原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)13006.pptx

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1、药品审评中心：黄晓龙药品审评中心：黄晓龙 2022-08-03 2022-08-03 原料药生产工艺及特性鉴定原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读资料要求解读1第一页，共五十一页。一、前言一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题四、存在的问题五、结语五、结语 目目 录录2第二页，共五十一页。一、前一、前 言言vCTDCTD格式与附件格式与附件2 2格式的主要区别格式的主要区别v 格式不同格式不同v 理念不同：系统全面的质控理念理念不同：系统全面的质控理念v如何在申报资料中表达这一理念？如何在申报资料中表达

2、这一理念？v 进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产可行性与可控性可行性与可控性S.2S.2生产信息生产信息 、杂质的深入研、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的根底究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的根底S.3 S.3 特性鉴定。特性鉴定。3第三页，共五十一页。原料药质量控制体系原料药质量控制体系 生产过程控制生产过程控制 终产品控制终产品控制 物料控制物料控制 包材控制包材控制环境控制环境控制过程控制过程控制 工艺参数工艺参数中间体控制中间体控制前前 言言4第四页，共五十一页。二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求

3、解读3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.1生产商生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发生产工艺的开发5第五页，共五十一页。3.2.S.2.2 生生产产工工艺艺和和过过程控制程控制1工工艺艺流程流程图图：按合成步：按合成步骤骤提供工提供工艺艺流程流程图图2工工艺艺描述：按工描述：按工艺艺流程来描述工流程来描述工艺艺操作操作3生生产设备产设备：提供主要和特殊：提供主要和特殊设备设备的型号及技的

4、型号及技术术 参数参数4批量范批量范围围：说说明大生明大生产产的的拟拟定批量范定批量范围围3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息6第六页，共五十一页。1工工艺艺流程流程图图Flow Chart 应应包括如下信息：包括如下信息：各各起起始始原原料料、中中间间体体、终终产产品品的的化化学学名名称称或或代代号、化学号、化学 结结构构式式、分分子子式式和和分分子子量量，如如有有立立体体化化学学结结构构，应标应标明明 立体构型立体构型 各步各步骤骤所用溶所用溶剂剂、催化、催化剂剂、试剂试剂等等 各各步步骤骤的的操操作作参参数数如如温温度度、时时间间、压压力力、pH值值等等 各步各步骤骤的的过过

5、程控制点程控制点 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息7第七页，共五十一页。8第八页，共五十一页。2工工艺艺描述描述 以以注注册册批批为为代代表表，列列明明各各反反响响物物料料的的投投料料量量、工工艺艺参参数数及及收收率率范范围围，明明确确关关键键生生产产步步骤骤、关关键键工工艺艺参数以及中参数以及中间间体的体的质质控指控指标标。关注：关注：工工艺艺描描述述中中给给出出的的工工艺艺应应与与生生产产现现场场检检查查的的工工艺艺一致，并与生一致，并与生产产工工艺规艺规程和批生程和批生产记录产记录的的样样稿一致稿一致 工工艺艺描描述述应应详详细细，应应能能使使本本专专业业的的技技术术人人

6、员员根根据据申申报报的的生生产产工工艺艺可可以以完完整整地地重重复复生生产产过过程程，并并制制得得符合符合标标准的准的产产品品3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息9第九页，共五十一页。举举举举例：例：例：例：某某某某药药药药物生物生物生物生产产产产需需需需经过经过经过经过5 5步反响，工步反响，工步反响，工步反响，工艺艺艺艺描述如下：描述如下：描述如下：描述如下：步步步步骤骤骤骤1 1：*的的的的烃烃烃烃基化反响或基化反响或基化反响或基化反响或*的制的制的制的制备备备备 成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二

7、氯甲烷200L3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息10第十页，共五十一页。举举举举例例例例续续续续：500L500L的的的的反反反反响响响响釜釜釜釜重重重重要要要要设设设设备备备备需需需需说说说说明明明明材材材材质质质质和和和和型型型型号号号号中中中中参参参参加加加加200L200L二二二二氯氯氯氯甲甲甲甲烷烷烷烷，搅搅搅搅拌拌拌拌条条条条件件件件下下下下参参参参加加加加75kg75kg的的的的SM1SM1和和和和60L60L的的的的溴溴溴溴乙乙乙乙酸酸酸酸叔叔叔叔丁丁丁丁酯酯酯酯，再再再再参参参参加加加加1kg1kg的的的的ZnCl2ZnCl2，50506060条条条条件件件件下

