药物分布生物药剂学.pptx

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1、药物分布药物分布 是指药物从给药部位吸收入血后，由血液循环运送到体内各脏器组织中的过程。研研究究分分布布的的意意义义在在于于：理理想想制制剂剂及及给给药药方方法法，应应使使药药物物选选择择性性的的送送入入欲欲发发挥挥作作用用的的靶靶器器官官内内，在在必必要要的的时时间内保持一定的血液浓度，然后迅速排出体外，保证高度安全性，有效性。间内保持一定的血液浓度，然后迅速排出体外，保证高度安全性，有效性。分布与疗效密切相关，同时也与药物在组织中的蓄积和副作用等安全性问题有关。第1页/共55页主要内容 1、药物向组织内分布药物向组织内分布2、药物在淋巴管系统的转运、药物在淋巴管系统的转运3、药物向脑内分布

2、药物向脑内分布4、药物向胎儿转运、药物向胎儿转运第2页/共55页药物向组织内分布药物向组织内分布 在在血血液液中中不不与与红红细细胞胞、血血浆浆蛋蛋白白等等的的血血液液成成分分相相结结合合的的药药物物，即即非非结结合合的的药药物物通通过过毛毛细细管管壁壁向向组组织织细细胞胞外外液液分分布布，然然后后透透过过组组织织细细胞胞膜膜向细胞内分布。向细胞内分布。第3页/共55页表观分布容积表观分布容积是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。表表观观分分布布容容积积不不是是指指体体内内含含药药物物的的真真实实容容积积，也也没没有有生生理理学学意意义义，但但表表观观

3、分分布布容容积积与与药药物物的的蛋蛋白白质质结结合合及及药物在组织中分布药物在组织中分布密切相关，可以用来评价体内药物分布的程度密切相关，可以用来评价体内药物分布的程度。第4页/共55页人真实体液的组成人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。体重60kg的成人约有总体液36L,其中血浆约2.5L,细胞间液约8L,细胞内液约25L。第5页/共55页表观分布容积与真实分布容积相当有些物质由于基本上不与血浆蛋白或组织相结合，故表观分布容积与真实分布容积相当。伊文思蓝或吲哚花青绿等高分子物质静注给药后基本上仅分布在血浆中，故可用它们来估算血浆容积。溴或氯等离子能很快分布到细胞外液但很难通过细

4、胞膜，故可用它们来估算细胞外液。重水或安替比林等物质能很快分布到整个体液，可估算总体液容积。第6页/共55页表观分布容积与真实分布容积不相当组织中药物浓度比血液中药物浓度低，则V将比实际分布容积小。水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中，故V较小。组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比实际分布容积大。脂溶性的药物易被细胞或组织摄取，血药浓度较低，可是V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。第7页/共55页影响组织分布的因素影响组织分布的因素供给组织的血流量供给组织的血流量组织细胞膜的透过性组织细

5、胞膜的透过性组织细胞外液和组织细胞内液组织细胞外液和组织细胞内液ph差异差异药物与组织细胞内成分的结合药物与组织细胞内成分的结合药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合药物的累积药物的累积第8页/共55页供给组织的血流量供给组织的血流量吸吸收收的的药药物物向向组组织织分分布布是是通通过过血血液液循循环环进进行行的的，组织血流量决定药物向组织转运速度。组织血流量决定药物向组织转运速度。第9页/共55页人体各组织的血流量从从表表看看出出肾肾，副副肾肾、甲甲状状腺腺，肝肝，脑，心血流量大，分布快脑，心血流量大，分布快皮肤，肌肉，脂肪等血流量小，分皮肤，肌肉，脂肪等血流量小，分布慢。布慢。第10页/共

6、55页组织细胞膜的透过性组织细胞膜的透过性药药物物从从循循环环系系统统向向组组织织转转移移，必必须须先先从从毛毛细细血血管管中中渗渗出出，毛毛细细血血管管壁壁具具有有微微孔孔的的类类脂脂质质屏屏障障，管管壁壁很很薄薄，未与血浆蛋白结合的游离型及分子量在未与血浆蛋白结合的游离型及分子量在200-800的小分子药物很容易透过。的小分子药物很容易透过。随药物分子量的增加，膜孔透过性变小，当分子随药物分子量的增加，膜孔透过性变小，当分子半径增大至半径增大至3nm时，其透过变得极慢。时，其透过变得极慢。第11页/共55页一些水溶性物质对毛细血管的透过性第12页/共55页组织细胞外液和组织细胞内液组织细胞

