药理学21离子通道概论及钙通道阻滞药.pptx

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1、解热镇痛抗炎药：解热镇痛抗炎药：作用，机制作用，机制乙酰水杨酸：乙酰水杨酸：PKPK；作用应用；不良反应作用应用；不良反应对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚扑热息痛扑热息痛消炎痛：消炎痛：强不良反应多重；强不良反应多重；布洛芬布洛芬；双氯芬双氯芬酸酸吡罗昔康和美洛昔康吡罗昔康和美洛昔康；保泰松及羟基保泰松；保泰松及羟基保泰松塞来昔布塞来昔布；罗非昔布罗非昔布；尼美舒利尼美舒利秋水仙碱；丙磺舒；别嘌呤秋水仙碱；丙磺舒；别嘌呤 第1页/共35页 离子通道离子通道(ion channels)ion channels)是细胞膜中是细胞膜中的的跨膜蛋白质分子跨膜蛋白质分子,对某些离子能选择通透对某些离子能选择通透

2、 ,其功能是其功能是细胞生物电活动的基础细胞生物电活动的基础。电压钳电压钳 技术技术 膜片钳膜片钳(patch clamp)patch clamp)技术技术 分子克隆分子克隆技术技术 离子通道离子通道 孔道孔道(pore)pore)特性特性 门控门控(gating)gating)过程过程 结构和功能结构和功能(structure and structure and function)function)第2页/共35页一、离子通道研究简史 第一节第一节 离子通道概论离子通道概论1955 Hodgkin和keens提出“通道”的概念1949 Cole和Marmont设计电压钳技术H-H模型1963

3、年诺贝尔医学/生理学奖1976 Neher和Sakmann建立膜片钳技术-1991年诺贝尔生物学奖膜片钳技术与基因克隆技术等的结合第3页/共35页Patch-clamp(膜片钳)技术探头探头计算机计算机模数转换模数转换膜片钳放大器膜片钳放大器样品池样品池单细胞单细胞第4页/共35页二、离子通道的特性第一节第一节 离子通道概论离子通道概论离子通道离子通道 孔道孔道(pore)pore)特性特性门控门控(gating)gating)特性特性 第一节 离子通道概论第5页/共35页三、离子通道的分类第一节第一节 离子通道概论离子通道概论电压门控离子通道电压门控离子通道(voltage gated vo

4、ltage gated voltage gated voltage gated c c c channelshannelshannelshannels)化学门控离子通道化学门控离子通道(ligand gated channelsligand gated channelsligand gated channelsligand gated channels)钠钠通道通道钙通道钙通道钾钾通道通道氯通道氯通道 第一节 离子通道概论第6页/共35页三、离子通道的分类第一节第一节 离子通道概论离子通道概论钠钠钠钠通道通道通道通道 功能功能功能功能是维持细胞膜兴奋性及其传导是维持细胞膜兴奋性及其传导是维持细

5、胞膜兴奋性及其传导是维持细胞膜兴奋性及其传导 分类（分类（分类（分类（P194P194P194P194）：）：）：）：神经类神经类神经类神经类钠钠钠钠通道通道通道通道 骨骨骨骨骼骼骼骼肌类肌类肌类肌类钠钠钠钠通道通道通道通道 心肌类心肌类心肌类心肌类钠钠钠钠通道通道通道通道 特征特征 电压依赖性电压依赖性 激活速度激活速度lmslms,失活失活10ms10ms根据对根据对阻断剂阻断剂河豚河豚毒素毒素毒素毒素(TTX)TTX)TTX)TTX)和芋螺和芋螺和芋螺和芋螺毒素毒素毒素毒素(CCCCTX)TX)TX)TX)敏感不同分三类敏感不同分三类敏感不同分三类敏感不同分三类 第一节 离子通道概论第7

6、页/共35页三、离子通道的分类第一节第一节 离子通道概论离子通道概论钙通道钙通道钙通道钙通道 分类分类分类分类 受体激活受体激活受体激活受体激活的钙通道的钙通道的钙通道的钙通道 电压依赖电压依赖电压依赖电压依赖的钙通道的钙通道的钙通道的钙通道L型(long-lasting)也称为长程型慢通道,作用持续时间长、激活电压高、电导较大,是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径 T型(transient type)心脏传导组织,激活电压低、且迅速失活、对调节心脏的自律性有一定的作用 N型(neuronal type 存在于中枢神经系统的神经元和突触部位,与神经递质的释放及神经终端去极化过程有关P型(pukin