8、下下下搅搅搅搅拌拌拌拌反反反反响响响响2 23h3h，锚锚锚锚式式式式搅搅搅搅拌拌拌拌桨桨桨桨，转转转转速速速速200rpm200rpm；HPLCHPLC法法法法检检检检测测测测反反反反响响响响终终终终点点点点，当当当当起起起起始始始始原原原原料料料料SM1SM1的的的的剩剩剩剩余余余余量量量量小小小小于于于于1%1%时时时时视视视视为为为为反反反反响响响响完完完完全全全全。反反反反响响响响完完完完毕毕毕毕，反反反反响响响响液液液液在在在在9090条条条条件件件件下下下下浓浓浓浓缩缩缩缩至至至至*L*L，冷冷冷冷却却却却至至至至*析析析析晶晶晶晶，得得得得到到到到约约约约90kg90kg中中中

9、中间间间间体体体体1 1，收收收收率率率率范范范范围围围围为为为为*%*%*%*%。经经经经检检检检验验验验，中中中中间间间间体体体体1 1质质质质量量量量符符符符合合合合其其其其内内内内控控控控标标标标准准准准后后后后，用用用用于下步反响。于下步反响。于下步反响。于下步反响。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息11第十一页，共五十一页。3 3生生生生产设备产设备产设备产设备 列表列表列表列表给给给给出主要和特殊出主要和特殊出主要和特殊出主要和特殊设备设备设备设备的型号及技的型号及技的型号及技的型号及技术术术术参数参数参数参数关关关关注注注注：需需需需与与与与生生生生产产产产现现现

10、现场场场场检检检检查查查查所所所所用用用用工工工工艺艺艺艺信信信信息息息息表表表表中中中中的的的的信信信信息息息息一一一一致致致致4 4批量范批量范批量范批量范围围围围 说说说说明大生明大生明大生明大生产产产产的的的的拟拟拟拟定批量范定批量范定批量范定批量范围围围围关注：注册批和关注：注册批和关注：注册批和关注：注册批和拟拟拟拟定大生定大生定大生定大生产产产产批之批之批之批之间间间间批量的差距批量的差距批量的差距批量的差距例例例例如如如如：某某某某药药药药物物物物注注注注册册册册批批批批量量量量为为为为40kg40kg，商商商商业业业业化化化化生生生生产产产产每每每每批批批批次次次次的的的的拟

11、拟拟拟定批量范定批量范定批量范定批量范围为围为围为围为30kg130kg30kg130kg。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息12第十二页，共五十一页。3.2.S.2.3 物料控制物料控制 按按照照工工艺艺流流程程图图中中的的工工序序，列列表表给给出出生生产产中中用用到到的的所所有有物物料料如如起起始始物物料料、反反响响试试剂剂、溶溶剂剂、催化、催化剂剂等，并等，并说说明所使用的步明所使用的步骤骤 明确明确标标准工程、准工程、检测检测方法和限度方法和限度 提提供供必必要要的的方方法法学学验验证证资资料料主主要要指指起起始始物物料料物料控制信息表物料控制信息表物料名称物料名称物料名

12、称物料名称 质量标准质量标准质量标准质量标准 生产商生产商生产商生产商 使用步骤使用步骤使用步骤使用步骤 A AUSP31USP31*步骤步骤步骤步骤1 1B BCP2010CP2010版版版版*步骤步骤步骤步骤1 1E E企业标准企业标准企业标准企业标准*步骤步骤步骤步骤2 2GG步骤步骤步骤步骤3 33.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息13第十三页，共五十一页。3.2.S.2.3 物料控制物料控制续续 起始原料起始原料SM GMP监监管的起点管的起点 起起始始原原料料的的质质量量直直接接关关系系到到终终产产品品质质量量和和工工艺艺稳稳定性定性 终产终产品中品中杂质杂质种种类类复

