抗菌药物的合理应用.pptx

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1、1国内抗菌药物现状国内抗菌药物现状使用率高选用的起点高耐药现象严重不合理联用率高用药时间长细菌培养和药敏试验率低第1页/共61页抗菌药物应用不合理类型抗菌药物应用不合理类型(835(835例分析例分析)类型类型构成比构成比(%)(%)1.1.治疗病毒性或非感染性疾病治疗病毒性或非感染性疾病 12.6912.692.2.用作退热药用作退热药 8.988.983.3.无预防用药的适应证无预防用药的适应证 9.389.384.4.选用的抗生素不恰当选用的抗生素不恰当 5.875.875.5.术前用药时间太长术前用药时间太长 22.0422.046.6.术后用药时间太长术后用药时间太长 29.8229

2、.827.7.治疗疗程太短治疗疗程太短(频繁换药频繁换药)6.236.238.8.治疗疗程太长治疗疗程太长 3.353.359.9.伍用伍用3 3种以上抗生素无协同作用或有禁忌种以上抗生素无协同作用或有禁忌 1.201.2010.10.严重药物反应严重药物反应 1.441.44合合 计计 100.00100.00第2页/共61页3第3页/共61页4原因分析原因分析 政策政策失当和管理不力失当和管理不力 教育和培训不够教育和培训不够 市场误导市场误导 不良医疗环境和舆论导致部分医生加大用药保险系数以避免医疗纠纷不良医疗环境和舆论导致部分医生加大用药保险系数以避免医疗纠纷 临床医生行为的惯性和惰性

3、临床医生行为的惯性和惰性 诊断的不确定性诊断的不确定性 临床微生物学临床微生物学不受重视不受重视 缺少指导性的用药指南缺少指导性的用药指南如何正确使用抗菌药物？第4页/共61页第1节 抗菌药物临床应用的基本原则一、严格按照适应症选用药物。二、根据患者的生理、病理状况合理用药。三、制定抗菌药物治疗方案的原则。四、严格控制抗菌药物的预防用药五、防治联合用药的滥用六、严格执行抗菌药物分级管理制度第5页/共61页6 一、严格按照适应症选用药物明确诊断：临床诊断、病原诊断合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应，参考课本表10-1杜绝不必要用药：如病毒感染避免局部用药控制预防用药合理联合用药有有

4、有有的的的的放放放放矢矢矢矢第6页/共61页7二、根据患者的生理、病理状况合理用药高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全第7页/共61页新生儿患者抗菌药物的应用新生儿患者抗菌药物的应用u避免应用毒性大的抗菌药物u避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物u氯霉素、磺胺药、喹诺酮、四环素类、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃类u主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需减量应用u应用时应按日龄调整给药方案第8页/共61页小儿患者抗菌药物的应用小儿患者抗菌药物的应用u慎用氨基糖苷类药物u避免应用四环素类u避免应用氟喹诺酮类u青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需注意不良反应

5、如过敏，头孢曲松；头孢氨苄的消化道腹泻等第9页/共61页妊娠期患者抗菌药物的应用妊娠期患者抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响对胎儿有致畸或明显毒性作用者，妊娠期避免应用对母体和胎儿均有毒性作用者，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和磷霉素等均属此种情况第10页/共61页抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类 抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性青霉

6、素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多氨基糖苷类 四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林第11页/共61页哺乳期患者抗菌药物的应用哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物

7、时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类第12页/共61页13老年患者抗菌药物的应用老年患者抗菌药物的应用尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药正常治疗量的2/32/31/21/2宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物应尽可能避免使用氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素有明确指征应在严密观察下使用，如血药浓度监测，及时调整剂量第13页/共61页基本原则：尽量避免使用肾毒性抗菌药物尽量避免使用肾毒性抗菌药物 根据感染的严重程度、病原菌

8、种类及药敏试验结果等选用抗菌药物根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用抗菌药物 根据患者根据患者肾功能减退程度肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法肾功能减退患者抗菌药物的应用肾功能减退患者抗菌药物的应用第14页/共61页 不减量不减量 大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌拉、大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌拉、氯霉素、两性氯霉素、两性-B B、甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松 需减量需减量 青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢 避

