药剂学a学习教程.pptx

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1、第1页/共65页一、水解1.酯类药物的水解在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。第2页/共65页盐酸普鲁卡因的水解对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱第3页/共65页其他易水解的酯类药物盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因硫酸阿托品硫酸阿托品洛伐他汀 辛伐他汀 第4页/共65页2.酰胺类药物的水解酰胺类水解酸+胺属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚

2、（扑热息痛）等也属此类药物。第5页/共65页氯霉素的水解氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH27，pH对水解速度影响不大；pH 6，最稳定；pH8，水解加速（脱氯的水解作用）。温度的影响温度的影响氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。第6页/共65页青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉

3、在酸与碱中都易水解失效。青霉素青霉素头孢唑啉第7页/共65页巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。利多卡因利多卡因第8页/共65页（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。第9页/共65页二、氧化药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。第10页/共65页易氧化药物的

4、结构酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类肾上腺素肾上腺素维生素维生素C盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪磺胺嘧啶磺胺嘧啶第11页/共65页1.酚类药物第12页/共65页维生素维生素C（抗坏血酸）抗坏血酸）去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸2.烯醇类第13页/共65页维生素C的氧化第14页/共65页维C的氧化2,3,-二酮古罗糖酸L-丁糖酸第15页/共65页5.其他类药物l芳胺类芳胺类l吡唑酮类吡唑酮类磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠安安乃乃近近氨氨基基比比林林第16页/共65页盐盐酸酸异异丙丙嗪嗪盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪冬眠灵冬眠灵 23噻嗪类第17页/共65页第18页/共65页3.光降解药物遇光分解光降解常伴有氧化作用。第19页

5、/共65页4.其他反应1.异构化异构化一般分两种:光学异构(optical isomerization)几何异构(geometric isomerization)通常药物异构化后，生理活性降低或消失。第20页/共65页光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。第21页/共65页差向异构差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素

6、在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。第22页/共65页几何异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（维生素（维生素A,全反式）全反式）第23页/共65页（2）聚合聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产

7、生过敏反应。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。第24页/共65页（3）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。第25页/共65页脱水:葡萄糖乳糖5-羟甲基糖醛与其他药物和辅料作用:复方制剂中主药之间反应；亚硫酸氢钠+肾上腺素；阿司匹林硬脂酸镁；还原糖伯胺/仲胺褐色产物；第26页/共65页三、

8、药物及制剂的物理稳定性1.无定型药物的结晶无定型放置稳定型；2.晶型转变多晶型药物温度，湿度，压力变化转变3.蒸发硝酸甘油室温下蒸气压高含量；加入辅料修饰:PEG，-CD；第27页/共65页4.制剂的变化和老化溶液剂和糖浆剂:沉淀，pH；混悬剂:不可逆沉降、晶型转变乳剂:分层、破裂、转相；片剂:溶出速率改变、崩解度；栓剂:硬化，熔点；微囊脂质体:泄露；老化:药物及辅料理化性质的微小改变导致片剂崩解、溶出困难；胶体颗粒变大；第28页/共65页微生物学稳定含糖、蛋白、淀粉较多的制剂容易出现滋生维生素发霉的现象；黏度、均匀度改变；注射剂热原，含菌量；致敏性；避免措施:加入防腐剂.第29页/共65页第

9、二节 影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法第30页/共65页影响药物制剂稳定性的因素处方因素1.pH值值2.酸碱催化酸碱催化3.溶剂溶剂4.离子强度离子强度5.表面活性剂表面活性剂6.基质或赋形剂基质或赋形剂外界因素1.温度温度2.光线光线3.空气空气4.金属离子金属离子5.湿度和水分湿度和水分6.包装材料包装材料第31页/共65页1.pH值的影响1）pH值对药物水解的影响 药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+H+KOH-OH-KW=H+OH-其中K速度常数；K0参与反应的水分子的催化速度常数；KH+氢离子催化速度常数；KOH-氢氧根离子催化速度常数；KW水的离子积 浓度；第

10、32页/共65页酸催化：k=kH+-pH 碱催化：k=kOH-+kw+pH 以k对pH作图得一直线，称其为pH速度图。pH速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示。即药物在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。pHm=1/2pkW-1/2lg(k OH-/kH+)第33页/共65页pH速度图lgk最稳定pH，以pHm表示。V型图。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。第34页/共65页 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一

