中药复方提取分离工艺设计原则与方法幻灯片.ppt

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1、中药复方提取分离工艺设计原则与方法第1页，共74页，编辑于2022年，星期四 中药为什么能治疗疾病？中药为什么能治疗疾病？因为其中含有因为其中含有“药效物质药效物质”。中药物质基础中药物质基础化学成分应是一个广义的概念，它包括化学成分应是一个广义的概念，它包括:无机物无机物（常见元素、微量元素、稀土元素等，（常见元素、微量元素、稀土元素等，存在形式为不同价态的离子或配合物）存在形式为不同价态的离子或配合物）;小分子化合物小分子化合物（包括挥发油、氨基酸及生物碱、（包括挥发油、氨基酸及生物碱、有机酸、黄酮类、皂苷等常说的化学成分）有机酸、黄酮类、皂苷等常说的化学成分）;生物大分子生物大分子（包括

2、肽、蛋白、糖肽及多糖等）。（包括肽、蛋白、糖肽及多糖等）。与化学药物不同，上述中药中的药效物质是与化学药物不同，上述中药中的药效物质是以十分复以十分复杂的形态存在及变化着杂的形态存在及变化着的，尤其是在的，尤其是在复方状态复方状态下。下。一一、中药药效物质的组成、中药药效物质的组成、中药药效物质的组成、中药药效物质的组成第2页，共74页，编辑于2022年，星期四 尽管这些药效物质的某些存在形态:可用药理学或生物药剂学实验的数据加以表征；还可以血清药理学的手段加以确认；物理化学因素物理化学因素 如成分间相对数量成分间相对数量 对其存在形态的 的变化的变化可使 数学因素数学因素 影响 其功用主治改

3、变 不同生物学环境不同生物学环境下它们的表现（如一些中医药 及复方的双向调节作用）深奥莫测深奥莫测。第3页，共74页，编辑于2022年，星期四疗效显著的中药复方很多，有些单体化学药物难以治愈的疾病也不得不求助于中药。王王氏氏保保赤赤丸丸治疗婴幼儿呼吸系统、消化系统疾病及小儿惊厥等效果极佳。更可贵的是，它可调动机体的防御能力，起到全身调节作用起到全身调节作用:其药效物质难道能用几种化学成分表达得了吗？仅仅从从化化学学的的角角度度去去研研究究中中药药分分离离理理论论与与技技术术是是片片面的面的。便秘者可使其软便，腹泻者可使其收敛。第4页，共74页，编辑于2022年，星期四 有效部位中不同活性成分的

4、协同作用有效部位中不同活性成分的协同作用 中草药中的活性成分相互间可能有协同作用，如白玉茶降血糖成分研究：有效部位的降血糖效果为30，有效部位分到30多个成分，其中最好的单个活性成分只能达到降糖效果10左右，将这些成分排列组合，再经动物试验，最后发现其中一组分 4个天然存在的比例合在一起，达到32降糖效果。第5页，共74页，编辑于2022年，星期四有效成分组合包括质的组合和量的组合。质的组合和量的组合。单纯的质或量的组合即是成分的堆砌,不是有机的组合,仍然起不到应有的疗效。成分的组合则非常复杂,方药配伍配伍组方能引起成分组合质与量的变化,制药工艺工艺的不同也能引起成分组合比例的变化,而成分组合

5、比例的变化可以导致药效的显著变化,只有成分组合达到最佳比例才能有合适的药效。第6页，共74页，编辑于2022年，星期四在研究毓神口服液毓神口服液的工艺过程中,采用了高效液相色谱分析与药理学实验相结合的方法,结果发现:至少有3个色谱峰与毓神口服液的 神经保护作用药效密切相关,且只有当这3个峰处于一个合适 的关系时才体现最佳药效;说明这3个色谱峰所代表的物质及其合适个色谱峰所代表的物质及其合适的比例与毓神口服液的神经保护作用药的比例与毓神口服液的神经保护作用药效密切相关。效密切相关。第7页，共74页，编辑于2022年，星期四时间时间t/minA F:样品样品1 6R1,R2,R3 分别指与毓神口服

6、液药效密切相关的分别指与毓神口服液药效密切相关的3 个峰个峰第8页，共74页，编辑于2022年，星期四样品4和样品5 的疗效与其他几个样品的疗效有明显的差异,可以认为其他几个样品几乎没有疗效。结合高效液相色谱图谱可以发现,色谱图中R 1,R2,R 3 的适当比例与疗效存在极大的相关性,其中R2 峰的存在对药效有显著影响,没有R 2 峰不体现药效;但R 2 峰并非越大越好,只有在R 1,R2,R3 有适当的比例的时候,才能体现最好的药效。第9页，共74页，编辑于2022年，星期四关于中药复方物质基础的思考关于中药复方物质基础的思考 按照中药配伍理论，各单味中药按君臣佐使及不同剂量组成的中药复方具