9、免避免 氨基糖苷、糖肽类氨基糖苷、糖肽类 不用不用 四环素、土霉素四环素、土霉素肾功能减退用药肾功能减退用药第18页/共61页肝功能减退患者抗菌药物的应用肝功能减退患者抗菌药物的应用 主主要要由由肝肝脏脏清清除除的的药药物物，肝肝功功能能减减退退时时清清除除明明显显减减少少，但无明显毒性但无明显毒性-红霉素、林可、克林红霉素、林可、克林 药药物物主主要要经经肝肝脏脏或或有有相相当当量量经经肝肝脏脏清清除除或或代代谢谢，肝肝功功能能减减退退时时清清除除减减少少，导导致致毒毒性性反反应应-氯氯霉霉素素、利利福福平平、红红霉霉素酯化物素酯化物 药物经肝、肾两途径清除药物经肝、肾两途径清除-青霉素类、

10、头孢类青霉素类、头孢类 药物主要由肾排泄，肝功能减退不需调整剂量药物主要由肾排泄，肝功能减退不需调整剂量-氨基糖苷氨基糖苷 不需减量不需减量青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶 慎用慎用合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲 避免避免四环素类、氯霉素、两性四环素类、氯霉素、两性-B B、红霉素酯化物红霉素酯化物第19页/共61页肾功肾功/肝功能不全肝功能不全/肝肾功能联合不全肝肾功能联合不全肝功能严重不全：将肝排泄抗生素减量50，换用以肾脏失 活或者排泄为 主的药物肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔

11、不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔，换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度第20页/共61页 三、制定抗菌药物治疗方案的原则品种选择给药剂量给药途径给药次数疗程：一般用至体温正常、症状消退后7296小时。其它败血症、心内膜炎、结核病等需较长疗程治疗。第21页/共61页22四、严格控制抗菌药物的预防用药 内科及儿科预防用药内科及儿科预防用药预防一或二种特定病原体一段时间内，不能长期原发疾病可治愈，不能治愈或缓解（免疫缺陷者）不用不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤 外科手术预防用药外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁

12、-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用药抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则第22页/共61页外科围术期抗生素预防性应用有作用外科围术期抗生素预防性应用有作用 围术期抗生素预防性应用建议(1)第23页/共61页外科围术期抗生素预防性应用有作用外科围术期抗生素预防性应用有作用 围术期抗生素预防性应用建议(2)第24页/共61页25 各类手术预防用药选择各类手术预防用药选择手术类型 可能病原菌 预防用药选择头颈外、血管外 金葡、凝固酶阴性 第一代头孢为主，乳房、心脏等 的葡萄球菌 头孢呋辛、头孢曲松胸（食管、肺）金

13、葡、凝固酶阴性 第一代头孢为主，的葡萄球菌、肺炎 头孢呋辛、头孢曲松 球菌、革兰氏阴性 杆菌胃、十二指肠 革兰氏阴性杆菌、第二代头孢甲硝唑 链球菌、厌氧菌泌尿道 革兰氏阴性杆菌 头孢呋辛、环丙沙星妇科 阴性杆菌、肠球菌 头孢呋辛、头孢曲松、厌氧菌 噻肟甲硝唑第25页/共61页Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep InfectionsStaphylococcusStreptococcusGram-negativeBacilliAnaerobesSuperficial infectionDeep infectionAd

14、apted from Nichols RL,et al.Clin Infect Dis.2001;33(suppl 2):S84-S93.外科围术期抗生素预防性应用种类外科围术期抗生素预防性应用种类第26页/共61页27 抗菌药物预防应用 Anti-infective Prophylaxis围手术期和/或手术中应用抗菌药物以减少术后感染n预防的目标-加强宿主防御机制，在细菌入侵时减少细菌接种量n应用抗菌药物-以询证医学支持的方式 n预防应用抗菌药物-是辅助手段，并不能代替娴熟的外科技术第27页/共61页28五、防治联合用药的滥用病原菌未明的严重感染 单一抗菌药未能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染：

15、阑尾炎单一抗菌药未能有效控制的心内膜炎或败血症等重症感染。需长疗程治疗，病原菌易耐药的感染患者免疫功能低下降低毒副作用第28页/共61页29六、严格执行抗菌药物分级管理制度抗菌药物分级（分三类抗菌药物）l非限制使用：安全、有效、不易耐药、价廉l限制使用：具有局限性，使用需主治医师以上开方l特殊使用：不良反应多，需保护的、新上市；使用需相关专业专家会诊同意，副主任医师以上开方，药师严格审核。特殊使用抗菌药物包括以下四类：第4代头孢菌素类（头孢匹罗，头孢噻利）；碳青霉烯类（美罗培南、比阿培南）；多肽类与其他抗菌药（万古霉素、替考拉宁）；抗真菌药（卡泊芬净，伊曲康唑口服剂与注射剂，伏立康唑口服剂与注

