免疫学主要组织相容性复合体cgoo.pptx

《免疫学主要组织相容性复合体cgoo.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《免疫学主要组织相容性复合体cgoo.pptx（53页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、MHC分子分子 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 及其编码分子及其编码分子第八章第八章vMHC的基本概念和结构的基本概念和结构vMHC的表达产物的表达产物(MHC分子分子)vMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用vMHC分子的生物学功能分子的生物学功能一、一、MHC的基本概念的基本概念v20世纪初即发现，在不同种属或同种不同系别的个世纪初即发现，在不同种属或同种不同系别的个体之间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应，体之间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应，这是这是供者与受者组织不相容供者与受者组织不相容的反映的反映v其后证明，同种异体间的排斥现象其后证明，同种异体间的排

2、斥现象本质上是一种免本质上是一种免疫应答，由细胞表面的同种异型抗原诱导疫应答，由细胞表面的同种异型抗原诱导v这种代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组这种代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原织相容性抗原v引起强而迅速排斥反应的抗原被称为引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要主要（major）组织相容性抗原组织相容性抗原v引起较弱排斥反应的抗原被称为引起较弱排斥反应的抗原被称为次要次要（minor）组织相容性抗原组织相容性抗原体细胞的基因产物体细胞的基因产物主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)v位于同

3、一染色体片段上，编码主要组织相容性位于同一染色体片段上，编码主要组织相容性抗原的抗原的一组紧密连锁的基因群一组紧密连锁的基因群，其编码的产物，其编码的产物(MHC分子分子)是参与抗原提呈和是参与抗原提呈和T细胞激活的关键细胞激活的关键分子分子,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用作用v各种哺乳动物都拥有各种哺乳动物都拥有MHC，其编码的抗原系，其编码的抗原系统有不同的命名，但它们的组成、结构、分统有不同的命名，但它们的组成、结构、分布和功能等相似布和功能等相似 小鼠小鼠MHCH-2复合体复合体人人MHC HLA(human leukocyte Ag)人体

4、人体MHCHLA基因或基因或HLA基因复合体基因复合体MHC产物产物HLA分子或分子或HLA抗原抗原 组成组成MHC的基因传统上分为的基因传统上分为类、类、类和类和类类v经典的经典的MHC类和类和类基因类基因 抗原提呈功能、调控适应性免疫应答抗原提呈功能、调控适应性免疫应答 显示极为丰富的显示极为丰富的多态性多态性v免疫功能相关基因免疫功能相关基因（类基因）类基因）调控固有免疫应答调控固有免疫应答 多态性有限多态性有限MHC的结构的结构classclassgenes genes Class genes HLA-B,HLA-C,HLA-AHLA-B,HLA-C,HLA-AHLA-DP,HLA-D

5、Q,HLA-DRHLA complex类基因类基因：C4、C2、HSP70、TNF人类人类MHCHLA复合体复合体vMHC的基本概念和结构的基本概念和结构vMHC的表达产物的表达产物(MHC分子分子)vMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用vMHC分子的生物学功能分子的生物学功能I类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子经典的经典的HLA-I类和类和II类分子在类分子在结构、组织分布和功能结构、组织分布和功能上各有特点上各有特点重链重链(链链)和轻链和轻链(2m)链链:1、2、32m:无种属特异性无种属特异性1515号染色号染色号染色号染色体编码体编码体编码体编码

6、分布于所有有核细胞表面，分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞包括血小板和网织红细胞 1、2功能区：功能区：抗原肽结合部位抗原肽结合部位抗原肽结合部位抗原肽结合部位 被被被被T T细胞识别部位细胞识别部位细胞识别部位细胞识别部位 3功能区：功能区：结合结合结合结合CD8CD8分子分子分子分子 非共价结合非共价结合非共价结合非共价结合 2m2m1515号染色号染色号染色号染色体编码体编码体编码体编码2m:有助于维持有助于维持有助于维持有助于维持I I类分类分类分类分子天然构象的稳定性子天然构象的稳定性子天然构象的稳定性子天然构象的稳定性132MHC-encoded-chain of 43