7、有独特的临床疗效，不仅为几千年的中医药史和大量临床案例所证实，也为越来越多的欧美人民所信服和接受。从国际社会对药物的基本要求是“安全、有效、可控”的观念出发，中药复方的化学成分研究就成为中药复方现代化的关键所在。第10页，共74页，编辑于2022年，星期四 “天然组合化合库天然组合化合库”与与“多靶点作用原理多靶点作用原理”学说学说 中医药理论的核心是整体观念、辨证论治。“药有个性之特长，方有合群之巧用”，中药及其复方发挥的都是综合性的药理作用。中药复方药效物质的根本属性 复杂性复杂性 整体性整体性 中药复方的临床疗效是把人体作为一个整体，对疾病从生理、病理上进行调整和治疗。中药及其复方中药及

8、其复方实质上是一种特殊的药物整体一种特殊的药物整体。第11页，共74页，编辑于2022年，星期四 中药复方的药效作用具有多靶点的性质，即对多个器官或组织具有调整、治疗的药效，但并不是不分主次的多个靶点，而是按君臣佐使、有机的整体协同效应。中药复方的整体性和复杂性使得中药复方的化学成分研究成为困扰中药学界的主要难题。第12页，共74页，编辑于2022年，星期四 中国科学院昆明植物研究所的周俊院士从物质基础与作用机理两方面发表了精辟的见解：依据现代天然产物化学的研究，许多植物药已能分离鉴定出100种左右化学成分。单味中药一般均含几十种化学成分，组成复方少则三四味，多则十来味，上百种化学成分，还有因

9、共煎煮时，发生的物理或化学发应，有可能导致某些化学成分消失或产生新的化合物。第13页，共74页，编辑于2022年，星期四 这就有理由推论中药复方中药复方是天然组合化合库（Natureal Combinnatorial Chemical Libraries,NCCL）,即根据中医理论和根据中医理论和实践以及单味药功能主治性味，通过人工组合形成的具实践以及单味药功能主治性味，通过人工组合形成的具有疗效的相对安全的天然组合化学库。有疗效的相对安全的天然组合化学库。NCCL的化学成分包括有效和无效化学成分，大量是单味药本身所含有的，少量是加工炮制过程中形成的。NCCL的特点：是有效复方有效复方形成的生

10、物活性生物活性的化学成分。NCCL内含的化学成分是多类型的，可能含有酚类、生物碱、萜类、甾体和配糖体等，因而是一个多多样化的库样化的库。第14页，共74页，编辑于2022年，星期四 另一方面，现代药理学的研究揭示中药复方有多个作用靶中药复方有多个作用靶点点（Multitarget）。如近年对丹参、三七、人参等活血化瘀药物的作用机制研究表明，其作用靶点有：离子通道（Ca2+、K、Na）;肾上腺素、受体;自由基;血小板激活因子（PAF）;血管紧张素转化酶(ACE);内皮细胞舒张因子(EDRF);3羟3甲戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶等。第15页，共74页，编辑于2022年，星期四 基于上述的中

11、药复方的多靶点作用机理，复方中多种有效成分以低于它们中某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于某种疾病的有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。显然，能否找到某种分离手段使中能否找到某种分离手段使中药药加工的加工的产产物（物（单单味或复方）成味或复方）成为为“天然天然组组合化合合化合库库”而而产产生生“多靶点作用多靶点作用”效果，效果，应应是是中中药药分离的基本思路。分离的基本思路。第16页，共74页，编辑于2022年，星期四二、制剂学因素对药效物质的影响二、制剂学因素对药效物质的影响 以提取为主

12、要环节的制剂学因素对复方的影响：各成分之间可能会发生络合、水解等各种理、化学反应，促使某些成分发生量和质的变化：某些有效成分的溶出率提高；形成复合物；产生新成分等。使中药复方的药效不同于各单味药的药效，而发挥增效、减毒或改变药效的作用，体现了中药复方用药的特点。第17页，共74页，编辑于2022年，星期四（一）制剂学因素影响药效物质的表现（一）制剂学因素影响药效物质的表现1中药配伍对有效成分煎出量的影响中药配伍对有效成分煎出量的影响 中药复方中配伍药味不同，有效成分煎出量也有显著差异。例如半夏泻心汤不同配伍，黄芩苷黄芩苷的煎出量显著不同：单煎为56.76mgg-1，黄芩配黄连合煎为39.89m

13、gg-1，黄芩、黄连、半夏、干姜合煎为30.68mgg-1，黄芩、黄连、党参、甘草、大草合煎为49.91mgg-1，全方合煎为33.35mgg-1，全方单煎后混合为33.43mgg-1。第18页，共74页，编辑于2022年，星期四石膏配伍的17个复方，其中13个方ca2+煎出率高于石膏单煎，4个方ca2+煎出率低于石膏单煎。在水中，石膏与一些有机酸、鞣质、维生素、生物碱盐作用可提高石膏的溶解度，而石膏与碱性物质、淀粉、黏液质、胶质、蛋白质作用使石膏溶解度下降之故。第19页，共74页，编辑于2022年，星期四 甘草与不同中药配伍，甘草酸甘草酸的煎出率也不同:单煎甘草的煎出率为100；甘草与厚朴、

