斑点不得超过判断：供试品中所含杂质斑点不得超过 相应的杂质对照斑点相应的杂质对照斑点 优点：同一物质，同一优点：同一物质，同一R Rf f值比较，准确值比较，准确 度高、直

18、观性强；度高、直观性强；缺点：需要杂质对照品。缺点：需要杂质对照品。第五十六页，讲稿共一百二十二页哦（2）高低浓度对比法）高低浓度对比法供供试试品品对对照照品品供试品供试品供试品溶液供试品溶液 供试品溶液稀释供试品溶液稀释 对照品溶液对照品溶液第五十七页，讲稿共一百二十二页哦 判断：供试品溶液所显杂质斑点不得深判断：供试品溶液所显杂质斑点不得深 于对照溶液的主斑点；控制杂质于对照溶液的主斑点；控制杂质 斑点个数。斑点个数。优点：以供试品的稀溶液作为对照液，优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不需要杂质对照品，简单、价廉，不需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成几种限量的对照溶液。还可配成几种限量的

19、对照溶液。缺点：不同物质，不同缺点：不同物质，不同R Rf f值比较，准确值比较，准确 度差、直观性差。度差、直观性差。第五十八页，讲稿共一百二十二页哦ChP：高低浓度对照法：高低浓度对照法供试品溶液：供试品溶液：25mg/ml对照溶液：对照溶液：50ug/ml第五十九页，讲稿共一百二十二页哦BP：高低浓度对照法：高低浓度对照法供试品溶液：供试品溶液：25mg/ml对照溶液对照溶液a：50ug/ml对照溶液对照溶液b：氟芬那酸与甲芬那酸的混：氟芬那酸与甲芬那酸的混 合溶液合溶液第六十页，讲稿共一百二十二页哦五、氯贝丁酯中特殊杂质检查五、氯贝丁酯中特殊杂质检查2.挥发性杂质挥发性杂质GC法（法（

20、ChP2000）HPLC法（法（JP13）1.对氯酚对氯酚GC法（法（ChP2000）第六十一页，讲稿共一百二十二页哦第四节 含量测定一、酸碱滴定法（一）直接滴定法阿司匹林NaOH滴定中性乙醇中性乙醇酚酞酚酞第六十二页，讲稿共一百二十二页哦反应摩尔比为反应摩尔比为1111第六十三页，讲稿共一百二十二页哦阿司匹林阿司匹林 ChP（2000）取取本本品品约约0.4g，精精密密称称定定，加加中中性性乙乙醇醇（对对酚酚酞酞指指示示液液显显中中性性）20ml，溶溶解解后后，加加酚酚酞酞指指示示液液3滴滴，用用氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mo1/L）滴滴定定。每每lml的的氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定

21、液液（0.1mo1/L）相当于）相当于18.02mg的的C9H8O4。第六十四页，讲稿共一百二十二页哦反应条件：用中性乙醇溶液溶解样品;应选用在碱性区变色的指示剂，如 酚酞;滴定时应不断振摇，防止局部碱度 过大而促使样品水解;不适用于水杨酸含量超出限量的样品 与制剂。第六十五页，讲稿共一百二十二页哦 测定双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布测定双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬的含量均可采用直接滴定法。洛芬的含量均可采用直接滴定法。第六十六页，讲稿共一百二十二页哦（二）水解后剩余滴定法 过量的过量的NaOH以酸回滴以酸回滴 反应摩尔比为反应摩尔比为12121.阿司匹林含量测定阿司匹林含量测定第六十七页，

22、讲稿共一百二十二页哦阿司匹林含量测定阿司匹林含量测定 USP（24）取本品约取本品约1.5g，精密称定，精密称定,加入氢氧化钠加入氢氧化钠滴定液（滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮，混合，缓缓煮沸沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧的氢氧化钠滴定液（化钠滴定液（0.5mol/l）相当于）相当于45.04mg的的C9H8O4。第六十八页，讲稿共一百二十二页哦优点：消除了酯键水解的干扰优点：消除了酯键