13、复杂杂，杂质杂质含量超含量超标标 后后续续反反响响的的投投料料比比例例不不符符，副副产产物物增增加加，收收率降低率降低 反响异常，甚至无法反响异常，甚至无法进进行，如：行，如：-催化毒物的存在使催化催化毒物的存在使催化剂剂中毒中毒 -水分含量高使格氏反响不能正常水分含量高使格氏反响不能正常进进行行 -3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息14第十四页，共五十一页。起始原料续起始原料续 研研究究建建立立合合理理的的质质控控标标准准，重重点点关关注注杂杂质质控控制制，保证不同批次起始原料的质量一致性保证不同批次起始原料的质量一致性 起起始始原原料料的的质质控控标标准准工工程程的的针针对对

14、性性应应结结合起始原料的工艺进行分析控制合起始原料的工艺进行分析控制 -起起始始原原料料中中的的杂杂质质可可能能被被带带入入终终产产品品，如如芳芳香香化化合合物物的的位位置置异异构构体体，需需设设置置位位置置异异构构体体杂质控制工程杂质控制工程 -手性起始原料，需设置光学纯度控制工程手性起始原料，需设置光学纯度控制工程3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息15第十五页，共五十一页。起始原料起始原料续续 起始原料的起始原料的质质控控标标准准限度的合理性限度的合理性 三三批批SM的的含含量量实实测测结结果果皆皆在在98%以以上上，标标准准限度定限度定为为 95%，依据不充分。，依据不充分

15、。某某SM中中含含有有10%的的杂杂质质A，研研究究结结果果显显示示其其存存在在对对后后 续续反反响响无无影影响响，终终产产品品中中无无杂杂质质A及及其其他他0.1%的的杂质杂质 存在，存在，SM标标准中准中杂质杂质A的限度定的限度定为为10%。关关注注：起起始始原原料料中中杂杂质质的的去去向向及及对对后后续续反反响响与与终产终产品的影响品的影响3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息16第十六页，共五十一页。起始原料起始原料续续 从从SM到到终终产产品品，如如果果申申报报的的工工艺艺步步骤骤较较短短、SM的的结结构复构复杂杂，监监管机构可能要求申管机构可能要求申请请人：人：固定固定S

16、M的来源，提供其生的来源，提供其生产产工工艺艺和和过过程控制程控制 结结合合其其生生产产工工艺艺制制定定针针对对性性的的质质控控标标准准，提提供供方方法法学学验证资验证资料，以及料，以及检验报检验报告，重点关注告，重点关注杂质杂质情况情况 提提供供对对SM生生产产商商的的审审计计报报告告，并并对对生生产产厂厂进进行行延伸延伸检查检查3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息17第十七页，共五十一页。3.2.S.2.4 关关键键步步骤骤和中和中间间体的控制体的控制 关关键键Critical：为为保保证证药药品品符符合合要要求求而而确确立立的的必必须须被被控控制制在在预预先先确确定定的的标标

17、准准范范围围之之内内的的工工艺艺步步骤骤、工工艺艺条条件件、试试验验要要求求或或其其他他有有关关的的参参数数或或工程。工程。ICH Q7A 关关键键步步骤骤及及关关键键工工艺艺参参数数对对终终产产品品的的质质量量有有重重要要影影响响，关关键键工工艺艺参参数数微微小小的的改改变变即即可可对对后后续续工工艺艺和和产产品品质质量量产产生明生明显显影响。影响。需在理需在理论论分析的根底上通分析的根底上通过过研究确定研究确定3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息18第十八页，共五十一页。3.2.S.2.4 关关键键步步骤骤和中和中间间体的控制体的控制 关关键键步步骤骤：在在3.2.S.2.2

18、生生产产工工艺艺和和过过程程控控制制中中需需提提供供全全部部的的工工艺艺步步骤骤关关键键/非非关关键键，本本模模块块重重点点阐阐述述关关键键工工艺艺步步骤骤。列列出出所所有有关关键键步步骤骤包包括括终终产产品品的的精精制制、纯纯化化工工艺艺步步骤骤等及其工等及其工艺艺参数的控制范参数的控制范围围。提提供供确确定定关关键键步步骤骤/关关键键工工艺艺参参数数控控制制范范围围的的依依据。据。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息19第十九页，共五十一页。关键步骤的界定关键步骤的界定关键步骤的界定关键步骤的界定1 1依据经验依据经验依据经验依据经验“平顶型反响平顶型反响平顶型反响平顶型反响