14、茯苓、龙胆配伍煎出率为110；甘草与陈皮、山栀子、泽泻、大枣、橙皮、桑白皮、柴胡、川芎、地黄、牡蛎、当归等配伍煎出率为90110；甘草与黄芪、天冬、人参、白术、牛蒡子、薄荷、黄柏、麦冬、五味子、半夏、桂枝等配伍煎出率下降至60以下。第20页，共74页，编辑于2022年，星期四2生成化学动力学产物生成化学动力学产物 中药复方煎煮时，各成分之间发生水解、聚合、氧化、还原等各种化学反应，伴随产生新的物质，这些新物质统称为化学动力学产物。生脉散水煎液经UV、IR、MS及NMR谱鉴定，生成的新成分为5羟甲基，羟甲基，2糠醛糠醛(5HMF)。四逆汤在煎煮过程中乌头碱水解，变为乌头原碱乌头原碱，毒性降低。麻

15、黄汤在煎煮过程中，杏仁中的苦杏仁苷水解产物苯甲醛、桂枝的桂皮醛与麻黄碱发生化学反应，生成2种易分种易分解的新化合物解的新化合物。第21页，共74页，编辑于2022年，星期四产生有毒物质产生有毒物质含朱砂的中药制剂如朱砂安神丸、七厘散、冠心苏合丸等，不宜与还原性药物如溴化钾、溴化钠、碘化钾、碘化钠、硫酸亚铁等配伍，否则会产生溴化汞或碘化汞沉淀，有很强的刺激性，导致胃肠道出血或发生严重的药源性肠炎，出现腹痛、腹泻和赤痢样大便。含朱砂的中药制剂还可与薄荷、冰片、丁香、砂仁、桂皮、木香、苯甲酸钠形成可渗性汞盐，发生配伍禁忌。第22页，共74页，编辑于2022年，星期四3产生浑浊或沉淀产生浑浊或沉淀 中

16、药液体药剂在配制和贮藏过程中若配伍不当，可能产生浑浊或沉淀。（1）生物碱与苷类）生物碱与苷类 糖基上含有羧基的苷类或其他酸性较强的苷类与生物碱结合，会产生沉淀。如甘草与含生物碱的黄连、黄柏、吴茱萸、延胡索、槟榔、马钱子共煎可发生沉淀或浑浊。两分子的小檗碱可与甘草皂苷的葡萄糖醛酸的两个羧基结合而沉淀沉淀在人工胃液中难溶，而在人工肠液中易溶，其溶解度随pH值的升高而明显增大。葛根黄酮、黄芩苷等羟基黄酮衍生物及大黄酸、大黄素等羟基蒽醌衍生物在溶液中也能与小檗碱生成沉淀。第23页，共74页，编辑于2022年，星期四（2）有机酸与生物碱）有机酸与生物碱 金银花中含有绿原酸和异绿原酸，茵陈中含有绿原酸及咖

17、啡酸。两药与小檗碱、延胡索乙素等多种生物碱配伍使用，均可生成难溶性的生物碱有机酸盐。该沉淀在肠中分解后，方可缓慢地呈现生物碱的作用。（3）无机离子的影响）无机离子的影响 石膏中的钙离子可与甘草酸、绿原酸、黄芩苷等生成难溶于水的钙盐，以硬水作为提取溶剂时，含有的钙、镁离子能与一些大分子酸性成分生成沉淀。第24页，共74页，编辑于2022年，星期四（4）鞣质和其他成分结合生成沉淀）鞣质和其他成分结合生成沉淀鞣质和生物碱 ：大多数生物碱能与鞣质反应生成难溶性的沉淀，如大黄与黄连配伍，汤液苦味消失，而且形成黄褐色的胶状沉淀，该沉淀在人工胃液和人工肠 液中均难溶。鞣质和皂苷：如含柴胡皂苷的中药与拳参等含

18、鞣质的中药提取液配伍时可生成沉淀。在制备感冒退热颗粒剂时，应防止吲哚苷被拳参中的鞣质所沉淀，而被滤除。第25页，共74页，编辑于2022年，星期四鞣质与蛋白质、白芨胶生成沉淀，使酶类制剂降低疗效或失效。含鞣质的中药制剂如五倍子、大黄、地榆等与抗生素如红霉素、灰黄霉素、氨苄青霉素等配伍，可生成鞣酸盐沉淀物，不易被吸收，降低各自的生物利用度；含鞣质的中药制剂与含金属离子的药物如钙剂、铁剂等配伍易产生沉淀。含鞣质的中药较多，因此在中药复方制剂制备时，应防止相关成分的损失。第26页，共74页，编辑于2022年，星期四（5）贮藏过程溶液环境条件的改变会影响很多中药有效成分的溶解度。药酒采用热浸法制备，贮