23、水解的干扰缺点：酸性杂质干扰缺点：酸性杂质干扰V0,V 消耗的硫酸滴定液消耗的硫酸滴定液F 硫酸滴定液的浓度校正因子硫酸滴定液的浓度校正因子第六十九页，讲稿共一百二十二页哦2.羟苯乙酯羟苯乙酯含量测定含量测定+NaOH+C2H5OH反应摩尔比为反应摩尔比为1111第七十页，讲稿共一百二十二页哦（三）两步滴定法 适于制剂（含酒石酸、枸橼酸等稳定剂及水解产物水杨酸、醋酸，干扰酸碱滴定）步骤：（1）中和 （2）水解与滴定第七十一页，讲稿共一百二十二页哦（1）中和 酸性杂质：被中和 阿司匹林：生成钠盐1.阿司匹林片含量测定阿司匹林片含量测定第七十二页，讲稿共一百二十二页哦（2）水解与滴定）水解与滴定

24、水解：消耗1当量的NaOH 滴定：滴定过量的NaOH，计算含量第七十三页，讲稿共一百二十二页哦 取本品取本品1010片，精密称定，研细，精密称片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形），置锥形瓶中，加中性乙醇瓶中，加中性乙醇20ml，振摇使阿司匹林溶解，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色，再精密加氢氧化至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液钠滴定液(0.1mol/L)40.0ml，置水浴，置水浴上加热上加热1515分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴

25、分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液定液(0.05mol/L)滴定，滴定，阿司匹林片阿司匹林片含量测定含量测定第七十四页，讲稿共一百二十二页哦并将滴定结果用空白试验校正。每并将滴定结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于相当于18.02mg的的C9H8O4。水解剩余滴定法与两步滴定法均水解剩余滴定法与两步滴定法均需空白校正：需空白校正：水解时碱液易吸收二氧化碳，以水解时碱液易吸收二氧化碳，以酸回滴时影响测定结果，空白校正可酸回滴时影响测定结果，空白校正可消除干扰消除干扰第七十五页，讲稿共一百二十二页哦V0,V 消耗的硫酸滴定液消耗的硫酸滴定液F

26、 硫酸滴定液的浓度校正因子硫酸滴定液的浓度校正因子第七十六页，讲稿共一百二十二页哦2.氯贝丁酯氯贝丁酯含量测定含量测定+NaOH+C2H5OH第七十七页，讲稿共一百二十二页哦 取氯贝丁酯取氯贝丁酯2g，精密称定，置锥形瓶，加，精密称定，置锥形瓶，加中性乙醇中性乙醇10ml与酚酞指示液数滴，滴加氢氧与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（化钠滴定液（0.1mol/L）至粉红色，再精密加）至粉红色，再精密加入氢氧化钠滴定液（入氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）20ml，加热回，加热回流流1小时至油珠完全消失，放冷，用新沸过的小时至油珠完全消失，放冷，用新沸过的冷水洗涤冷凝管，洗液并入锥形瓶中，加酚冷

27、水洗涤冷凝管，洗液并入锥形瓶中，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L）滴定，并将结果以空白试验校正滴定，并将结果以空白试验校正。第七十八页，讲稿共一百二十二页哦二、亚硝酸钠滴定法二、亚硝酸钠滴定法 芳伯氨基芳伯氨基 重氮盐重氮盐NaNO2HCl 原理：原理：可测定对氨基水杨酸钠、贝诺酯可测定对氨基水杨酸钠、贝诺酯第七十九页，讲稿共一百二十二页哦三、三、双相滴定法双相滴定法原理：原理：苯甲酸钠苯甲酸钠+HCl 苯甲酸苯甲酸+NaCl（用乙醚萃取除去干扰）（用乙醚萃取除去干扰）第八十页，讲稿共一百二十二页哦（1）在滴定方法中使用有机相除去芳酸：）在滴定方法中

28、使用有机相除去芳酸：（2）滴定过程中应不断振摇。）滴定过程中应不断振摇。萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和 反应进行到底。反应进行到底。析出的游离酸水溶性差，使水溶液浑浊，析出的游离酸水溶性差，使水溶液浑浊，妨碍终点的观察妨碍终点的观察该方法适用于芳酸碱金属盐的含量测定。该方法适用于芳酸碱金属盐的含量测定。第八十一页，讲稿共一百二十二页哦 取本品取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，精密称定，置分液漏斗中，加水加水25m1、乙醚、乙醚50ml及甲基橙指示液及甲基橙指示液2滴，滴，用盐酸滴定液（用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随）滴定，随滴随振摇