7、kDaOverall structure of MHC class I molecules2m2-microglobulin,12kDa,non-MHC encoded,non-transmembrane,non covalently bound to-chainPeptide antigen in a groove formedfrom a pair of-helicies on a floor of anti-parallel strands-chain anchored to the cell membrane链链+链链链链：1、2链链：1、2仅表达于淋巴样仅表达于淋巴样组织中的各种细胞

8、组织中的各种细胞表面，如表面，如APC细胞、细胞、胸腺上皮细胞和人胸腺上皮细胞和人的活化的活化T细胞等细胞等 1、2功能区：功能区：抗原肽结合部位抗原肽结合部位抗原肽结合部位抗原肽结合部位 2功能区：功能区：CD4CD4分子结合部位分子结合部位分子结合部位分子结合部位21 and a-chain of 29kDaMHC-encoded,-chain of 34kDa21Overall structure of MHC class II molecules and chains anchored to the cell membraneNo-2 microglobulinPeptide anti

9、gen in a groove formed from a pair of-helicies on a floor of anti-parallel strands I I类类类类分分分分子子子子I II I类类类类分分分分子子子子C CD D8 8结结结结合合合合部部部部位位位位C CD D4 4结结结结合合合合部部部部位位位位 链链链链细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜肽肽肽肽结结结结合合合合区区区区胞胞胞胞外外外外区区区区穿穿穿穿膜膜膜膜区区区区胞胞胞胞浆浆浆浆区区区区MMHHC C-I I类类类类分分分分子子子子和和和和I II I类类类类分分分分子子子子的的的的结结结结构构构构示示示示意意意意

10、图图图图抗抗抗抗原原原原结结结结合合合合槽槽槽槽抗抗抗抗原原原原结结结结合合合合槽槽槽槽多多多多态态态态区区区区肽肽肽肽结结结结合合合合区区区区非非非非多多多多态态态态区区区区I Ig g样样样样区区区区HLA抗原类别抗原类别类类（A、B、C）类类 DP、DQ、DR分子结构分子结构链链、2m链链、链链肽结合结构域肽结合结构域1+2 1+1 表达特点表达特点共显性共显性*共显性共显性组织分布组织分布所有有核细胞表面所有有核细胞表面APC、活化的、活化的T细胞细胞功能功能HLA类类、类抗原的结构、组织分布和功能特点类抗原的结构、组织分布和功能特点识别和提呈内源性抗识别和提呈内源性抗原肽，与原肽，与

11、CD8结合，结合，对对CTL的识别起限制的识别起限制作用作用识别和提呈外源性识别和提呈外源性抗原肽，与抗原肽，与CD4结结合，对合，对Th的识别起的识别起限制作用限制作用*每一对等位基因位点的两个基因同是显性，其各自编码的特异性抗原分子可同每一对等位基因位点的两个基因同是显性，其各自编码的特异性抗原分子可同时表达于细胞膜表面时表达于细胞膜表面免疫功能相关基因及其编码产物免疫功能相关基因及其编码产物vMHC的基本概念和结构的基本概念和结构vMHC的表达产物的表达产物(MHC分子分子)vMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用vMHC分子的生物学功能分子的生物学功能MHC的主要功能以其产

12、物提呈以其产物提呈抗原肽进而激抗原肽进而激活活T淋巴细胞淋巴细胞MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用vMHC以其产物结合并提呈抗原以其产物结合并提呈抗原肽供肽供TCR识别，必然涉及识别，必然涉及MHC分子和抗原肽的结合分子和抗原肽的结合vMHC分子高亲和力与抗原肽结分子高亲和力与抗原肽结合成为复合物，是保证合成为复合物，是保证MHC分分子有效提呈抗原的基础子有效提呈抗原的基础v类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为长度有限，为812个氨基酸残基；个氨基酸残基；v类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，