19、藏温度低于生产温度时易析出沉淀。药液中有效成分或杂质为高分子物质时，放置过程中受空气、光线等影响，胶体“陈化”而析出沉淀。如药酒、酊剂、流浸膏等制剂贮存一段时间后会析出沉淀。第27页，共74页，编辑于2022年，星期四4变色变色药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，分子结构中含有酚羟基的药物可产生有色化合物，影响外观或药效；与铁盐相遇，使颜色变深。易氧化变色的药物遇pH值较高的药物溶液时可发生变色现象。与某些固体制剂配伍也可能发生变色现象如碳酸氢钠、氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色，这种变色现象在光照、高温、高湿环境或中反应更快。一般而言，只发生外观变化，不影响疗效的可通过加入微量抗

20、氧剂，调整pH值延缓氧或单独制备、服用等方法，予以避免。产生有毒的变色反应，则属配伍禁忌。第28页，共74页，编辑于2022年，星期四5吸湿、潮解、液化与结块吸湿、潮解、液化与结块吸温与潮解：吸温与潮解：吸湿性很强的药物，如中药的干浸膏、颗粒、某些酶、无机盐类等与含结晶水的药物相互配伍时，药物易发生吸湿潮解。使用吸湿性强的辅料时，也易使遇水不稳定的药物分解或降低效价。液化：液化：能形成低共熔混合物的药物配伍时，可发生液化而影响制剂的配制。但根据剂型及治疗需要，制备中也可利用处方中低共熔混合物液化现象，如樟脑、冰片与薄荷脑混合时产生的液化。结块：结块：粉体制剂如散剂、颗粒剂由于药物配伍后吸湿性增

21、加而结块。同时也可能导致药物的分解失效。第29页，共74页，编辑于2022年，星期四6粒径或分散状态的改变粒径或分散状态的改变 粒径或分散状态的改变可直接影响制剂的内在质量。乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍而变粗，分散相聚结、凝聚或分层，导致使用不便或分剂量不准，甚至影响药物在体内的吸收。胶体溶液可因加入电解质或其他脱水剂使胶体分散状态破坏而产生沉淀。某些保护胶体中加入浓度较高的亲水物质如糖、乙醇或强电解质而使保护胶失去作用。第30页，共74页，编辑于2022年，星期四（二）制剂学因素影响药效物质的作用机理（二）制剂学因素影响药效物质的作用机理1物理学作用机理物理学作用机理 药物在

22、配伍制备、贮存过程中，因增溶、助溶、盐析、沉淀、吸附等物理作用，发生分散状态或物理性质的改变，从而影响到制剂的外观或内在质量的变化。含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂；吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白陶土等)与剂量较小的生物碱盐配伍时，能因后者被吸附而在机体中不能完全释放；微晶的药物在水溶液中由于某些物质的溶解度改变而逐渐聚结成大晶体等。第31页，共74页，编辑于2022年，星期四（1）溶解度的改变）溶解度的改变 石膏不同组方随煎煮过程的进行，使石膏的溶解度表现不同。石膏主要成分为硫酸钙，常温下每100g水可溶解硫酸钙021g，42时硫酸钙的溶解度最大。测定7个含石膏汤剂中钙的含量，结果表

23、明：大青龙汤中钙的含量最高，为50.5(mgg-1)，木防己汤中钙的含量最低，为18.6(mgg-1)。第32页，共74页，编辑于2022年，星期四（2）药渣吸附）药渣吸附 甘草与44种中药配伍的实验表明，由于药渣吸附的影响，甘草与黄芩、麻黄、黄连等共煎时，甘草酸的含量下降约为60%。（3）盐析作用）盐析作用 盐析作用会使某些药物中的成分析出。例如甘草配合芒硝，由于芒硝的盐析作用，使部分甘草酸析出与药物残渣一起被滤除。第33页，共74页，编辑于2022年，星期四（4）增溶作用）增溶作用 糊化淀粉对酚性药物会产生增溶作用。例如芦丁在1糊化淀粉溶液中的溶解度为纯水的38倍，在同样条件下槲皮素则可达

24、65倍。糊化淀粉增加芦丁溶解度，是由于形成了淀粉芦丁的复合体。甘草可使党参、茯苓；白术等药物的浸出物增加，也与甘草皂苷的增溶作用有关。（5）溶剂影响）溶剂影响 不同溶剂的制剂配合在一起，常会析出沉淀。例如含树脂的醇性制剂，或薄荷脑、尼泊金等醇溶掖，与水性制剂配伍时可能产生沉淀。含盐类的水溶液加入乙醇时也同样可能产生沉淀。第34页，共74页，编辑于2022年，星期四2化学作用机理化学作用机理药物成分之间发生氧化、还原、分解、水解、取代、聚合等化学反应而导致药物成分的改变。如出现变色、浑浊、沉淀、产生气体和发生爆炸等现象，以致影响药物制剂的外观、质量和疗效，甚至产生毒副作用。第35页，共74页，编