29、，至水层显橙红色，分取水层，置具振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚入锥形瓶中，加乙醚20m1，继续用盐酸滴定，继续用盐酸滴定液液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。显持续的橙红色。第八十二页，讲稿共一百二十二页哦四、四、非水碱量法非水碱量法 适用于芳酸碱金属盐适用于芳酸碱金属盐 以冰醋酸作溶剂，高氯酸的冰以冰醋酸作溶剂，高氯酸的冰醋酸溶液作滴定剂，结晶紫作指示醋酸溶液作滴定剂，结晶紫作指示剂指示终点或电位法指示终点剂指示终点或电位法指示终点。第八十三页

30、，讲稿共一百二十二页哦五、缩合后酸碱滴定法（氨甲苯酸）五、缩合后酸碱滴定法（氨甲苯酸）加入甲醛使氨基缩合，不干扰羧基的滴定加入甲醛使氨基缩合，不干扰羧基的滴定第八十四页，讲稿共一百二十二页哦六、紫外分光光度法六、紫外分光光度法 如丙磺舒片剂的含量测定如丙磺舒片剂的含量测定（一）直接紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法 第八十五页，讲稿共一百二十二页哦（二）（二）离子交换后的紫外分光光度法离子交换后的紫外分光光度法 如氯贝丁酯的含量测定如氯贝丁酯的含量测定 用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后用紫外法进行含量测定。杂质后用紫外法进行含量测定。第八十六页，讲稿共一百

31、二十二页哦（三）柱分配色谱-紫外分光光度 利用柱色谱分离，再分别以紫外分利用柱色谱分离，再分别以紫外分光光度法测定。光光度法测定。如阿司匹林胶囊如阿司匹林胶囊 USP（24）的含量测定的含量测定第八十七页，讲稿共一百二十二页哦紫色铁络合物 用氯仿洗脱阿司匹林用氯仿洗脱阿司匹林用冰醋酸水用冰醋酸水饱和乙醚洗脱饱和乙醚洗脱306nm306nm处处测定测定A A水杨酸游离水杨酸游离水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林水杨酸保留在硅藻土上水杨酸保留在硅藻土上FeCl3-尿素尿素硅藻土硅藻土1.水杨酸的限量测定水杨酸的限量测定氯仿洗脱氯仿洗脱第八十八页，讲稿共一百二十二页哦1.分离谱带应较窄，否则应重新装柱分离

32、谱带应较窄，否则应重新装柱注意事项：注意事项：2.柱底的硅藻土拌入磷酸，避免柱底的硅藻土拌入磷酸，避免Fe3+的的 干扰干扰第八十九页，讲稿共一百二十二页哦 成钠盐氯仿洗脱中性、碱性杂质氯仿洗脱中性、碱性杂质用冰醋酸氯仿用冰醋酸氯仿洗脱洗脱280nm280nm处处测定测定A A 阿司匹林游离阿司匹林游离样品样品碳酸氢钠碳酸氢钠硅藻土硅藻土2.阿司匹林的含量测定阿司匹林的含量测定第九十页，讲稿共一百二十二页哦七、七、HPLC1.阿司匹林栓剂的含量测定阿司匹林栓剂的含量测定 ChP(2000)流动相：流动相：甲醇甲醇-0.1%二乙胺水溶液二乙胺水溶液-冰冰 醋酸（醋酸（40:60:4）第九十一页，

33、讲稿共一百二十二页哦2.丙磺舒原料药的含量测定（丙磺舒原料药的含量测定（USP）流动相：磷酸二氢钠的流动相：磷酸二氢钠的1%冰醋酸溶液冰醋酸溶液-1%冰醋酸乙睛溶液冰醋酸乙睛溶液通过控制通过控制PH值来控制药物的存在形式值来控制药物的存在形式 离子抑制色谱法离子抑制色谱法第九十二页，讲稿共一百二十二页哦1.直接滴定法直接滴定法（1）符合）符合CKa10-8的芳酸类药物的芳酸类药物 均可采用此法。均可采用此法。（2）只适用于酸性杂质含量较低的）只适用于酸性杂质含量较低的 原料药，不适于制剂分析。原料药，不适于制剂分析。（3）计算公式）计算公式:%=100%VTF ms 小小 结结一、中和法一、中