19、和和和和“尖顶型反响尖顶型反响尖顶型反响尖顶型反响尖顶型反响：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反响：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反响：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反响：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需 重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响 例如：付例如：付例如：付例如：付-克反响、格氏反响需严格控制环境、设备、试剂的克反响、格氏反响需严格控制环境、设备、试剂的克反响、格氏反响需严格控制环境、设备、试剂的克反响、格氏

20、反响需严格控制环境、设备、试剂的 枯燥情况枯燥情况枯燥情况枯燥情况3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息20第二十页，共五十一页。关键步骤的界定续关键步骤的界定续2依据前期小试依据前期小试/中试研究的结果中试研究的结果 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息水解步骤：水解步骤：水解步骤：水解步骤：pHpH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大 影响影响影响影响羟乙基化步骤：投料比、反响时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反响时间对取代度、羟乙基化步骤：投

21、料比、反响时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反响时间对取代度、C2/C6C2/C6比值有比值有比值有比值有 直接影响直接影响直接影响直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制水解水解水解水解淀粉淀粉淀粉淀粉水解产物水解产物水解产物水解产物羟乙基化羟乙基化羟乙基化羟乙基化羟乙基淀粉羟乙基淀粉羟乙基淀粉羟乙基淀粉21第二

22、十一页，共五十一页。关键步骤的界定续关键步骤的界定续3依据惯例依据惯例 越越靠靠近近终终产产品品的的步步骤骤，对对原原料料药药质质量量的影响越大的影响越大 如如，终终产产品品的的精精制制、纯纯化化工工艺艺步步骤骤：直直接接影影响响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等 粉粉碎碎步步骤骤：粉粉碎碎模模式式、粉粉碎碎时时间间等等对对原原料料药药粒粒度控制的影响度控制的影响3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息22第二十二页，共五十一页。3.2.S.2.4 关关键键步步骤骤和中和中间间体控制体控制 中中间间体控制：体控制：列列出出已已别别离

23、离中中间间体体的的质质量量控控制制标标准准，包包括括工工程、方法和限度，并提供必要的方法学程、方法和限度，并提供必要的方法学验证资验证资料料 及及时时纠纠偏偏：保保证证生生产产过过程程的的一一致致性性，及及时时纠纠正正过过程中程中 出出现现的各种偏差的各种偏差 质质控控前前移移：保保证证终终产产品品的的质质量量一一致致性性，有有利利于精制等于精制等 后后处处理操作理操作 关注：各中关注：各中间间体中的体中的杂质杂质溯源和去向溯源和去向 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息23第二十三页，共五十一页。3.2.S.2.5 工工艺验证艺验证和和评评价价 工工艺验证艺验证Process V

24、alidation 系系统统论论证证药药品品的的生生产产步步骤骤、过过程程、设设备备、原原材材料料、人人员员等等因因素素，保保证证生生产产工工艺艺能能够够到到达达预预定定的的结结果果，并并保保持持药药品品生生产产的的一一致致性性和和连连续续性性所所进进行行的的研研究工作。究工作。目的：目的：确确保保批批准准工工艺艺在在生生产产线线能能够够连连续续性性的的生生产产出出质质量一致的量一致的 药药品，品，实现实现生生产过产过程的最程的最优优化化 根根据据研研究究结结果果确确定定各各关关键键工工艺艺参参数数在在实实际际生生产时产时的控制的控制 范范围围3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息2

25、4第二十四页，共五十一页。3.2.S.2.5 工工艺验证艺验证和和评评价价续续 目前要求：目前要求：无菌原料无菌原料药药：应应提供工提供工艺验证艺验证方案和方案和验证报验证报告告 其其他他原原料料药药：同同上上，或或提提供供工工艺艺验验证证方方案案和和批批生生产记录样产记录样 稿稿，同同时时提提交交上上市市后后对对前前三三批批商商业业生生产产批批验验 证证承承诺书诺书 提提示示：验验证证方方案案、验验证证报报告告、批批生生产产记记录录等等应应有有编编号及版号及版 本本号号，且且由由适适宜宜人人员员如如QA、QC质质量及生量及生产负责产负责 人等人等签签署署 3.2.S.2 3.2.S.2 生产