11、部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。37 C普鲁卡因pH-速度图第35页/共65页 令R COOR代表普鲁卡因游离碱，R COOR H+代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：“S曲线”的含义第36页/共65页故动力学速度方程为：速度=kH+R COORH+H+k R COORH+kOH-R COORH+OH-+k OH-R COOROH-式中，kH+，kOH-质子型普鲁卡因专属酸催化 和碱催化二级速度常数；k 质子型普鲁卡因一级速度常数；k OH-普鲁卡因游离碱专属碱催化二级 速度常数。第37页/共65页 根根据据上上述述速速度度方方程程，在在pH2

12、.5以以下下主主要要为为质质子子型型普普鲁鲁卡卡因因的的专专属属酸酸催催化化，而而在在pH5.58.5时时，是是质质子子型型的的碱碱催催化化。曲曲线线S型型部部分分是是由由普普鲁鲁卡卡因因去去质质子子作作用用而而形形成成游游离离碱碱的的结结果果。在在pH12以以上上是是游游离离碱碱的的专专属属碱碱催催化。如果在化。如果在pH4，则上述动力方程可简化为，则上述动力方程可简化为 速度速度=k R COORH+可按一级反应处理。在其它可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液范围，若用缓冲液控制其控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这样，也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出合理的

13、解释。对整个曲线作出合理的解释。第38页/共65页pHm的确定：pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。第39页/共65页一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。醌与氢醌.pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。第40页/共65页药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可

14、卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定pH第41页/共65页2.广义酸碱催化 广义酸：给出质子的物质；广义碱：接受质子的物质。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。氯霉素醋酸盐/枸橼酸盐水解；青霉素磷酸氢盐水解；应该

15、尽量使用低浓度的缓冲液以降低此种催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。第42页/共65页 溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示：k=kkZAZB/k反应速度常数 k溶剂趋向于时的速度常数 k 对给定体系温度一定时为常数 ZA、ZB为离子或药物所带电荷 溶剂介电常数.若离子若离子A A、B B荷电相同：荷电相同：降低，则降低，则k k降低；降低；若离子若离子A A、B B荷电相反：荷电相反：降低，则降低，则k k升高升高解决办法：选择极性适当极性适当的溶剂。3.溶剂 巴比妥钠注射剂中巴比妥钠注射剂中加有加有60%60%丙二醇丙二醇的目的是降低溶剂介电常数，使注射液稳定；药物与离子电荷性质相同

16、时，与K呈正相关，否则，呈负相关。第43页/共65页速度常数与离子强度的关系为：k=k0+1.02ZAZB1/2 k0溶液无限稀释（=0）时的速度常数；离子强度；ZA、ZB为药物和离子所带电荷若离子若离子A A、B B荷电相同：荷电相同：升高，则升高，则K K升高；升高；若离子若离子A A、B B荷电相反：荷电相反：升高，则升高，则K K降低降低解决办法：控制离子强度。4.离子强度 药物、离子同种电荷时，降解速率K与呈正相关，否则呈负相关，中性时无关；第44页/共65页lg k 离子离子强度强度对反对反应速应速度的度的影响影响 根据上式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化

17、，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。第45页/共65页5.表面活性剂 大部分情况下，表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化，但也有例外。苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分

18、解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故需通过实验，正确选用表面活性剂。第46页/共65页6.处方中基质或赋形剂 半固体制剂的基质、固体制剂中的辅料（如填充剂、润滑剂、崩解剂等）对药物稳定性影响很大。也是处方设计时应考查的一个方面。氢化可的松软膏如用聚乙二醇做基质，聚乙二醇能促进氢化可的松的分解，因此其有效期只有6个月；如果用凡士林、液状石蜡做基质，其有效期可延长至24个月。应根据具体的问题选择相应的解决办法。第47页/共65页润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430

19、C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响第48页/共65页外界因素温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品 二、外界因素的影响及解决办法 第49页/共65页1.温度 Arrhenius方程：k=AeE/RT 是测定药物稳定性、预测药物有效期的理论依据。一般来说，温度升高，反应速度加快(102-4倍).措施：要制订合理的工艺条件。A频率因子；R气体常数T绝对温度E活化能k:-速率常数第50页/共65页药物制剂在制备过程中，往往需要加热