13、为原肽长度变化较大，为1317个氨基酸个氨基酸残基甚至更多残基甚至更多 抗原结合槽抗原结合槽MHC class I accommodatepeptides of 8-10 amino acidsNature of presented peptidesMHC class II accommodatepeptides of 13 amino acids22-M-chainPeptide-chain-chainPeptidev锚定位：锚定位：抗原肽带有的和抗原肽带有的和MHC分子凹槽相结合的特定部位分子凹槽相结合的特定部位v锚定残基：锚定残基：抗原肽锚定位上的氨抗原肽锚定位上的氨基酸残基。基酸残基。

14、(anchor residue)v能够和同一类能够和同一类MHC分子结合的分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似往相同或相似(共同基序共同基序)抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 Ag-peptide异亮氨酸异亮氨酸酪氨酸酪氨酸anchor anchor residueresidueanchor position“pocket”抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点v 专一性：专一性：不同不同MHC分子选择性结合分子选择性结合具有特定锚定残基的不同抗原肽具有特定锚定残基的不同抗原肽v 包容性：包容性：特

15、定特定MHC分子可提呈或识分子可提呈或识别带有特定共同基序的一群抗原肽别带有特定共同基序的一群抗原肽专一性专一性 包容性包容性HLA-B27 X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点v 专一性：专一性：不同不同MHC分子选择性分子选择性结合具有特定锚定残基的不同抗原肽结合具有特定锚定残基的不同抗原肽v表达不同表达不同MHC分子的不同个体对同一分子的不同个体对同一抗原应答的强度存在差异抗原应答的强度存在差异专一性专一性 包容性包容性HLA-B27 X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特点分子相互作用

16、的特点v包容性：包容性：特定特定MHC分子可提呈或分子可提呈或识别带有特定共同基序的一群抗原肽识别带有特定共同基序的一群抗原肽v个体有限的个体有限的MHC分子却能提呈自然界中分子却能提呈自然界中成千上万种抗原成千上万种抗原专一性专一性 包容性包容性HLA-B27 X-Y-X-X-X-X-X-X-L/F 同一抗原分子被不同同一抗原分子被不同MHC分子提呈的表位分子提呈的表位 相同？不同？相同？不同？意义？意义？vMHC的基本概念和结构的基本概念和结构vMHC的表达产物的表达产物(MHC分子分子)vMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用vMHC分子的生物学功能分子的生物学功能MHC分子

17、的生物学功能分子的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答启动免疫应答启动免疫应答；T细胞以其细胞以其TCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHC分子分子的双重识别的双重识别参与构成自身免疫性，参与参与构成自身免疫性，参与T细胞在胸腺中的细胞在胸腺中的选择和分化；选择和分化；是疾病易感性个体差异的主要决定者；是疾病易感性个体差异的主要决定者；参与构成种群基因结构的异质性参与构成种群基因结构的异质性v参与补体反应和免疫性参与补体反应和免疫性疾病的发生；疾病的发生；v调节调节NK细胞和部分杀细胞和部分杀伤细胞活性；伤细胞活性；v启动和调控炎症反应，启动和调

18、控炎症反应，在应激反应中发挥作用在应激反应中发挥作用二、作为调节分子参与固有免疫应二、作为调节分子参与固有免疫应答答HLA与临床医学与临床医学vHLA分型的临床应用分型的临床应用 器官移植器官移植 亲子鉴定亲子鉴定 输血输血vHLA与同种器官移植的关系与同种器官移植的关系 供受体间供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹同胞兄妹近亲近亲远亲远亲无亲缘者无亲缘者vHLA与输血反应的关系与输血反应的关系 多次接受输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液多次接受输血者会发

19、生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血此需多次接收输血者应选择成分输血HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学v两个无亲缘关系个体之间，在所有两个无亲缘关系个体之间，在所有HLA基基因座位上拥有等位基因的机会等于零；因座位上拥有等位基因的机会等于零；v特定等位基因及其以共显性形式表达的产特定等位基因及其以共显性形式表达的产物，可以成为不同个体用以显示个体性的物，可以成为不同个体用以显示个体性的遗传标志遗传标志HLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病v（一）（一）