7、je type 最初发现于小脑的浦氏细胞中,分布于大脑Q型 存在于小脑颗粒细胞、海马三角细胞和脊髓中间神经元R型 存在于神经细胞第8页/共35页钙离子通道的空间结构钙离子通道的空间结构第9页/共35页三、离子通道的分类第一节第一节 离子通道概论离子通道概论钙通道电压门控钙通道钙通道电压门控钙通道特征特征电压依赖性电压依赖性电压依赖性电压依赖性激活速度缓慢激活速度缓慢激活速度缓慢激活速度缓慢 (20(20(20(20 30303030msmsmsms)，失活速度失活速度失活速度失活速度更更更更慢慢慢慢(100(100(100(100 30 30 30 30Oms)Oms)Oms)Oms)选择性较

8、低，也允许选择性较低，也允许选择性较低，也允许选择性较低，也允许 NaNaNaNa+通过通过通过通过第10页/共35页三、离子通道的分类第一节第一节 离子通道概论离子通道概论钾钾通道通道 分类分类分类分类 电压依赖性钾通道（电压依赖性钾通道（电压依赖性钾通道（电压依赖性钾通道（I I I IK K K K，I I I Itotototo）钙依赖性钾通道（钙依赖性钾通道（钙依赖性钾通道（钙依赖性钾通道（KcaKcaKcaKca）内向整流钾通道（内向整流钾通道（内向整流钾通道（内向整流钾通道（KirKirKirKir，K K K Katpatpatpatp，K K K Kachachachach）

9、功能功能功能功能 调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动动动动第11页/共35页三、离子通道的分类第一节第一节 离子通道概论离子通道概论氯通道（氯通道（氯通道（氯通道（内流）内流）内流）内流）分类分类分类分类 电压敏感氯通道电压敏感氯通道电压敏感氯通道电压敏感氯通道 囊性纤维跨膜电导调节体囊性纤维跨膜电导调节体囊性纤维跨膜电导调节体囊性纤维跨膜电导调节体 氨基丁酸受体氯通道氨基丁酸受体氯通道氨基丁酸受体氯通道氨基丁酸受体氯通道 功能功能 在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动在

10、兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动 作电位的产生。在肥大细胞作电位的产生。在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位等非兴奋性细胞维持其负的膜电位 ,为膜外为膜外 CaCa2+2+进入细胞内提供驱动进入细胞内提供驱动力力第12页/共35页一、作用于钠通道的药物第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物钠通道阻滞药：钠通道阻滞药：局部麻醉药局部麻醉药抗癫痫药抗癫痫药 I I 类抗心律失常药类抗心律失常药第13页/共35页二、作用于钾通道的药物第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物(一一)钾通道阻滞药钾通道阻滞药(PCBs)PCBs)分类分类 选择性选择性 PCBs PCBs

11、 KcKca a与与Ka Ka 一些一些P P 非选择性非选择性 PCBs PCBs KvKv与与Ka Ka 毒素毒素201201 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 K Katpatp 新新类抗心律失常药类抗心律失常药 KvKv第14页/共35页二、作用于钾通道的药物第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物(一一)钾通道阻滞药钾通道阻滞药药理作用与临床应用药理作用与临床应用磺磺酰脲酰脲类降糖药类降糖药:阻滞阻滞胰胰岛岛 细胞膜上的细胞膜上的K KATPATP,使膜去极化使膜去极化,促进促进CaCa2+2+通道开放通道开放，剌激剌激 细胞分泌细胞分泌胰胰岛素岛素新的新的类抗心律失常药物

12、类抗心律失常药物:作用于心肌细胞膜作用于心肌细胞膜,阻滞阻滞KvKv外流外流,从而延长从而延长动作电位时程动作电位时程(APD)(APD)和有效不应期和有效不应期 (ERP)(ERP)第15页/共35页二、作用于钾通道的药物第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物(二二)钾通道开放药钾通道开放药 分类分类P201P201药理作用药理作用作用于作用于 K KATPATP 通道通道当当K K通道开放通道开放时，时，K K外流增加，膜电位加大，发生超极化，电压门控外流增加，膜电位加大，发生超极化，电压门控钙通道钙通道(PDC)(PDC)失活失活，Ca2、Na、Cl通道等通道的开放频率下