7、外液和组织细胞内液ph差异差异组织外液的组织外液的pH与血浆与血浆pH（7.4）相同。）相同。组织内液组织内液pH因组织不同，各不相同。因组织不同，各不相同。由于细胞内，外液存在由于细胞内，外液存在pH差异，非结合型药物浓度在血液内和组织细胞内是不同的。故在各组织中浓度不差异，非结合型药物浓度在血液内和组织细胞内是不同的。故在各组织中浓度不同。同。第13页/共55页脑、心、骨骼肌、红细胞、肝脏、胃壁细胞pH.第14页/共55页药物与组织细胞内成分的结合药物与组织细胞内成分的结合药物分子与某组织内成分有特殊亲和性，使该组织中药物浓度很高药物分子与某组织内成分有特殊亲和性，使该组织中药物浓度很高。

8、在在体体内内与与药药物物结结合合的的物物质质，除除血血浆浆蛋蛋白白外外，其其它它组组织织细细胞胞内内存存在在的的蛋蛋白白、脂脂肪肪、DNA、酶酶以以及及粘粘多多糖糖类类高高分子物质亦能与药物发生非特异性结合。这种结合的原理与血浆蛋白结合的原理相同。分子物质亦能与药物发生非特异性结合。这种结合的原理与血浆蛋白结合的原理相同。结合是可逆的，药物在组织与血液中保持动态平衡。但结合物不易渗出，结合是可逆的，药物在组织与血液中保持动态平衡。但结合物不易渗出，故组织浓度高于血浆浓度。故组织浓度高于血浆浓度。第15页/共55页药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合血血液液分分红红细细胞胞与与血血浆浆两两部

9、部分分，血血液液中中存存在在药药物物，对对药物分布，排泄起作用的部分仍为血浆中药物。药物分布，排泄起作用的部分仍为血浆中药物。药药物物进进入入血血液液后后，一一部部分分与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合成成结结合合型。一部分是非结合型的游离状态型。一部分是非结合型的游离状态游离态游离态。游游离离态态药药物物可可以以自自由由的的向向血血管管外外扩扩散散，渗渗入入到到组组织织中中。所所以以药药物物转转运运到到组组织织决决定定于于血血浆浆中中游游离离型型药药物物的浓度的浓度。药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合是是一一种种可可逆逆结结合合过过程程，血血浆浆中中药药物物的的游游离离型型和和结结合合型型之之间

10、间保保持持着着动动态态平平衡衡关关系系，药物与血浆蛋白的结合也是药物的一种储存形式。药物与血浆蛋白的结合也是药物的一种储存形式。第16页/共55页磺胺嘧啶的蛋白结合率较低，脑脊液中的浓度较高，所以在治疗流行性脑膜炎时常首选磺胺嘧啶第17页/共55页药药物物于于血血浆浆蛋蛋白白的的结结合合有有饱饱和和性性竞竞争争性性。当当同同时时使使用用两两种种药药物物，其其中中一一种种血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高。置置换换出出另另种种药药物物，使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用。使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用。第18页/共55页影响蛋白结合的因素药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲合力及药物相

11、互作用。动物种属差别性别差别（水杨酸血浆蛋白结合率女性高于男性)生理和病理状态（年龄、病变。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白含量低，某些药游离的增加，出现毒副作用。）第19页/共55页药物的蓄积药物的蓄积当当药药物物对对组组织织有有特特殊殊的的亲亲和和性性时时，该该组组织织往往往往就就起起了了一一种种贮贮存存的的作作用用。此此时时常常看看到到药药物物从从组组织织解解离离进进入入血血液液的的速速度度要要比比进进入入组组织织的的速速度度慢慢。这这样样当当连连续续用用药药时时，能能引引起起组组织织中中药药物物浓浓度度逐逐渐渐上上升升的的趋趋势势，这这种种现现象象称为称为蓄积蓄积。药物长时间滞留组织内的