20、HLA-类抗原表达异常类抗原表达异常v（二）（二）HLA-类抗原表达异常类抗原表达异常恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞 HLA-I类分子表达减少或缺类分子表达减少或缺 乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视实际应用：实际应用：INF-促进肿瘤细胞促进肿瘤细胞HLA-I类分类分 子表达子表达增强增强CD8+CTL细胞的特异细胞的特异 性杀伤。性杀伤。HLA与疾病关联与疾病关联v群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅作为一种疾病发生的遗传标

21、志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断助诊断、预测、分类及预后判断vv带有某种带有某种带有某种带有某种HLAHLA型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与HLA-B27小小 结结vMHC和和MHC分子分子v经典的经典的HLA-I类和类和II类分子在类分子在结构、组织分布和结构、组织分布和功能功能上各有特点上各有特点v经典经典MHC的生物学功能，主要是以其等位基因产物的生物学功能，主要是以其等位基因产物（MHC分子）结合并提呈抗原肽供分子）结合并提呈抗原肽供T细胞识别，启细胞识别，启动适应性免疫应答动适应性免疫应答MHC人

22、人HLA多样性多样性多基因性多基因性多态性多态性经典经典HLA基基因因免疫功能免疫功能相关基因相关基因MHC IMHCII编码的编码的HLA I、II类分子类分子在结构分布在结构分布及功能上不及功能上不同同MHC生生物学功物学功能能作为抗原提呈分子参作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答与适应性免疫应答作为调节分子参与固作为调节分子参与固有免疫应答有免疫应答个体概念个体概念群体概念群体概念血清补体成分血清补体成分编码基因、抗编码基因、抗原加工提呈相原加工提呈相关基因等关基因等定定义义组织组织 分布分布功功 能能 MHC I所有有核细胞表面所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与识别和提呈内源性抗

23、原肽，与CD8结合，结合，对对CTL的识别起限制作用的识别起限制作用 MHC IIAPC,活化的活化的T细胞细胞识别和提呈外源性抗原肽，与识别和提呈外源性抗原肽，与CD4结合，结合，对对Th的识别起限制作用的识别起限制作用 MHC分子直接参与分子直接参与APC对内源性或对内源性或外源性抗原的处理和加工外源性抗原的处理和加工在在TCR特异性识别特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽必须同时识别与抗原肽结合成复合物的结合成复合物的MHC分分子子，才能产生，才能产生T细胞激细胞激活的信号活的信号v多基因性多基因性(polygenic)指指MHC由多个位置相邻

24、的基因座位组成，各由多个位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能自的产物具有相同或相似的功能v多态性多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。是一个群体概念，指群体中不同个体）。是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别在等位基因拥有状态上存在差别MHC的多基因性和多态性的多基因性和多态性HLA-A基因座位基因座位 有有 A1、A2、A3、A4、A9五种等位基因五种等位基因甲甲 A1、A2；乙乙 A3、A4；丙丙 A4、A9；丁丁 A1、A9；戊戊 A2、A4；己己 A3、A9；HLA I

25、类基因类基因 HLA II类基因类基因 A座位座位 B座位座位 C座位座位 DR座位座位 DP座位座位 DQ座位座位 基因数基因数 478 805 256 A座位座位 3 23 34 B座位座位 550 125 73目前已知的目前已知的HLA等位基因数等位基因数（LMP）TCR只能识别只能识别APC加工处理后表达于加工处理后表达于APC表面的与抗原提呈细胞表面的与抗原提呈细胞自身的自身的MHC分子结合成复合物的肽类抗原，并同时识别与抗原分子结合成复合物的肽类抗原，并同时识别与抗原多肽形成复合物的多肽形成复合物的MHC分子分子T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的细胞在抗原识别和发挥效应功能中的MHC限制性限制性