20、溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。第51页/共65页 2.光线 光可以激发氧化，加速分解。光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。措施：对光敏感药物（如酚类、含双键药物）在制备、贮存

21、甚至使用过程中应注意避光，采用特殊包装。第52页/共65页 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素 措施：固体可采取真空包装，溶液中或容器中通惰性气体（如CO2、N2）及加抗氧剂等措施延缓降解。3.空气中的氧第53页/共65页常用抗氧剂 水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（偏 酸）；亚硫酸钠（偏碱）;硫代硫酸钠（碱性）；氨基酸抗氧剂（近年来新颖的抗氧剂）；Vc等；油溶性抗氧剂:叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、维生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧剂）等；抗氧辅助剂(协同剂):显著增加抗氧效果。如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。第54页/共65页4.金属离子微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用

22、。措施：应该选用纯度高的原料与辅料、在制备过程中避免使用金属容器用具、同时可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂。第55页/共65页5.湿度和水分 湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要，水是化学反应的媒介。药物是否易吸湿，取决于其临界相对湿度(CRH)的大小，CRH越高药物越不易吸湿。措施：对于易吸湿的药物制剂可采取控制环境空气的相对湿度、物料干燥的程度和防潮包装提高产品包装的密封性、加入吸湿剂等措施。第56页/共65页6.包装材料 在制剂制备过程中要进行“装样试验”，认真选择包装材料。玻璃（释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片）塑料（透气性、透湿性、吸附性）橡胶（吸附性）

23、金属（催化反应）棕色玻璃能阻挡波长棕色玻璃能阻挡波长小于小于470nm470nm的光线透过，的光线透过，故光敏感的药物可用棕故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。色玻璃包装。第57页/共65页材料平均密度水蒸气穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（软的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龙）1.1高低高第58页/共65页聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低无钠钙玻璃2.48不不高硼硅酸盐玻璃2.23不不低丁基橡胶1.30低中等中等天然橡胶1.50中等中等

24、高氯丁橡胶1.40中等中等高聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等硅酮橡胶1.40很高很高低第59页/共65页三、药物制剂稳定化的其它方法1.改变药物的结构（1）制成难溶性盐药物的水溶性越小，稳定性越好。如苄星青霉素G混悬液（水中溶解度为1：6000）的稳定性比普鲁卡因青霉素G混悬液（水中溶解度为1：250）更好。（2）制成复合物芳香族咖啡因；（3）制成前体药物氨苄西林酮氨苄西林2.制成固体制剂第60页/共65页3.采用粉末直接压片或包衣工艺盐酸氯丙嗪、对氨基水杨酸钠制成包衣片，可避免氧化；乙酰水杨酸直接压片可避免水解。4.制成微囊或包合物维生素C、A、硫酸亚铁等药物制成微囊后，都可避免氧化；苯佐

25、卡因制成环糊精包合物后，减小了水解速度，提高了稳定性。5.加入干燥剂及改善包装：减少水分，提高稳定性第61页/共65页二、影响制剂物理稳定性的因素及稳定性方法合理选择辅料、工艺、包装材料三、影响制剂生物稳定性的因素及稳定性方法加入抑菌剂:醇类、尼泊金、苯甲酸、有机汞类等。第62页/共65页总结：公式判定经典恒温法k=Ae-E/RTTpH值-酸lgk=lgkH+-pHH+pH值-碱lgk=lgkOH-+lgkw+pHOH-溶剂因素lgk=lgkkZAZb/离子强度lgk=lgk0+1.02ZAZB1/2第63页/共65页TestA、k=Ae-E/RT B、lgk=lgkkZAZb/C、lgk=lgkH+-pH D、lgk=lgk0+1.02ZAZB1/2E、lgk=lgkOH-+lgkw+pH 溶剂介电常数对药物降解反应影响方程式专属酸催化对降解速度常数影响的方式程式 离子强度对药物降解反应影响的方程式温度对药物降解反应影响的方程式专属碱催化对降解速度常数影响的方程式第64页/共65页感谢您的观看！第65页/共65页