26、信息生产信息25第二十五页，共五十一页。3.2.S.2.6 生生产产工工艺艺的开的开发发 提提供供工工艺艺路路线线的的选选择择依依据据文文献献依依据据、自自行行设计设计 提提供供详详细细的的研研究究资资料料研研究究方方法法、结结果果、结结论论，以，以说说明明 关关键键步步骤骤确确定定的的合合理理性性以以及及工工艺艺参参数数控控制制范范围围的合理性的合理性 详详细细说说明明在在工工艺艺开开发发过过程程中中生生产产工工艺艺的的主主要要变变化批量、化批量、设设备备、工工艺艺参参数数以以及及工工艺艺路路线线等等的的变变化化及及相关的支持相关的支持 性性验证验证研究研究资资料料3.2.S.2 3.2.S

27、.2 生产信息生产信息26第二十六页，共五十一页。3.2.S.2.6 生生产产工工艺艺的开的开发发续续关注：关注：应应为为工工艺艺优优化化、工工艺艺验验证证和和工工艺艺控控制制要要求求提提供供依据，尤其依据，尤其 是关是关键键工工艺艺参数确参数确实实定定 从从小小试试中中试试大大生生产产的的规规模模，以以及及规规模模发发生生变变更所更所带带来来 的的各各种种参参数数的的变变化化情情况况；参参数数发发生生变变更更一一定定要要详细说详细说明，明，并并说说明明变变更的原因更的原因 每每个个关关键键参参数数都都要要进进行行规规模模相相关关的的研研究究，最最终终确确定的参数定的参数 应应有充分的依据有充

28、分的依据3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息27第二十七页，共五十一页。3.2.S.2.6 生生产产工工艺艺的开的开发发 工工工工艺艺艺艺研究数据研究数据研究数据研究数据汇总汇总汇总汇总表：表：表：表：批号批号批号批号试制试制试制试制日期日期日期日期试制试制试制试制地点地点地点地点试制目的试制目的试制目的试制目的/样品用途样品用途样品用途样品用途批量批量批量批量收率收率收率收率工艺工艺工艺工艺 样品质量样品质量样品质量样品质量含量含量含量含量杂质杂质杂质杂质性状等性状等性状等性状等3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息关注：工关注：工关注：工关注：工艺艺艺艺开开开开发过发

29、过发过发过程中每个批次的程中每个批次的程中每个批次的程中每个批次的杂质杂质杂质杂质情况，情况，情况，情况，为终产为终产为终产为终产品品品品质质质质量量量量标标标标 准确准确准确准确实实实实定提供依据。定提供依据。定提供依据。定提供依据。28第二十八页，共五十一页。小小结结：牢固牢固牢固牢固树树树树立立立立质质质质量源于量源于量源于量源于设计设计设计设计的理念：工的理念：工的理念：工的理念：工艺艺艺艺研研研研发发发发的的的的质质质质量决定料工量决定料工量决定料工量决定料工 艺艺艺艺的的的的稳稳稳稳定与定与定与定与优优优优劣，劣，劣，劣，进进进进而决定而决定而决定而决定药药药药品的品的品的品的质质

30、质质量。量。量。量。强强强强调调调调工工工工艺艺艺艺研究各个模研究各个模研究各个模研究各个模块块块块之之之之间间间间的相互关的相互关的相互关的相互关联联联联和全和全和全和全过过过过程控制，通程控制，通程控制，通程控制，通 过过过过生生生生产产产产工工工工艺艺艺艺开开开开发发发发，了解物料特性，了解物料特性，了解物料特性，了解物料特性，优优优优化生化生化生化生产产产产工工工工艺艺艺艺，界定关，界定关，界定关，界定关 键键键键步步步步骤骤骤骤及其工及其工及其工及其工艺艺艺艺参数范参数范参数范参数范围围围围；通；通；通；通过过过过工工工工艺验证进艺验证进艺验证进艺验证进一步确一步确一步确一步确认认认

31、认能持能持能持能持 续续续续生生生生产产产产出符合出符合出符合出符合质质质质量要求量要求量要求量要求药药药药品的生品的生品的生品的生产产产产工工工工艺艺艺艺 强强强强调对调对调对调对工工工工艺过艺过艺过艺过程的程的程的程的杂质杂质杂质杂质研究和研究和研究和研究和杂质杂质杂质杂质控制，起始原料、中控制，起始原料、中控制，起始原料、中控制，起始原料、中间间间间 体、关体、关体、关体、关键键键键步步步步骤骤骤骤、工、工、工、工艺验证艺验证艺验证艺验证等各个等各个等各个等各个环节环节环节环节，都要，都要，都要，都要对杂质进对杂质进对杂质进对杂质进行溯行溯行溯行溯 源，并分析源，并分析源，并分析源，并分