25、辑于2022年，星期四（1）配位络合物）配位络合物 中药含有的金属离子，在煎煮过程中进入溶液，与含有配位体的生物碱、黄酮、香豆精、葸醌、羧酸、蛋白质及含有一OH、一C00H、一CN、一S基团的成分形成配位络合物。生成的配位络合物在溶解度、熔点，紫外、红外、核磁共振谱、药效等方面与单体都不相同。麻黄碱、8羟基喹啉、麦角新碱与Gu2+生成配位络合物。具有2酚羟基或邻位二羟基的葸醌类化合物与pb2+、Mg2+形成络合物。黄芩苷与Al3+形成的黄芩苷铝，兼有黄芩苷抗菌和铝收敛作用。第36页，共74页，编辑于2022年，星期四（2）分子络合物）分子络合物 分子络台物是指有机单体分子间靠静电作用、疏水作用

26、、核移作用或交叠作用结合生成的复合物。在中药复方水煎液中生物碱与黄酮类、鞣质等生成分子络合物。皂苷与生物碱、酚性或甾萜类成分生成分子络合物。槟榔中的鞣质与常山中的生物碱，生成鞣酸生物碱络合物。甘草次酸与附子生物碱生成分子络合物。黄芩与黄连配伍水煎液中，黄连碱、小檗碱、巴马亭、药根碱、黄芩苷和汉黄芩苷组成络合物。第37页，共74页，编辑于2022年，星期四三、中药分离工艺设计原则要素三、中药分离工艺设计原则要素 WHO要求：要求：中成药优良品种的标准是中成药优良品种的标准是“安安全、有效、稳定、均一、经济全、有效、稳定、均一、经济”。中药分离工中药分离工艺设计的原则。艺设计的原则。1 1、安全、

27、有效、安全、有效 （1 1）以相应指标性成分的转移率考察相应分离）以相应指标性成分的转移率考察相应分离技术的关键性能参数对本中药实验体系的适用性，技术的关键性能参数对本中药实验体系的适用性，并与常规水提工艺和水醇法比较。并与常规水提工艺和水醇法比较。（2 2）分别以常规水提工艺、水醇法工艺和所用）分别以常规水提工艺、水醇法工艺和所用分离技术新工艺制备样品，开展主要药效学和毒理分离技术新工艺制备样品，开展主要药效学和毒理学（安全性）的对比研究学（安全性）的对比研究 第38页，共74页，编辑于2022年，星期四例例:生生山山栀栀-冬冬虫虫夏夏草草复复方方不不同同方方法法提提取取物物对对急急性性呼呼

28、吸吸窘窘迫综合征的作用迫综合征的作用严冬等(浙江大学药学院中药科学与工程学系)制备生山栀与冬虫夏草复方水提取液(总提液)、复方醇溶提取液(醇溶液)、复方醇沉(醇沉液)提取液。以静脉注射油酸复制兔ARDS 模型,观察各提取物对兔急性呼吸窘迫综合征血气分析、肺系数、肺泡灌洗液(BALF)白蛋白含量及肺部病理改变的影响。结果:总提液、醇溶液能提高兔ARDS 的血氧饱和度,降低肺系数、肺泡灌洗液白蛋白含量,减轻肺损伤程度。醇沉液则对上述指标改善作用不明显。探讨其有效的提取方法。第39页，共74页，编辑于2022年，星期四急性呼吸窘迫综合征模型筛选生山栀急性呼吸窘迫综合征模型筛选生山栀-冬虫夏冬虫夏草复

29、方不同提取物草复方不同提取物生山栀生山栀-冬虫夏草冬虫夏草复方复方水提取液水提取液醇溶提取液醇溶提取液醇沉液醇沉液兔兔ARDS 模型模型 观察各提取物对兔急性呼吸窘迫观察各提取物对兔急性呼吸窘迫综合征血气分析、肺系数、肺泡综合征血气分析、肺系数、肺泡灌洗液灌洗液(BALF)白蛋白含量及肺白蛋白含量及肺部病理改变的影响部病理改变的影响改善作用不明显第40页，共74页，编辑于2022年，星期四例例:何首乌提取工艺设计何首乌提取工艺设计白海波等(浙江中医学院)分别以:何首乌提取物二苯乙烯苷水平(a)提取物抗氧化能力(b)为检测指标,对何首乌进行提取工艺设计,并检验二苯乙烯苷和抗氧化能力之间的相关性(

