大环内酯类抗生素PPT精选PPT.ppt

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1、关于大环内酯类抗生素PPT第1页，讲稿共22张，创作于星期日第五节 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)大环内酯类抗生素的应用仅次于大环内酯类抗生素的应用仅次于-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 对对G G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用和某些阴性菌、支原体等有较强的作用特特别别是是对对-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素无无效效的的支支原原体体、衣衣原原体、弯曲菌等感染有特效。体、弯曲菌等感染有特效。为治疗军团病的首选药为治疗军团病的首选药还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。第2页，讲稿共22张，创作于星期日一、大环内酯类抗生素的结构特征、

2、理化性质和作用机理（Structural Characteristics、Physicochemical Properties and Action Mechanism of Macrolide Antibiotics）1 1、结构特征、结构特征 大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素是是由由链链霉霉菌菌产产生生的的一一类类弱弱碱碱性性抗抗生生素素，其其结结构构特特征征为为分分子子中中含含有有一一个个内内酯酯结结构的构的1414元或元或1616元大环。元大环。第3页，讲稿共22张，创作于星期日 通通过过在在大大环环上上的的羟羟基基和和1-31-3个个去去氧氧氨氨基基糖糖缩缩合合碱碱性性苷苷。此此类类

3、药药物物的的碱碱性性较较弱弱，大大约约为为pH8pH8，游游离离的的碱碱不不溶溶于于水水，其其葡葡糖糖糖糖酸酸盐盐和和乳乳糖糖酸酸盐盐的的水水溶溶解解度度较较大大，其其他他盐盐的的水水溶溶性性降降低。低。第4页，讲稿共22张，创作于星期日2、理化性质大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素一一般般均均为为无无色色的的碱碱性性化化合合物物，易易溶溶于于有有机机溶溶剂剂。可可与与酸酸成成盐盐（葡葡萄萄糖糖酸酸盐盐、乳乳糖糖酸酸盐盐、硬硬脂脂酸酸盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素的的化化学学性性质质不不稳稳定定，在在酸酸性性条条件件下下易

4、易发生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破裂。发生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破裂。第5页，讲稿共22张，创作于星期日大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素在在微微生生物物合合成成过过程程中中往往往往产产生生结结构构近近似似、性性质质相相仿仿的的多多种种成成分分。当当菌菌种种或或生生产产工工艺艺不不同同时时，常常使使产产品品中中各各成成分分的的比比例例有有明明显显不不同同，影影响响产产品品的质量。的质量。第6页，讲稿共22张，创作于星期日3、作用机理大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素作作用用于于敏敏感感细细胞胞的的5050S S核核糖糖体体亚亚单单位位，阻阻断断转转肽肽作作用用和和mRNAmRN

5、A转转位，从而抑制细胞的蛋白质合成。位，从而抑制细胞的蛋白质合成。第7页，讲稿共22张，创作于星期日二、临床常用的大环内酯抗生素（一一）红红 霉霉 素素 及及 其其 衍衍 生生 物物（Erythromycin and Derivatives）红红霉霉素素（Erythromycin）是是在在19521952年年由由红红色色链链丝丝菌菌（Streptomyces erythreus）产产生生的的抗抗生生素素，包包括括红红霉霉素素A A、B B、C C三三种种组组分分。红红霉霉素素A A为为抗抗菌菌主主要要成成分分，C C的的抗抗菌菌活活性性较较弱弱，只只有有A A的的1/51/5，而而毒毒性性为为

6、A A的的5 5倍倍，B B不不仅仅活活性性低低而而且且毒毒性性大大。通通常常说说的的红红霉霉素素即即指指红红霉霉素素A A，其其他的两个组分被视为杂质他的两个组分被视为杂质。第8页，讲稿共22张，创作于星期日红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定糖缩合红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。而成的碱性苷。o第9页，讲稿共22张，创作于星期日红红霉霉内内酯酯环环为为1414原原子子的的大大环环，环环中中无无双双键键，偶偶数数C C原原子子上上共共有有6 6个个甲甲基基（C-2C-2、C-4C-4、C-6C-6、C-8C-8、C-10C-10、C-12C-12位位），C-9