32、析杂质杂质杂质杂质的去向，依据的去向，依据的去向，依据的去向，依据杂质杂质杂质杂质的的的的变变变变化情况和化情况和化情况和化情况和杂质杂质杂质杂质的控的控的控的控 制情况制定相制情况制定相制情况制定相制情况制定相应应应应的的的的质质质质量量量量标标标标准准准准3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息29第二十九页，共五十一页。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结结构构和和理理化化性性质质1 1结构确证结构确证2 2理化性质理化性质3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读30第三

33、十页，共五十一页。3.2.S.3.1 结结构和理化性构和理化性质质1结结构确构确证证 结结合合合合成成路路线线以以及及各各种种结结构构确确证证手手段段对对产产品品的的结结构构进进行行 全全面面的的解解析析，如如可可能能含含有有立立体体结结构构、结结晶晶水水/结结晶溶晶溶剂剂或或 者多晶型者多晶型问题问题要要详细说详细说明明 提提供供结结构构确确证证用用样样品品的的精精制制方方法法、纯纯度度、批批号号，如用到如用到 对对照照品品，应应说说明明对对照照品品来来源源、纯纯度度及及批批号号；提提供具体的供具体的 研究数据和研究数据和图谱图谱并并进进行解析行解析 参参照照SFDA：化化学学药药物物原原料

34、料药药制制备备和和结结构构确确证证研究技研究技术术指指 导导原那么原那么3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定31第三十一页，共五十一页。3.2.S.3.1 结结构和理化性构和理化性质质2理化性理化性质质 提提供供详详细细的的理理化化性性质质信信息息，包包括括：性性状状；熔熔点点或或沸沸点点；比比旋旋度度，溶溶解解性性，吸吸湿湿性性等等，将将用用于于制制剂剂生生产产的的物物理理形形态态如如多多晶晶型型、溶溶剂剂化化物物、或或水水合合物，粒度等物，粒度等 重重点点关关注注与与制制剂剂性性能能及及生生产产相相关关的的关关键键理理化化性性质质，提提供供研研究究方方法法和和结结果果，如如：溶

35、溶解解性性不不同同溶溶剂剂、不同、不同pH、晶型、粒度、吸湿性等、晶型、粒度、吸湿性等3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定32第三十二页，共五十一页。3.2.S.3.2 杂质杂质 列列出出产产品品中中可可能能含含有有的的杂杂质质有有机机杂杂质质，无无机机杂杂质质，残残留留溶溶剂剂和和催催化化剂剂，分分析析杂杂质质的的来来源源，提提供供控控制制限限度度。对对于于能能看看出出杂杂质质需需提提供供结结构构确确证证资资料要求同原料料要求同原料药药。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定杂质杂质杂质杂质情况分析表情况分析表情况分析表情况分析表杂质名称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构

36、杂质结构杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控制限度杂质控制限度杂质控制限度杂质控制限度是否定入质量标准是否定入质量标准是否定入质量标准是否定入质量标准33第三十三页，共五十一页。3.2.S.3.2 杂质杂质续续 本本讲讲主主要要对对工工艺艺杂杂质质起起始始原原料料、中中间间体体、副副产产物物等等相相关关物物质质进进行行杂杂质质溯溯源源和和杂杂质质谱谱分分析析，降降解解产产物物、残残留留溶溶剂剂等等其其他他杂杂质质的的分分析析和和方方法法学学验验证证研究将在研究将在质质量研究局部重点量研究局部重点讲讲述。述。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定34第三十四页，共五十

37、一页。3.2.S.3.2 杂质杂质续续 杂质谱杂质谱分析分析分析分析杂质杂质的来源的来源 对对原原料料药药在在合合成成、精精制制和和贮贮存存过过程程中中可可能能产产生的包括生的包括实际实际存在的和潜在的存在的和潜在的杂质进杂质进行分析行分析 起始原料中引入起始原料中引入 合成中未反响完全的反响物合成中未反响完全的反响物 中中间间体体 副副产产物：工物：工艺艺研究中需密切关注从哪一步引入研究中需密切关注从哪一步引入 副副产产物的相关物的相关产产物物进进一步反响一步反响产产物物 降解降解产产物物 3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定35第三十五页，共五十一页。3.2.S.3.2 杂质杂