13、降，膜兴奋性降低膜兴奋性降低第16页/共35页二、作用于钾通道的药物第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物(二二)钾通道开放药钾通道开放药临床应用临床应用 高血压高血压 高选择性地舒张阻力血管而具有抗高血压作高选择性地舒张阻力血管而具有抗高血压作用用 吡那地尔 米诺地尔 心绞痛和心肌梗死心绞痛和心肌梗死 扩冠扩冠脉血管脉血管 尼可地尔 心肌保护作用心肌保护作用 减轻减轻 CaCa2+2+超载和自由基损伤超载和自由基损伤 充血性心衰充血性心衰 其他其他 控制气管收缩，哮喘发作的预防和治疗控制气管收缩，哮喘发作的预防和治疗 克罗克罗卡林卡林 吡那地尔吡那地尔第17页/共35页钙离子

14、的生理意义第三节钙通道阻滞药第三节钙通道阻滞药心肌平滑肌腺体递质基因 第三节 钙通道阻滞药第18页/共35页一、钙阻滞药分类第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂苯烷胺类：苯烷胺类：维拉维拉帕米帕米,加洛加洛帕米帕米,噻噻帕米帕米双双氢氢吡吡啶啶类类：硝硝苯苯地地平平,氨氨氯氯地地平平,尼尼莫莫地地平平 地尔硫卓类：地尔硫卓类：地尔硫卓地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类：氟桂利嗪普尼拉明类：普尼拉明 其它类：哌克昔林第19页/共35页 1992 1992 年按照电压依赖性钙通道的亚型年按照电压依赖性钙通道的亚型 I I 类选择性作用于类选择性作用于L L

15、型钙通道的药物型钙通道的药物,根据其化学结构特点根据其化学结构特点,又分为又分为4 4亚类亚类:IaIa类类 二氢二氢吡啶吡啶类类 IbIb类类 地尔硫地尔硫卓卓类类 IcIc类类 苯烷胺类苯烷胺类 IdId类类 粉防己碱粉防己碱 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：(l)l)作用于作用于 T T型钙通道型钙通道:米贝地尔米贝地尔 、苯妥英苯妥英钠钠 (2)(2)作用于作用于 N N型钙通道型钙通道:海蜗牛毒素（海蜗牛毒素（conotoxinconotoxin）(3)(3)作用于作用于 P P型钙通道型钙通道:某些蜘蛛毒素。某些蜘蛛毒素。类非选

16、择性钙通道调节药类非选择性钙通道调节药：主要有双苯主要有双苯烷胺烷胺及普尼拉明及普尼拉明、苄苄普地尔普地尔 、卡罗维林卡罗维林 和氟桂利和氟桂利嗪嗪等。等。第20页/共35页I I 第一代钙通道阻滞药第一代钙通道阻滞药:自自维拉帕米、硝苯地平、地尔硫维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓卓问世以来问世以来,立即成为一线的心血管药物立即成为一线的心血管药物,其疗效稳其疗效稳定定,不良反应少不良反应少，但同时也存在稳定性差的缺点但同时也存在稳定性差的缺点,硝苯地平尤为突出。硝苯地平尤为突出。第二代钙通道阻滞药第二代钙通道阻滞药:该该类类药药物物具具有有高高度度的的血血管管选选择择性性、性性质质稳稳定定、疗疗

17、效效确确切切等等特特点点。代代表表药药物物有有非非洛洛地地平平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等。等。第三代钙通道阻滞药第三代钙通道阻滞药:该该类类药药物物除除了了具具有有高高度度的的血血管管选选择择性性外外,兼兼具具半半衰衰期期长长、作作用用持持久久的的特特点点。代代表表药药物有物有普尼地平普尼地平、氨氯地平及氨氯地平及苄苄普地尔等。普地尔等。按应用的时间先后分类按应用的时间先后分类:第21页/共35页二、作用方式第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药维维拉拉帕帕米米 与与激激活活态态的的通通道道结结合合，降降低低开开放放频频率率，具具有有频频率率依依赖赖性。性。硝

18、硝苯苯地地平平 与与失失活活态态结结合合，延延长长失失活活恢恢复复时时间间，使使用用依依赖赖性性小小，但电压依赖性大。但电压依赖性大。激活门失活门第三节 钙通道阻滞药第22页/共35页三、药理作用第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药2对心脏作用对心脏作用 1 1）负负性性肌肌力力作作用用：钙钙通通道道阻阻滞滞剂剂使使心心肌肌兴兴奋奋-收收缩缩脱脱偶偶联联,明明显显降降低低心心肌肌收收缩缩性性,但但Nifedipine Nifedipine 反射性兴奋交感神经，可部分抵消其反射性兴奋交感神经，可部分抵消其负性肌力负性肌力作用作用 2 2）负性频率：负性频率：降低窦房结、房室结等慢反应细胞的自律