7、C-9位位上上有有一一个个羰羰基基，C-3C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-11C-11、C-12C-12共共有有5 5个个羟羟基基，内内酯酯环环上上的的C-3C-3通通过过氧氧原子与克拉定糖相连，原子与克拉定糖相连，C-5C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连接。通过氧原子与脱氧氨基糖连接。第10页，讲稿共22张，创作于星期日化学名：化学名：3-(2,6-二脱氧二脱氧-3-甲基甲基 3-O-甲基甲基-L-吡喃核糖吡喃核糖)氧氧-13-乙基乙基-6,11,12,-三羟基三羟基-2,4,6,8,10,12-六甲基六甲基-5-3,4,6-三脱氧三脱氧-3-(二甲氨基二甲氨基)-D-木吡喃糖基木吡喃糖

8、基氧氧氧杂环氧杂环十四烷十四烷-1,9-二酮二酮第11页，讲稿共22张，创作于星期日本本品品为为白白色色或或类类白白色色的的结结晶晶或或粉粉末末；无无臭，味苦，微有引湿性。臭，味苦，微有引湿性。本本品品的的水水合合物物熔熔点点为为135-140，熔熔融融后后又固化的无水物熔点为又固化的无水物熔点为190-193。本本品品易易溶溶于于甲甲醇醇、乙乙醇醇或或丙丙酮酮，微微溶溶于于水。水。无无水水乙乙醇醇（20mg/mL）中中比比旋旋度度为为-710-78O。第12页，讲稿共22张，创作于星期日由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其9位上有一个位上有一个羰基，因此红

9、霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。内的脱水环合。反反应应过过程程：在在酸酸性性液液中中，红红霉霉素素C-6上上的的羟羟基基与与C-9上上的的羰羰基基形形成成半半缩缩酮酮的的羟羟基基，再再与与C-8上上氢氢消消去去一一分分子子水水，生生成成8,9-脱脱水水-6,9-半半缩缩酮酮衍衍生生物物。然然后后C-12上上的的羟羟基基与与C-10上上的的氢氢消消去去一一分分子子水水，同同时时水水解解成成红红霉霉胺胺和和克克拉拉定定糖糖。这这种种降降解解反反应应使使红红霉霉素素失去抗菌活性。失去抗菌活性。第13页，讲稿共22张，创作于星期日C-6上的

10、羟基与上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基再与上的羰基形成半缩酮的羟基再与C-8上氢消去一分子上氢消去一分子水，水，8,9-脱水脱水-6,9-半缩酮衍生物半缩酮衍生物C-12上的羟基与上的羟基与C-10上的氢消去一分子水，上的氢消去一分子水，第14页，讲稿共22张，创作于星期日红红霉霉素素对对各各种种革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌有有很很强强的的抗抗菌菌作作用用，对对革革兰兰氏氏阴阴性性百百日日咳咳杆杆菌菌、流流感感杆杆菌菌、淋淋球球菌菌、脑脑膜膜炎炎球球菌菌等等也也有有效效，而而对对大大多多数数肠肠道道革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌无无效效。红红霉霉素素为为耐耐药药金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌和

11、和溶溶血血性性链链环环菌菌引引起起的的感感染的首选药物。染的首选药物。红红霉霉素素抗抗菌菌谱谱窄窄，水水溶溶性性小小，只只能能口口服服，半半衰衰期期是是1-21-2小小时时，而而且且在在酸酸中中不不稳稳定定，易易被被胃胃酸酸破破坏坏，易易分分解解迅迅速失去活性速失去活性。第15页，讲稿共22张，创作于星期日因因此此早早期期对对红红霉霉素素的的结结构构修修饰饰为为增增加加红红霉霉素素的的稳稳定定性性和和水水溶溶性性，主主要要将将红红霉霉素素制制成成各各种种酯酯类类和和盐盐类类的的前药。前药。1 1、红霉素酯的衍生物、红霉素酯的衍生物 如如红红霉霉素素与与乳乳糖糖醛醛酸酸成成盐盐，增增加加水水溶溶