38、质续续杂质谱杂质谱分析的意分析的意义义：是是建建立立可可靠靠的的杂杂质质检检查查方方法法的的重重要要根根底底，是是保保证证药药品中的品中的杂质杂质得以全面、有效控制的前提。得以全面、有效控制的前提。从从理理论论上上推推导导出出杂杂质质结结构构，便便于于杂杂质质定定性性和和文文献献比比对对。为为杂杂质质对对照照品品的的获获得得提提供供信信息息，便便于于杂杂质质对对照照品的合成或外品的合成或外购购。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定36第三十六页，共五十一页。3.2.S.3.2 杂质杂质续续 杂质谱杂质谱分析的方法：分析的方法：结结合起始原料的合成工合起始原料的合成工艺艺分析其中的分

39、析其中的杂质杂质 根据工根据工艺艺路路线线推推测测可能的副反响可能的副反响产产物物 根根据据副副产产物物的的结结构构推推测测副副产产物物的的后后续续产产物物 其他：其他：副副产产物物与与终终产产品品的的进进一一步步反反响响产产物物？不不同同步步骤骤的的副副产产物物之之间间的的相相互互反反响响产产物？物？3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定37第三十七页，共五十一页。3.2.S.3.2 杂质杂质续续杂质谱杂质谱分析分析举举例例异烟异烟肼肼合成中的合成中的杂质谱杂质谱分析分析3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定4-4-4-4-氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶异烟酰胺异烟酰胺

40、异烟酰胺异烟酰胺异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼工工工工艺杂质艺杂质艺杂质艺杂质分析：分析：分析：分析：-起始原料起始原料起始原料起始原料4-4-氰氰氰氰基吡基吡基吡基吡啶啶啶啶引入的引入的引入的引入的杂质杂质杂质杂质-水解反响步水解反响步水解反响步水解反响步骤产骤产骤产骤产生的生的生的生的杂质杂质杂质杂质-缩缩缩缩合反响步合反响步合反响步合反响步骤产骤产骤产骤产生的生的生的生的杂质杂质杂质杂质38第三十八页，共五十一页。异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱肼杂质谱肼杂质谱分析分析分析分析续续续续 起始原料起始原料起始原料起始原料4-4-氰氰氰氰基吡基吡基吡基吡啶啶啶啶中的中的中的中的杂质杂质杂质杂质分析

41、分析分析分析4-4-氰基吡啶的合成：氰基吡啶的合成：氰基吡啶的合成：氰基吡啶的合成：起始原料中可能存在的杂质：起始原料中可能存在的杂质：起始原料中可能存在的杂质：起始原料中可能存在的杂质：3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定4-4-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶 3-3-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶 3-3-氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶 异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸 异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺39第三十九页，共五十一页。异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生烟酰胺烟酰胺烟酰胺烟酰胺：3-3

42、-氰基吡啶水解产物氰基吡啶水解产物氰基吡啶水解产物氰基吡啶水解产物3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱肼杂质谱肼杂质谱分析分析分析分析续续续续 水解反响步水解反响步水解反响步水解反响步骤杂质骤杂质骤杂质骤杂质分析分析分析分析4-4-氰基吡啶：未反响的起始原料氰基吡啶：未反响的起始原料氰基吡啶：未反响的起始原料氰基吡啶：未反响的起始原料40第四十页，共五十一页。3-3-吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱肼

43、杂质谱肼杂质谱分析分析分析分析续续续续 缩缩缩缩合反响步合反响步合反响步合反响步骤杂质骤杂质骤杂质骤杂质分析分析分析分析41第四十一页，共五十一页。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟酸和异烟异烟酸和异烟异烟酸和异烟异烟酸和异烟肼发肼发肼发肼发生的副反响生的副反响生的副反响生的副反响异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱肼杂质谱肼杂质谱分析分析分析分析续续续续 缩缩缩缩合反响步合反响步合反响步合反响步骤产骤产骤产骤产生的生的生的生的杂质杂质杂质杂质？42第四十二页，共五十一页。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱肼杂质谱肼杂质谱分析分析分析

