药物合成反应缩合反应讲稿.ppt

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1、Original slide prepared for the关于药物合成反应缩合反应1第一页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the2缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应第二页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the3第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化 1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第三页，讲稿共七十四页哦

2、Original slide prepared for the4 无机碱:NaOH,Na2CO3 有机碱:EtONa,NaH第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 机 理 a：碱催化 第四页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the5H2SO4 HCl TsOH第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 机 理 b：酸催化第五页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the6第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟

3、烷基化1 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）第六页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the7第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产第七页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the8第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩

4、合a 与含-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）第八页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the9第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合应用第九页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the10第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）第十页，讲稿共七十四页哦O

5、riginal slide prepared for the11第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合第十一页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the12第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应a a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）第十二页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the13第一节-羟烷

6、基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应b b 烯胺法：（想让哪个-H活化就让它与 反应）第十三页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the14第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinsPrins普林斯）普林斯）(1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）第十四页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the15第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反

7、应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinsPrins）如果用HCl作催化剂则生成第十五页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the16第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成为催化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基酮羟基酮 机理（关键：如何来制造一个碳负离子）第十六页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared

8、 for the17第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化当R为吸电子基团时有利于反应第十七页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the18第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化4 4 ReformatskReformatsky y（雷福尔马特斯基）雷福尔马特斯基）反应反应 醛或酮与醛或酮与a-a-卤代酸酯卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基酸酯。羟基酸酯。第十八页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the19第一节-

9、羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化机理第十九页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the20第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化应用第二十页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the21第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）机理机理:(:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应)作用与意义第二十一页，讲稿共七十四页哦Original

10、slide prepared for the22第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链第二十二页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the23第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）第二十三页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the24第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（M

11、annich反应）反应）含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）第二十四页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the25第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）机理第二十五页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the26第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Man

12、nich反应）反应）影响因素:第二十六页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the27第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）例:第二十七页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the28第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）例 取代基定位效应第二十八页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the29第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Ma

13、nnich反应）反应）抗疟疾药常洛林第二十九页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the30第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂第三十页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the31氟西汀(Fluoxetine)，选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药 第三十一页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the32第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应一

14、、一、-羟烷基化反应芳烃的-羟烷基化，芳烃F-C烷基化的一种第三十二页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the33第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应二、-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱第三十三页，讲稿共七十四页哦Ori

15、ginal slide prepared for the34第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应不对称酮的Micheal加成 第三十四页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the35第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 第三十五页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the36第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的

16、应用 第三十六页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the37第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Wittig 反应）反应）WittigWittig试剂试剂Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：第三十七页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the38第三节 亚

17、甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）制备制备 RXRX：RBr RBr 溶剂：溶剂：EtEt2 2O O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱：碱：NaNHNaNH2 2 RONa n-BuLi RONa n-BuLi第三十八页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the39第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应机理反应机理 第三十九页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the40第三节

18、亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）第四十页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the41第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）第四十一页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the42合成实例抗艾滋病药:叠氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,Top Drugs

19、Top Synthetic Routes,p73第四十二页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the43第四十三页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the44Horner Reaction膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃.复杂结构烯烃的制备第四十四页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the45合成实例Loratadine(氯雷他定)的合成，治疗过敏性鼻炎及相关症状J.Saunders,Top Drugs Top Synthetic Routes,p65第四十五页，讲稿共七

20、十四页哦Original slide prepared for the46第四十六页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the47第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得

21、到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。第四十七页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the48第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第四十八页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the49第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲

22、基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）酸性很强酸性很强-活泼活泼例：例：第四十九页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the50第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）活性稍弱于活性稍弱于例：例：第五十页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the51第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活

23、性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂例：例：第五十一页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the52第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成是合成，-不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一例：例：第五十二页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared

24、 for the53Amlodipine第五十三页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the54第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化2 Stobbe Reaction2 Stobbe Reaction第五十四页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the55Sertraline第五十五页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the56第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化3.3.Perkin ReactionPerkin Reactio

25、n第五十六页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the57机理第五十七页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the58第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）第五十八页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the59第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）通式：通式：R1R1、R2R2最好有一个是芳基或是最好有一个是芳基或是、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）醛、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成卤代羧酸

26、酯缩合，生成、-环氧羧酸酯环氧羧酸酯（缩水甘油酯）（缩水甘油酯）第五十九页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the60第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）机理机理:第六十页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the61第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）例例:第六十一页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the62第五节 环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应（双烯合成）（双烯合成）第六十二页，讲稿共七十四页哦Original slide

27、prepared for the63第五节 环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：的亲双烯体的活性高。如：第六十三页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the64第五节 环加成反应Diels-Alder反应取代丁二烯的结构对反应速率的影响：带吸电子基反应活性减小，但给电子基反应活性增加（反应速率比较见表4-2）两个双键必须是顺型第六十四页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared fo

28、r the65第五节 环加成反应Diels-Alder反应的反应机理：协同反应。前线轨道理论：最高占有轨道HOMO,最低空轨道LUMO第六十五页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the66第五节 环加成反应Diels-Alder反应的立体化学：顺式原理内向加成规则不对称成分加成定位：1-取代丁二烯与丙烯酸及其酯反应，优先生成1，2定位产物，与取代基的性质无关：2-取代丁二烯与丙烯酸及其酯反应，有先生成1，4定位产物，与取代基的性质无关。第六十六页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the67第五节 环加成反应Diel

29、s-Alder反应的应用合成带有不同官能团的环状化合物含有杂原子的二烯或亲二烯也能发生Diels-Alder反应分子内Diels-Alder反应制备多环化合物，如番木瓜酮、麦角酸的合成。第六十七页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the68第五节 环加成反应1，3-偶极环加成反应第六十八页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the69第五节 环加成反应1，3-偶极环加成反应可用来合成五元杂环，机理与Diels-Alder反应类似第六十九页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the

30、70第五节 环加成反应65-70第七十页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the71第五节 环加成反应100，9days,NaN3,DMF,NH4Cl then KOHClick Chemistry第七十一页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the72第五节 环加成反应三.烯烃的环加成，用于合成四元环化合物。）第七十二页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the73第五节 环加成反应四.碳烯及氮烯对不饱和键的环加成，构建三元环的方法。单线态卡宾与烯烃反应有立体定向性。第七十三页，讲稿共七十四页哦Original slide prepared for the感感谢谢大大家家观观看看第七十四页，讲稿共七十四页哦