30、c)。第41页，共74页，编辑于2022年，星期四何首乌提取工艺设计何首乌提取工艺设计正交实验法：正交实验法：乙醇浓度乙醇浓度(A)、溶剂量、溶剂量(B)、提取时间提取时间(C)、提取次数、提取次数(D)4 因素、因素、3水平水平二苯乙烯苷水平二苯乙烯苷水平(a)抗氧化能力抗氧化能力(b)显著线性相关显著线性相关(P 0.01)第42页，共74页，编辑于2022年，星期四2、稳定、均一稳定、均一 中药生产的现状：提取工艺：水煮法、水醇法、醇水法，工艺路线长、能耗高，缺乏科学性；以浸膏收率衡量提取质量，没有按照中药的特性选择设计工艺，有效成分提取率低、杂质多；对提取过程的动态变化缺乏系统、深入研

31、究，采用高科技成果少，与先进制造业差距大；诸多不规范(水、提取器材、操作程序等)；质量标准粗糙。第43页，共74页，编辑于2022年，星期四 要达到分离产物“稳定、均一”，就必须使分离过程“可控”：提取、分离技术的单元操作工艺条件优选研究：以有效成分转移率为主要考核指标，设计正交实验，优选提取时间、次数、溶剂量、药液浓度及有关操作条件等工艺参数，确定最佳工艺条件。建立工艺过程SOP。第44页，共74页，编辑于2022年，星期四工艺优化深度研究工艺优化深度研究:稳定性机理稳定性机理探讨探讨四逆汤煎煮过程中乌头类生物碱的溶出和水解平衡四逆汤煎煮过程中乌头类生物碱的溶出和水解平衡王勇等(中国科学院长

32、春应用化学研究所)利用电喷雾质谱分析,比较了制附子、四逆汤、四逆汤药渣和含有3 种双酯型生物碱的混合对照品体系中的乌头碱类二萜生物碱。结果表明在煎煮过程中双酯型生物碱溶解并发生水解反应,而脂类生物碱则难溶于水。乌头碱、中乌头碱、次乌头碱水溶性相近,但是次乌头碱在水中的热稳定性更高,C19二萜骨架上C3 取代基(2OH 或2H)的变化影响生物碱的稳定性。从而提示四逆汤中的乌头碱类生物碱的种类及含量由其溶解性和化学稳定性共同决定。第45页，共74页，编辑于2022年，星期四其一，混合物中各组分都以相当的浓度存在其中需要考虑与各组分数相应的分离要素，因而从分离成本来看，选择可将能量综合利用的分离方法

33、是为上策其二，是某一组分大量存在而其他各组分之和可作为少量不纯物质看待一般原则是首先分离大量存在的组分3.3.经济经济如何分离必要组分？以两个较极端情况分析中药实际生产中存在着由多种成分组成的混合物第46页，共74页，编辑于2022年，星期四可参考下述化工分离工艺设计意见：可参考下述化工分离工艺设计意见：从经济角度出发，设计分离工艺时：应先试选简单的或比较简单的分离方法；如果组分间的选择性在分离过程中基本不变，则应首先分离浓度最高的那个组分；若可以使用蒸馏法，就应先行分离挥发度最大的组分；在进行萃取或萃取蒸馏（共沸蒸馏）操作时，紧接着就应在下步工序使萃取剂和溶质分开；应避免使用第二分离剂来除去

34、或回收分离媒介（萃取剂等）。第47页，共74页，编辑于2022年，星期四关于分离过程最优化模型的讨论关于分离过程最优化模型的讨论 在分离科学中，最优化就是如何在最短的时间内，用最低的消耗以获得最佳的分离效果。这个整体最优化目标又涉及到多方面的局部优化：多方面的局部优化：分离方法的选择，试验方法的建立，试验方案的设计，试验方案中每一单元操作的优化，各个单元操作之间的最佳组合，如此等等。第48页，共74页，编辑于2022年，星期四一般来说，分析测试及工业制备对分离最优化的要求是不完全相同的，前者因消耗很少，故多在追求最佳分离效果的前提下，以尽可能缩短分离时间为主，辅之以低耗能；而从工业生产是以追追

35、求求最最大大经经济济效效益益为目的，故一切分离方法及选择分离工艺的优化均以此为基础。例如删除一步分离就能达到质量要求的简单工艺，但因成本高在工业生产就不会被采纳，而会采纳成本很低的，哪怕是多到23步的分离方案。即便是局限于分离科学这一狭窄领域中的一个细节，也难以一个通用的模型来描述最优化。第49页，共74页，编辑于2022年，星期四四、中药提取、分离、浓缩等工艺研究四、中药提取、分离、浓缩等工艺研究技术技术要求要求 中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究。制备工艺研究应尽可能采用新技术、

36、新工艺、新辅料、新设备，做到科学、合理、先进、可行，使研制的产品达到安全、有效、可控和稳定。第50页，共74页，编辑于2022年，星期四1.提取工艺研究提取工艺研究 由于中药新产品的研制一般以中药材为起始原料，为可达到疗疗效效高高、剂剂量量小小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。第51页，共74页，编辑于2022年，星期四 （1）提取溶剂的选择提取溶剂的选择 中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通