12、性性，得得到到红红霉霉素素乳乳糖糖醛酸盐，可供注射。醛酸盐，可供注射。第16页，讲稿共22张，创作于星期日将将红红霉霉素素5 5位位的的氨氨基基糖糖的的22氧氧原原子子上上制制成成各各种种酯酯的的衍衍生生物物，如如红红霉霉素素碳碳酸酸乙乙酯酯，可可配配制制混混悬悬液液供供儿儿童童服服用用。还还有有硬硬脂脂酸酸红红霉霉素素是是一一种种无无苦苦味味，毒毒性性低低的的衍衍生生物物，具具有有良良好好的的药药代代动动力学性质，作用时间较长。力学性质，作用时间较长。第17页，讲稿共22张，创作于星期日依依托托红红霉霉素素（Erythromycin Estolate）为为红红霉霉素素的的丙丙酸酸酯酯的的十十

13、二二烷烷基基硫硫酸酸盐盐，在在酸酸中中较较红红霉霉素素稳稳定定，为为红红霉素的前体药物中最出色的。霉素的前体药物中最出色的。琥琥乙乙红红霉霉素素（Erythromycin Ethylsuccinate）的的特特点点是是在在水水中中几几乎乎不不溶溶。到到体体内内水水解解后后释释放放出出红红霉霉素素而而起起作作用用。因因其其无无味味，且且在在胃胃中中稳稳定定，可可制制成成不不同同的口服剂型，供儿童和成人应用。的口服剂型，供儿童和成人应用。第18页，讲稿共22张，创作于星期日对对红红霉霉素素的的结结构构改改造造的的另另一一方方面面提提高高其其稳稳定定性性和和抗抗菌菌活活性性关关键键问问题题是是解解决

14、决红红霉霉素分子内环合降解。素分子内环合降解。红红霉霉素素在在酸酸催催化化的的降降解解反反应应中中，参参与与的的基基团团有有C-9C-9酮酮，C-6C-6羟羟基基，C-8C-8氢氢，因因此此结结构构修修饰饰主主要要在在这这些些部部位位进进行行。对对9 9位位酮酮羰羰基基的的结结构构改造比较成功。改造比较成功。第19页，讲稿共22张，创作于星期日罗红霉素（Roxithromycin）本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略有吸湿性；本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，不溶于水；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，不溶于水；-8282o

15、 o-87-87o o(无水乙醇无水乙醇)。9位羰基与羟胺形位羰基与羟胺形成红霉肟，再与侧成红霉肟，再与侧链缩合得到罗红霉链缩合得到罗红霉素。素。第20页，讲稿共22张，创作于星期日研研究究过过程程发发现现若若将将9 9位位的的羰羰基基改改换换成成肟肟或或腙腙后后，可可以以阻阻止止C-6C-6羟羟基基与与C-9C-9羰羰基基的的缩缩合合，增增加加其其稳稳定定性性，但但体体外抗菌活性比较弱；外抗菌活性比较弱；将将C-9C-9的的肟肟羟羟基基进进行行取取代代，可可明明显显改改变变药药物物的的口口服服生生物物利利用用度度，口口服服给给药药时时体体内内抗抗菌菌活活性性较较好好，毒毒性也较低。性也较低。罗罗红红霉霉素素是是从从一一系系列列O-O-取取代代的的红红霉霉素素肟肟衍衍生生物物中中得得到到的的一一个个活活性性最最好好的的药药物物，具具有有较较好好的的化化学学稳稳定定性性，口口服服吸吸收收迅迅速速，具具有有最最佳佳的的治治疗疗指指数数，副副作作用用小小，抗菌作用比红霉素强抗菌作用比红霉素强6 6倍。倍。第21页，讲稿共22张，创作于星期日感感谢谢大大家家观观看看第22页，讲稿共22张，创作于星期日