16、射剂）第29页/共61页第二节、抗菌药物的PK/PD参数与合理用药药代动力学(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动

17、力学和药效动力学两者结合起来。第30页/共61页31药代动力学参数 生物利用度(F)(F)峰浓度(Cmax(Cmax，Cpeak)Cpeak)达峰时间(Tmax(Tmax 或TpeakTpeak)表观分布容积(Vd)(Vd)半衰期(T1(T12)2)清除率(CL)(CL)消除速率常数(Ke)(Ke)血药浓度时间曲线下面积(AUC)(AUC)第31页/共61页32抗菌药药效动力学参数最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)MIC)是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度(minimum b

18、actericidal concentration,MBC)MBC)是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。第32页/共61页33抗菌药药效动力学参数杀菌曲线(time-kill curves):(time-kill curves):将不同浓度(如1 12 2、1 1、4 4、1616、64MIC)64MIC)的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间菌浓度曲线，即杀菌曲线第33页/共61页34抗菌药药效动力学参数 MIC and MBCMIC and MBC参数的不足 MICMIC和MBCMBC反映的

19、是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。例如MBCMBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MICMIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。第34页/共61页35抗菌药药效动力学参数抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)PAE)是指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。具体操作：细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log(1log1010单位)所需的时间(与对照组的差)。PAEPAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，

20、亦反映抗菌药作用于细菌后的持续 抑 制 作 用，故 而 又 称 持 续 效 应(Persistent(Persistent effects)effects)对于G G球菌，所有抗生素都有PAEPAE；对于G G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAEPAE短PAEPAE或无PAEPAE见于-内酰胺类对G G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAEPAE延长。第35页/共61页36抗菌药药效动力学参数亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)是指细菌暴露于高浓度(10MIC)(10MIC)抗菌药后，在低于MICMIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log(1lo

21、g1010单位)所需的时间(与对照组的差)。PA PA SMESME的意义与PAEPAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)(MIC（血药浓度超过MIC的时间占给药间隔时间的%）24h-AUC/MIC比率第38页/共61页39第39页/共61页40第40页/共61页41抗菌作用的类型第一类抗生素(浓度依赖性浓度依赖性)最理想的给药方案是达到最大的血药浓度，因为浓度越高，杀菌的强度越大，速度越快。因此24h-AUC/MIC比率和峰浓度/MIC比率是重要的预测抗生素药效的参数如氨基糖苷类，最佳的峰浓度/MIC比率，为预防耐药性产生，至少应达到 810又如氟喹诺酮

22、类对抗革兰阴性细菌最佳的24h-AUC/MIC比率应达至约125，而对革兰阳性细菌应达到40但文献的报道不尽相同第41页/共61页42第42页/共61页43第二类抗生素(时间依赖性时间依赖性,短短PAE)表现出完全相反的特性最理想的给药方案是达到最大的药物暴露时间因此TMIC这一参数与药效最相一致如-内酰胺类和红霉素，当血药浓度高于MIC的时间至少占给药间隔时间的 70%时，杀菌作用最强。第43页/共61页44第三类型抗生素表现出一种混合的特性，既有时间依赖性，又有一定的持续性作用最佳的给药方案是当用药量达最大时，因此24h-AUC/MIC比率与作用强度最一致如万古霉素24h-AUC/MIC比

23、率需达到125以上，有的甚至认为应高达400以上。第44页/共61页TMIC TMIC 模式图模式图时间（时间（H）抗菌抗菌抗菌抗菌MICMICTTMICMIC血药浓度（血药浓度（血药浓度（血药浓度（mg/Lmg/L）TMIC给药间隔给药间隔给药间隔给药间隔(h)(h)x 100%=x 100%=?药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线T TMICMIC(h)(h)T TMICMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40%40%，则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗效的临床疗效第45页/共61页活性类型活性类型抗菌药物抗菌药物治疗目标治疗目标PK/PD 参数参数第一型浓度依赖第一型浓度依赖性性氨基