12、蓄积现象未必都是好事，由于蓄积过多而产生毒副作用，往往并不是所期望的。药物长时间滞留组织内的蓄积现象未必都是好事，由于蓄积过多而产生毒副作用，往往并不是所期望的。第20页/共55页蓄积的机制蓄积的机制主动转运主动转运吞噬作用吞噬作用组织结合组织结合细胞内代谢细胞内代谢细胞介质的细胞介质的ph变化变化第21页/共55页药物在淋巴管系统的转运药物在淋巴管系统的转运体循环包括血液循环和淋巴循环血液循环和淋巴循环。淋巴循环慢，但有意义。1、治疗免疫方面的疾病，炎症，癌转移等药物。治疗免疫方面的疾病，炎症，癌转移等药物。2、可以避免肝脏的首过作用。、可以避免肝脏的首过作用。第22页/共55页淋巴循环与淋

13、巴管的构造毛细淋巴管管壁的结构与毛细血管基本类似，但通透性更高毛细淋巴管为一端封闭的小管，组织液过量时即进入淋巴管成为淋巴液。全身淋巴管汇成两条总淋巴管（胸导管及右淋巴导管）第23页/共55页药物向淋巴系统转运的途径随给药方法的不同而异药物血管内给药时，药物需经组织间隙液扩散进入淋巴毛细管在淋巴管内给药则药物全部进入淋巴系统在组织间隙给药，则药物分别向血管和淋巴管转运而消化道、鼻粘膜或皮肤给药后，药物透过给药部位的上皮细胞后，也分别进入血液和淋巴系统第24页/共55页1、毛细血管2、毛细淋巴管3、组织间隙4、管腔吸收第25页/共55页药物向淋巴转动过程药物向淋巴转动过程药物从血管向淋巴管转运从

14、血管向淋巴管转运药物从组织间隙向淋巴系统转运药物从组织间隙向淋巴系统转运药物从管腔及皮肤向淋巴管转运药物从管腔及皮肤向淋巴管转运第26页/共55页从血管向淋巴管转运从血管向淋巴管转运影响因素毛细血管的通透性透过部位药物性质血浆蛋白结合率毛细管的血压、组织液的静压、血浆和组织液的胶体渗透压第27页/共55页血液中的药物要进入淋巴系统必须通过毛细血管壁和毛细淋巴管，血液中的药物要进入淋巴系统必须通过毛细血管壁和毛细淋巴管，毛细血管孔径较小，通透性差，故成为毛细血管孔径较小，通透性差，故成为主要屏障，为透过的限制因素主要屏障，为透过的限制因素毛细血管毛细血管.淋巴管通透性，淋巴管通透性，肝肝肺肺肠肠

15、脚脚。相应的淋巴液中药物浓度高。相应的淋巴液中药物浓度高。药物从血液向淋巴的转运几乎都是被动扩散的过程，故淋巴液中的药物浓度不会高于血药浓度。第28页/共55页药物从组织间隙向淋巴系统转运药物从组织间隙向淋巴系统转运当当进进行行组组织织间间隙隙给给药药时时，如如肌肌注注、皮皮下下、脏脏器器注注射射，肿肿瘤注射，药物可进入血液也可进入淋巴液瘤注射，药物可进入血液也可进入淋巴液，第29页/共55页决定转运途径的因素分子量的大小及管壁的透过性 分子量5000淋巴（蛇毒、白喉类毒素、右旋糖酐和蛋白质，随分子量增加，向淋巴系统的趋向性也在增加。第30页/共55页分子量大小与吸收途径的关系第31页/共55

16、页增加淋巴指向性的方法可增加分子量可增加分子量可溶于油中可溶于油中微球、微球、W/O型乳剂、脂质体、毫微球型乳剂、脂质体、毫微球第32页/共55页从管腔及皮肤向淋巴管转运从管腔及皮肤向淋巴管转运药物从各种管腔（如消化道、直肠、口腔、鼻腔）和皮肤给药时，药物必须通过粘膜上皮细胞或扁平上皮细胞、或角质层等屏障之后，才能进入组织间隙，进入血或淋巴系统由于吸收屏障的限制，淋巴转运困难水溶性药物或大分子药物不能或只能部分通过吸收屏障水溶性药物或大分子药物不能或只能部分通过吸收屏障第33页/共55页影响药物在淋巴系统转运的因素影响药物在淋巴系统转运的因素1、脂溶性药物碳链长短脂溶性药物碳链长短。脂溶性药，