19、性降低窦房结、房室结等慢反应细胞的自律性 3 3）负性传导：负性传导：降低窦房结、房室结的降低窦房结、房室结的0 0相相VmaxVmax、APDAPD及传导及传导 4 4）抑抑制制心心肌肌细细胞胞内内钙钙离离子子超超负负荷荷，抑抑制制细细胞胞凋凋亡亡及及坏坏死死，起起到到心心肌肌保保护护作作用用：如如心心肌肌缺血缺血第三节 钙通道阻滞药第23页/共35页三、药理作用第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药2对平滑肌的作用对平滑肌的作用 1 1）血血管管平平滑滑肌肌：明明显显舒舒张张血血管管,主主要要舒舒张张动动脉脉,以以冠冠状状血血管管较较为为敏敏感感，增增加加冠冠脉脉流流量量及及侧侧支支循循环

20、环量量,治治疗疗心心绞绞痛痛有有效效，也也舒舒张张脑脑、肾肾、肠肠系系膜膜及及肢肢体体血血管管，用用于于治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病。2 2）其其他他平平滑滑肌肌:对对支支气气管管平平滑滑肌肌的的松松弛弛作作用用较较为为明明显显 ,较较大大剂剂量量也也能能松松弛弛胃胃肠道肠道、输尿管输尿管及及子宫子宫平滑肌平滑肌 第三节 钙通道阻滞药第24页/共35页各种钙通道阻滞剂的心血管药理作用第25页/共35页三、药理作用第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药2抗动脉粥样硬化作用 （1 1）减少内钙）减少内钙（2 2）抑制平滑肌增生）抑制平滑肌增生（3 3）抑制脂质过氧化

21、）抑制脂质过氧化（4 4）降低胆固醇水平）降低胆固醇水平2对红细胞和血小板的影响（1）增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度，膜稳定作用（2）抑制血小板聚集2对肾功能的保护作用第三节 钙通道阻滞药第26页/共35页四、体内过程第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药首关消除明显，生物利用度低其中以首关消除明显，生物利用度低其中以氨氨氯地平氯地平生物利用度最高生物利用度最高维拉帕米为肝P450 的强抑制剂，与许多药物间存在着相互作用第三节 钙通道阻滞药第27页/共35页五、临床应用第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药2高血压 可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，高血压合并冠心病者用硝苯地平

22、，伴脑血管病用尼莫地平；伴心律失常用维拉帕米。应合用2心绞痛2稳定型心绞痛：三代均可用。2不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓可用，硝苯地平不宜单用，宜与普萘洛尔合用。2变异型心绞痛：硝苯地平是治疗的首选药。第三节 钙通道阻滞药第28页/共35页五、临床应用第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药2心律失常 治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常；还可治疗房颤和房扑，有效地拮抗洋地黄所致的心律失常，由于冠状动脉痉挛所致的室性心动过速和室颤。硝苯地平具有反射性加速心率的作用，因此不用于治疗心律失常2脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛第三节 钙通道阻滞

23、药第29页/共35页五、临床应用第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药2其他 肥厚性心肌病、慢性心功能不全、外周血管痉挛、支气管哮喘、偏头痛，常用硝苯地平、尼莫地平。较少，可引起房室传导阻滞及低血压、皮疹、头痛、面部潮红等脑血管疾病六、不良反应第三节 钙通道阻滞药第30页/共35页 硝苯地平（硝苯地平（Nifedipine,Nifedipine,心痛定）心痛定）硝苯地平控释剂(control-release formunation)氨氯地平氨氯地平 商品名：络活喜（商品名：络活喜（AmlodipineAmlodipine）第31页/共35页思考题思考题1 1 钙通道阻滞剂的分类。钙通道阻滞剂的分类。2 2 钙通道阻滞剂药理作用及临床应用。钙通道阻滞剂药理作用及临床应用。第32页/共35页下次课内容及要求下次课内容及要求抗心律失常药物抗心律失常药物 要求：预习课本及生理学教材中关于心肌兴奋性和参与心肌动作电位离子流的内容要求：预习课本及生理学教材中关于心肌兴奋性和参与心肌动作电位离子流的内容第33页/共35页谢谢大家!第34页/共35页感谢您的观看！第35页/共35页