34、和法第九十三页，讲稿共一百二十二页哦2.水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法（1）适用于酯类药物的含量测定）适用于酯类药物的含量测定（2）只适用于水杨酸含量较低的原料药）只适用于水杨酸含量较低的原料药 不适于制剂分析。不适于制剂分析。（3）需做空白试验）需做空白试验（4）计算公式）计算公式%=100%(V0 V)T F ms 第九十四页，讲稿共一百二十二页哦3.两步滴定法两步滴定法（1）适用于芳酸酯类药物的制剂分析）适用于芳酸酯类药物的制剂分析 （2）需做空白试验校正）需做空白试验校正（3）计算公式）计算公式%=100%(V0 V)T F ms 第九十五页，讲稿共一百二十二页哦4.双相滴定法双相滴

35、定法（1）适用于芳酸碱金属盐的含量测定）适用于芳酸碱金属盐的含量测定 及杂质检查及杂质检查（2）计算公式）计算公式（3）应用）应用 苯甲酸钠的含量测定苯甲酸钠的含量测定 对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查%=100%VTF ms 第九十六页，讲稿共一百二十二页哦5.非水滴定法非水滴定法 （1）适用于芳酸碱金属盐的含量测定，）适用于芳酸碱金属盐的含量测定，较双相滴定法简便较双相滴定法简便 （2）计算公式）计算公式%=100%（V-V0)TF ms 第九十七页，讲稿共一百二十二页哦6.缩合后酸碱滴定法缩合后酸碱滴定法（1）适用于氨基酸类药物的含量测定）适用于氨基酸类药物的

36、含量测定（2）需做空白试验）需做空白试验（3）计算公式）计算公式%=100%(V V0)T F ms（4）应用）应用 如氨甲苯酸的含量测定如氨甲苯酸的含量测定第九十八页，讲稿共一百二十二页哦1.柱分配色谱柱分配色谱紫外分光光度法阿司紫外分光光度法阿司 匹林与水杨酸的含量测定匹林与水杨酸的含量测定2.离子交换后的紫外分光光度法氯贝离子交换后的紫外分光光度法氯贝 丁酯的含量测定丁酯的含量测定二、二、UV法法第九十九页，讲稿共一百二十二页哦1.反相离子对色谱法反相离子对色谱法 对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 对氨基水杨酸钠的含量测定对氨基水杨酸钠的含量测定2.离子抑制色

37、谱离子抑制色谱 丙磺舒、阿司匹林栓剂的含量测定丙磺舒、阿司匹林栓剂的含量测定三、三、HPLC第一百页，讲稿共一百二十二页哦 氯贝丁酯中对氯酚和挥发性杂质氯贝丁酯中对氯酚和挥发性杂质的检查的检查四、四、GC 第一百零一页，讲稿共一百二十二页哦第五节 体内药物分析一、血清中阿司匹林和水杨酸浓度的 高效液相色谱测定法 1.预处理方法预处理方法 血清血清+高氯酸去蛋白高氯酸去蛋白 2.测定方法测定方法 HPLC 内标法定量内标法定量第一百零二页，讲稿共一百二十二页哦二、尿中丙磺舒的固相萃取净化二、尿中丙磺舒的固相萃取净化-高效高效 液相色谱分析法液相色谱分析法 1.预处理方法预处理方法 C8固相萃取柱

38、，先用水洗固相萃取柱，先用水洗 去生物基质，甲醇洗脱药物和内标物去生物基质，甲醇洗脱药物和内标物 2.测定方法测定方法 HPLC离子抑制色谱法，离子抑制色谱法，梯度洗脱，内标法定量梯度洗脱，内标法定量第一百零三页，讲稿共一百二十二页哦三、三、HPLC测定人血浆中布洛芬的含量测定人血浆中布洛芬的含量 1.预处理方法预处理方法 血浆血浆+甲醇去蛋白甲醇去蛋白 2.测定方法测定方法 HPLC离子抑制色谱法，离子抑制色谱法，内标法定量内标法定量第一百零四页，讲稿共一百二十二页哦复习内容复习内容1.掌握芳酸类药物的化学结构及其理化性质掌握芳酸类药物的化学结构及其理化性质2.掌握三氯化铁反应，熟悉其他鉴别