24、糖甙类氟喹诺酮类两性霉素B最大的浓度24h-AUC/MIC或峰浓度/MIC第二型时间依赖第二型时间依赖性性(短短PAE)青霉素类头孢菌素类氨曲南碳青霉烯类大环内酯类克林霉素氟胞嘧啶最大的暴露时间TMIC和24h-AUC/MIC第三型时间依赖第三型时间依赖性（性（(长长PAE)四环素类万古霉素替考拉林氟康唑阿奇霉素利奈唑胺最大的药物用量24h-AUC/MIC和TMIC第46页/共61页 Resistant bacteriaMutationsXX耐药的产生耐药的产生 Susceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer 第三节、MPC理论与防细菌耐

25、药突变策略第47页/共61页Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxx耐药的产生耐药的产生第48页/共61页酶灭活作用图解被降解的药物-内酰胺类抗菌素-内酰胺酶青霉素结合蛋白 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类抗生素的耐药机制抗生素的耐药机制抗生素的耐药机制抗生素的耐药机制第49页/共61页50三、细菌对抗菌药物的耐药性1999年美国Drlica K教授首先提出了防耐药突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）和细菌突变选择窗（Mut

26、ant Selection Window,MSW）理论，为优化抗菌药物治疗方案（Cmax MPC）和限制耐药突变菌株选择性增殖提供了新思路，也为新药开发提出了新要求。第50页/共61页 一.MPC理论背景 1999年美国Drlica K等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中发现，随着板中喹诺酮类药物浓度增加，平板中菌落出现两次明显下降。MIC99时，由于抗菌药抑制或杀灭了大量敏感性细菌的生长，菌落数出现第一次下降；之后菌落数维持在一个相对稳定的平台期，DNA核酸序列分析发现，平台期生长的是耐药选择突变菌株（第一步突变菌），随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到浓度增高至某一

27、限度时，琼脂中再无菌落生长，提示该浓度可抑制最不敏感的、发生第一步突变菌株的生长，该浓度即为MPC.显然，当药物浓度在MIC和MPC之间时，耐药突变菌株才被选择性富集扩增。MIC和MPC之间的这个浓度范围就是MSW。第51页/共61页52一.MPC理论的基本概念2.改变靶位结构改变靶蛋白结构如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2-A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药第52页/共61页防耐药突变浓度(MPC)MPC：是指抑制细菌耐药突变株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度（防止细

28、菌产生耐药突变的抗菌药物浓度）实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测药物在达到清除感染目的同时，能否兼顾防止耐药的产生新的药效学指标Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.一.MPC理论的基本概念第53页/共61页10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损 免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC第54页/共61页野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的

29、选择性扩增第55页/共61页突变选择窗（MSW）MSW：以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围.细菌的耐药突变频率为10-7-10-8，常以MIC99（易测定）作为下界，T MSW为血药浓度落在MSW内时间。MSW是一种新PK/PD模式，将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合起来，直接预测抗菌药引起细菌耐药突变菌株选择的发生，以指导制定最佳给药方案。第56页/共61页突变选择窗口突变选择窗口 (MSW)服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度敏感菌株被抑制敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖耐药菌株选择性增殖第57页/共61页血药浓度血药浓度

30、细菌细菌临床疗效临床疗效血药浓度血药浓度MPCMPC可限制突变耐药株的产生可限制突变耐药株的产生临床疗效好临床疗效好血药浓度在血药浓度在MSWMSW范围内范围内 敏感株受抑制，但突变耐药株易繁殖敏感株受抑制，但突变耐药株易繁殖临床可能有疗效临床可能有疗效血药浓度血药浓度MICMIC细菌未受抑制，细菌仍可整体繁殖，间细菌未受抑制，细菌仍可整体繁殖，间接促进了新的突变株产生接促进了新的突变株产生临床疗效差临床疗效差和临床疗效的关系和临床疗效的关系第58页/共61页选择指数（selection index,SI）:MPC/MIC之比。指药物诱导耐药突变株产生的能力。越大能力越强。选择性压力（selection pressure）即在抗菌药物浓度-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积。半衰期长而抗菌活性低的抗菌药物，较活性高而半衰期短的药物的选择性压力要大。第59页/共61页60三、MPC的测定方法与研究概况方法：细菌的耐药突变频率为10-7-10-8，在接种菌量为1010cfu（Colony-Forming Units）/ml的琼脂平板上测定，以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为MSW。MIC筛选常为103cfu/ml。第60页/共61页61感谢您的观看。第61页/共61页