44、分析续续续续 缩缩缩缩合反响步合反响步合反响步合反响步骤产骤产骤产骤产生的生的生的生的杂质杂质杂质杂质异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生异烟酰胺：未反响的中间体异烟酰胺：未反响的中间体异烟酰胺：未反响的中间体异烟酰胺：未反响的中间体肼：反响试剂肼：反响试剂肼：反响试剂肼：反响试剂3-3-吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物43第四十三页，共五十一页。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟肼杂质肼杂质情况分析表情况分析表杂质名

45、称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控杂质控杂质控杂质控制限度制限度制限度制限度是否定入是否定入是否定入是否定入质量标准质量标准质量标准质量标准3-3-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶及后续转化及后续转化及后续转化及后续转化产物产物产物产物起始原料中起始原料中起始原料中起始原料中的杂质及后的杂质及后的杂质及后的杂质及后续转化产物续转化产物续转化产物续转化产物4-4-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶起始原料中起始原料中起始原料中起始原料中的杂质的杂质的杂质的杂质4-4-氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶未反应的起未反应的起未反应的起未反应的

46、起始原料始原料始原料始原料44第四十四页，共五十一页。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟肼杂质肼杂质情况分析表情况分析表续续杂质名称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控杂质控杂质控杂质控制限度制限度制限度制限度是否定入是否定入是否定入是否定入质量标准质量标准质量标准质量标准异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、反应副产物、反应副产物、反应副产物、反应副产物、降解产物降解产物降解产物降解产物异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起

47、始原料中的杂质、起始原料中的杂质、未反应的中间体、未反应的中间体、未反应的中间体、未反应的中间体、降解产物降解产物降解产物降解产物45第四十五页，共五十一页。小小结结：原原料料药药都都应应进进行行杂杂质质谱谱分分析析，为为工工艺艺的的优优化化、过过程程控控制制措措施施的的建建立立与与杂杂质质分分析析方方法法的的选选择择提提供依据供依据 原原料料药药杂杂质质情情况况一一般般与与原原料料药药的的生生产产工工艺艺和和所所用用起起始始原原料料有有关关，通通过过对对起起始始原原料料和和工工艺艺过过程程的的系系统统分析，全面了解分析，全面了解产产品中的品中的杂质杂质情况情况 在在杂杂质质谱谱分分析析的的根

48、根底底上上，针针对对性性的的建建立立有有关关物物质质检检查查方法，以有效控制方法，以有效控制产产品品质质量量3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定46第四十六页，共五十一页。四、存在的问题四、存在的问题工艺信息局部工艺信息局部起始原料选择不当起始原料选择不当工艺描述过于简略工艺描述过于简略关键工艺与参数未作深入研究与确认关键工艺与参数未作深入研究与确认过程控制缺乏或缺乏：缺乏对反响进程与中过程控制缺乏或缺乏：缺乏对反响进程与中间体的控制间体的控制注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模未提供工艺验证方案和验证报告未提供工艺验证方案和验证报告/批

49、生产记录批生产记录样稿样稿47第四十七页，共五十一页。特性鉴定局部存在的问题特性鉴定局部存在的问题未对所有的结构特征如立体结构、结晶水未对所有的结构特征如立体结构、结晶水/结结晶溶剂或者多晶型晶溶剂或者多晶型 进行完整确实证进行完整确实证缺乏对杂质谱及其来源进行分析缺乏对杂质谱及其来源进行分析未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据限度制定提供依据48第四十八页，共五十一页。五、结五、结 语语 附附件件2 2格格式式CTDCTD格格式式：不不仅仅是是格格式式的的简简单单变

50、变化化，其其实质在于有效落实了全面系统的质量控制的理念。实质在于有效落实了全面系统的质量控制的理念。生生产产工工艺艺资资料料应应全全面面反反映映工工艺艺研研发发的的过过程程与与结结果果，以以充分证明生产工艺的大生产可行性与可控性。充分证明生产工艺的大生产可行性与可控性。特特性性鉴鉴定定局局部部突突出出了了对对杂杂质质谱谱的的分分析析与与定定性性研研究究，为为杂质的准确控制奠定了根底。杂质的准确控制奠定了根底。49第四十九页，共五十一页。50第五十页，共五十一页。内容总结药品审评中心：黄晓龙。CTD格式与附件2格式的主要区别。理念不同：系统全面的质控理念。3生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技