37、过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预实验预实验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。第52页，共74页，编辑于2022年，星期四例例:正正交交试试验验设设计计优优化化甘甘草草附附子子汤汤的的提提取取工工艺艺（提提取取溶溶剂选择）剂选择）高秋涛(沈阳药科大学)对甘草附子汤的提取溶剂进行了考察,分别选择水、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇和95%乙醇为提取溶剂,选择抗炎和镇痛两个药理指标,采用巴豆油致小鼠耳肿胀实验和醋酸致小鼠扭体实验进行筛选,结果表明,使用50%乙醇为提取溶剂

38、时药效结果最好，继而以浸膏得率、甘草中主要成分甘草酸的含量和桂枝中主要成分桂皮酸的含量为考察指标,利用正交试验设计法对甘草附子汤的提取工艺进行了优化。第53页，共74页，编辑于2022年，星期四甘草附子汤的提取工艺优化设计甘草附子汤的提取工艺优化设计95%乙醇.抗炎和镇痛抗炎和镇痛两个药理指两个药理指标筛选标筛选提取溶剂提取溶剂药效结果最药效结果最好好.正交试验：正交试验：浸膏得率、浸膏得率、甘草酸、桂皮酸甘草酸、桂皮酸含量含量为考察指标为考察指标优化提取工艺优化提取工艺水水30%乙醇乙醇50%乙醇乙醇70%乙醇乙醇第54页，共74页，编辑于2022年，星期四（2）提取工艺路线的设计提取工艺路

39、线的设计例例:提提取取工工艺艺对对脑脑得得生生抗抗大大鼠鼠局局灶灶性性脑脑梗梗死死的的影影响响（药药味味组组合合方方式）式）欧来良等(南开大学)通过对脑得生不同提取工艺:分煎与合煎抗大鼠局灶性脑梗死影响的实验研究,探索中药复方分煎工艺在中药现代化进程中实施的可能性。脑得生按3法处理：药典法制备制剂脑得生各单味药分煎单味药分煎,吸附树脂富集、分离有效部位混合制剂脑得生各单味药合煎单味药合煎,吸附树脂富集、分离，有效部位混合制剂。第55页，共74页，编辑于2022年，星期四结果经3组治疗的大脑中动脉血栓模型大鼠的行为评分、脑组织梗死面积与模型组相比差异均有显著性(P 0101),组织病理变化较模型

40、组也有明显改善。3组间相比差异无统计学意义。提示该方采用单味药有效成分或部位分别提取,而后组方所得复方制剂,并不会降低原方的整体疗效发挥。第56页，共74页，编辑于2022年，星期四不同药味组合提取、精制工艺对脑得生抗不同药味组合提取、精制工艺对脑得生抗大鼠局灶性脑梗死的影响大鼠局灶性脑梗死的影响混合制剂混合制剂各各单味药单味药有效部位有效部位混合制剂混合制剂有效部位有效部位3组组间差间差异无异无统计统计学意学意义义治疗大脑中动脉血栓模型治疗大脑中动脉血栓模型大鼠的行为评分大鼠的行为评分脑得生复方脑得生复方药典法制备制剂各单味药分煎单味药分煎,吸附树脂富集、分离全方合煎合煎,吸附树脂富集、分离

41、，第57页，共74页，编辑于2022年，星期四复壮胶囊方药提取药材组合方式的优选复壮胶囊方药提取药材组合方式的优选将处方中药材淫羊藿将处方中药材淫羊藿(A)、肉苁蓉、肉苁蓉(B)、枸杞、枸杞(C)、人参、人参(D)按下列方式组合成按下列方式组合成15 组组,用优选出的用优选出的“SBE 法法”条件提取。条件提取。ABCD；A+B+C+D；AB+C+D,AC+B+D,AD+B+C，BC+A+D,BD+A+C,CD+A+B；AB+CD,AC+BD,AD+BC；ABC+D,ABD+C,ACD+B,BCD+A。第58页，共74页，编辑于2022年，星期四以以AB+C+D 为例：为例：A、B 两种药材合

42、煎、滤过、离心、浓两种药材合煎、滤过、离心、浓缩；缩；C 分别单煎、滤过、离心、浓缩分别单煎、滤过、离心、浓缩 D 合并上述合并上述三种浓缩液。三种浓缩液。第59页，共74页，编辑于2022年，星期四提取液含量测定指标提取液含量测定指标淫羊藿苷-谷甾醇甜菜碱 指标性成分指标性成分人参二醇人参三醇 复方药效物质复方药效物质 总糖干浸膏 复合部位复合部位 乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积对上述对上述8个指标的数据作标准化处理。个指标的数据作标准化处理。第60页，共74页，编辑于2022年，星期四以淫羊藿苷等5个已知有效成分为指标,同时以总糖、浸膏得率、乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积为指标，综合选