39、反应掌握三氯化铁反应，熟悉其他鉴别反应3.掌握阿司匹林中水杨酸，对氨基水杨酸钠掌握阿司匹林中水杨酸，对氨基水杨酸钠 中间氨基酚及氯贝丁酯中对氯酚的检查中间氨基酚及氯贝丁酯中对氯酚的检查第一百零五页，讲稿共一百二十二页哦 鉴鉴别别水水杨杨酸酸及及其其盐盐类类，最最常常用用的的试试液是液是 A.碘化钾 B.碘化汞钾C.三氯化铁 D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾 第一百零六页，讲稿共一百二十二页哦 测测定定阿阿司司匹匹林林片片和和栓栓中中药药物物的的含含量量可可采用的方法是采用的方法是A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法 D.络合滴定法E.高锰酸钾法 第一百零七页，讲稿共一百二十二页哦 两两步步滴滴

40、定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林片片的的含含量量时时，每每1ml氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液（0.1mol/L）相相当于阿司匹林（分子量当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是）的量是 A.18.02mg B.180.2mgC.90.08mg D.45.04mgE.450.0mg 第一百零八页，讲稿共一百二十二页哦 采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的分子量为180.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是A.180.2mg B.180.2gC.18.02 mg D.1.802mg E.9.01mg 第一百零九页，讲稿共

41、一百二十二页哦 阿阿司司匹匹林林加加碳碳酸酸钠钠试试液液加加热热后后，再再加加稀稀硫硫酸酸酸酸化化，此此时时产产生生的的白白色色沉沉淀淀应应是是A.苯酚 B.乙酰水杨酸C.水杨酸 D.醋酸钠 E.醋酸苯酯 第一百一十页，讲稿共一百二十二页哦 水水杨杨酸酸与与三三氯氯化化铁铁试试液液生生成成紫紫堇堇色色产产物的反应，要求溶液的物的反应，要求溶液的pH值是值是 A.pH10.0 B.pH2.0C.pH78 D.pH46 E.pH2.00.1 第一百一十一页，讲稿共一百二十二页哦 两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林片片或或阿阿司司匹匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是林肠溶片时，第一步滴定

42、反应的作用是A.测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点 E.有利于第二步滴定 第一百一十二页，讲稿共一百二十二页哦 对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是A.水杨酸B.间氨基酚C.氨基酚D.苯酚 E.苯胺 第一百一十三页，讲稿共一百二十二页哦 采采用用双双步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林制制剂剂含含量量时时，被被测测组组分分与与标标准准溶溶液液的的反反应应摩摩尔尔比为比为 A.2:1 B.1:2 C.1:1 D.3:1 E.以上都不对 第一百一十四页，讲稿共一百二十二页哦 阿司匹林中含量最高的杂质为阿司匹林中含量最高的杂质为A

43、.乙酰水杨酸酐B.乙酰水杨酸水杨酸C.水杨酸D.水杨酰水杨酸 E.以上都不对 第一百一十五页，讲稿共一百二十二页哦 用直接滴定法测定阿司匹林含量用直接滴定法测定阿司匹林含量 A.反应摩尔比为1：1 B.在中性乙醇溶液中滴定 C.用盐酸滴定液滴定 D.以中性红为指示剂 E.滴定时应在不断振摇下稍快进行 第一百一十六页，讲稿共一百二十二页哦 苯苯甲甲酸酸钠钠的的含含量量测测定定，中中国国药药典典（2000年年版版）采采用用双双相相滴滴定定法法，其其所所用用的溶剂体系为的溶剂体系为 A.水乙醇 B.水冰醋酸C.水氯仿 D.水乙醚E.水丙酮 第一百一十七页，讲稿共一百二十二页哦 双相滴定法可适用的药物

44、为双相滴定法可适用的药物为A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯甲酸钠 第一百一十八页，讲稿共一百二十二页哦 A两步酸碱滴定法两步酸碱滴定法 B直接酸碱滴定法直接酸碱滴定法C两者皆是两者皆是 D两者皆不是两者皆不是1.苯甲酸钠的测定（D）2.氯贝丁酯的测定（A）3.盐酸的测定（B）4.酸碱滴定法（C）5.阿司匹林片的测定（A）第一百一十九页，讲稿共一百二十二页哦 采采用用双双相相滴滴定定法法测测定定苯苯甲甲酸酸钠钠含含量量时时，加入乙醚的目的是加入乙醚的目的是 A.防止反应产物的干扰 B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C.消除酸碱性杂质的干扰 D.防止样品水解 E.以上都不对 第一百二十页，讲稿共一百二十二页哦 区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是液是A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁 D.硫酸亚铁 E.亚铁氰化钾 第一百二十一页，讲稿共一百二十二页哦感感谢谢大大家家观观看看第一百二十二页，讲稿共一百二十二页哦