43、择提取工艺。这样就体现了中药方剂药效物质提取中，坚持“有成分论,不唯成分论”，发挥活性混合物综合作用。实验结果根据各指标在工艺选择中的主次,确定加权系数，由下式计算：Y=(淫羊藿苷+-谷甾醇+甜菜碱+人参二醇+人参三醇)8+总糖3+干浸膏2+乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积2。第61页，共74页，编辑于2022年，星期四表表1.15 种供试液各指示成分测定值种供试液各指示成分测定值注:Y1-Y7 依次代表供试液中淫羊藿苷、-谷甾醇、甜菜碱、人参二醇、人参三醇、总糖、干浸膏成分指标。第62页，共74页，编辑于2022年，星期四表表2.15 种乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积供试液种乙醇精制液多成

44、分色谱峰总积分面积供试液峰号总面积峰号总面积第63页，共74页，编辑于2022年，星期四8个指标的数据标准化处理方法个指标的数据标准化处理方法将上述8 个成分指标的含量测定数据,按下列公式分别进行标准化处理:Xi,j=,式中Xi,j为供试液i 中8 个成分j 的相应数值,.Xj 为15 种供试液中成分j 的平均值,Sj 为成分j 的标准偏差,即 为标准化后的值,分别将Xi,j 加权后求和,即得综合评判指标Y 值。第64页，共74页，编辑于2022年，星期四表表3.15 种供试液的标准化数据及综合评判种供试液的标准化数据及综合评判值值注注:Y1-Y8 依次为供试液中淫羊藿苷、依次为供试液中淫羊藿

45、苷、-谷甾醇、甜菜碱、谷甾醇、甜菜碱、人参二醇、人参三醇、总糖、干浸膏及人参二醇、人参三醇、总糖、干浸膏及15 种乙醇精制液多成分种乙醇精制液多成分色谱峰总积分面积色谱峰总积分面积8 个成分指标的标准化数据。个成分指标的标准化数据。Y=(Y1+Y2+Y3+Y4+Y5)8+Y6 3+Y7 2+Y8 2。第65页，共74页，编辑于2022年，星期四 华海乙肝方提取药材组合方式的优选华海乙肝方提取药材组合方式的优选将华海乙肝方方药组合成15组，提取液作黄芪甲苷、柴胡皂苷C、虎杖苷、五味子乙素、干浸膏及无水乙醇精制液的高效液相梯度洗脱总积分面积的测定。结果：6 个指标综合评价Y 值以AC+B+D 最大

46、。结论:华华海乙肝方成分提取时以海乙肝方成分提取时以柴胡、柴胡、五味子单独提取五味子单独提取,黄芪与虎杖混黄芪与虎杖混合提取合提取为最佳。为最佳。不足之处不足之处？缺乏药效缺乏药效试验证实试验证实第66页，共74页，编辑于2022年，星期四（3）提取工艺技术条件的优化提取工艺技术条件的优化 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究水平（提供相应文

47、献资料）。第67页，共74页，编辑于2022年，星期四正交设计优化甘草附子汤的提取工艺正交设计优化甘草附子汤的提取工艺50%乙醇回流提取甘草附子汤，设计正交试验法优化提取工艺：浸膏浸膏得率考察指标 甘草中主要成分甘草酸甘草酸的含量 桂枝中主要成分桂皮酸桂皮酸的含量 溶剂量考察因素 提取时间 提取次数第68页，共74页，编辑于2022年，星期四表表1 提取工艺因素水平提取工艺因素水平A A B B C C 水平水平溶剂量溶剂量提取时间提取时间提取次数提取次数/倍倍/min/min/次次1 1 8 8 90 90 1 1 2 2 10 10 30 30 2 2 3 3 6 6 60 60 3 3

48、第69页，共74页，编辑于2022年，星期四多指标试验研究多指标试验研究鹤蟾鹤蟾颗粒剂提取工艺颗粒剂提取工艺用浸膏得率、浙贝甲素二指标试验全概率评分法考察其醇提部分乙醇浓度、加醇量、提取时间的最优条件。结果：醇提部分为A 2 B2 C3，即干蟾皮、浙贝母、生半夏先粉碎成粗末，用6 倍药材量70%醇液浸泡24 h 后回流提取2.5 h,再重复提取1 次，过滤合并2 次滤液并浓缩成干膏。第70页，共74页，编辑于2022年，星期四表表1 醇提部分因素水平表醇提部分因素水平表第71页，共74页，编辑于2022年，星期四2.2.分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究（1）分离与纯

49、化分离与纯化工艺研究 分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药效物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位。可采用各种纯化、精制的方法，为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。第72页，共74页，编辑于2022年，星期四 方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。第73页，共74页，编辑于2022年，星期四（2）浓缩与干燥工艺研究 浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分浓缩、干燥物的收率及指标成分含量含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。第74页，共74页，编辑于2022年，星期四