17、碳链脂溶性药，碳链10的脂肪酸，的脂肪酸，VA、胆固醇等往往转运到淋巴系统（依赖于与乳糜微粒的亲和性）。、胆固醇等往往转运到淋巴系统（依赖于与乳糜微粒的亲和性）。2水溶性药物分子量大水溶性药物分子量大大分子量具有淋巴管指向性，但难透过，加入吸收促进剂可增加大分子药吸收。大分子量具有淋巴管指向性，但难透过，加入吸收促进剂可增加大分子药吸收。第34页/共55页脂肪的吸收过程长链脂肪水解成脂肪酸各单酸甘油酯，再与脂蛋白、胆固醇及磷脂质等组合形成乳糜微滴释放出细胞外，进入淋巴。中短链无。第35页/共55页药物向脑内分布药物向脑内分布药药物物注注射射后后，可可迅迅速速进进入入全全身身各各组组织织，但但向

18、向脑脑转转运运少少。这这说说明明血血液液与与脑脑组组织织之之间间存存在在着着某某种种屏屏障障血血脑脑屏屏障障。这这种种屏屏障障有有利利于于保保护护中中枢枢神神经经系系统统，使使他他具具有有更更加加稳稳定定的环境。药物要进入脑必须通过血脑屏障。的环境。药物要进入脑必须通过血脑屏障。第36页/共55页中枢神经系统及其体液可分为血液、脑脊液及脑组织脑脊液由各个脑室内脉络丛分泌和滤出而产生脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其它成分差别不大，pH值比血浆低0.1.第37页/共55页影响血脑屏障中药物转运的因素影响血脑屏障中药物转运的因素与血液成分的相互作用。与血液成分的相互作用。局部脑血流量。局部脑血流量

19、。血脑屏障固有的转运能力。血脑屏障固有的转运能力。脑细胞与药物的结合。脑细胞与药物的结合。第38页/共55页与血液成分的相互作用与血液成分的相互作用血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过大血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过大弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运脂溶性高易向脑转运脂溶性高易向脑转运第39页/共55页局部脑血流量局部脑血流量当血液中药物向脑内的转运的表观单向清除率与脑血流量相当时，摄入速率受脑血流量影响极大，血流量增加转运增加第40页/共55页血脑屏障固有的转运能力血脑屏障固有的转运能力脉络丛对不透过血脑屏障的物质有通透性。脑室上皮对铁蛋白等

20、高分子物质显示出良好的通透性。第41页/共55页脉络丛脉络丛是存在于两侧脑室、第三脑室、第四脑室内的窦状突出物，是产生脑脊液的部位，该组织由一层上皮细胞与血管丰富的疏松组织组成。该部位的透过性是有选择的，称之为血液脑脊液屏障许多药物是通过脉络丛从脑脊液排入血液内的：无机离子碘、硫代硫酸盐、水杨酸、甲氨蝶呤、苯海拉明、利多卡因、Vc、核黄素等。第42页/共55页从脑脊液向脑内分布的物质有三种类型1、菊糖、蔗糖或其它细胞外液标记的代表物质，这些物质不通过血脑屏障，而是通过细胞外液分布于神经网络上。（甲氨蝶呤、甲泛葡胺）2、通过血脑屏障很慢，而在细胞外液至脑细胞的转运中很快的药物（钾、肌酐、羟基尿素

21、）3、以水、尿素为代表，快速透过血脑屏障并被脑细胞摄取，从上皮到脑非常短的距离扩散，不被神经网络完全排除。第43页/共55页第44页/共55页脑细胞与药物的结合脑细胞与药物的结合根根据据结结合合的的种种类类分分为为特特异异性性结结合合和和非非特特异异性性结结合合；前前者者是是药药物物与与神神经经传传导导物物质质的的受受体体结结合合，后后者者是是药物与酸性磷脂间的相互作用药物与酸性磷脂间的相互作用第45页/共55页血细胞内分布进入血液的药物，除了与血浆蛋白结合或通过血管壁向其电脑组织转运外，有时也能转运至血细胞内。红细胞组成及特征：红细胞以血红蛋白为主，还有糖类、蛋白质、类脂、多糖、核酸、酶及电

22、解质。红细胞膜主要由蛋白质和类脂组成，几乎没有多糖和核酸。第46页/共55页药物的红细胞转运红细胞常用作生物膜的物质转运模型，它存在被动扩散、促进扩散及主动转运等三种机制体外药物的红细胞转运（将红细胞悬于药物的介质中，测药物浓度的变化。）体内药物的红细胞转运（直接测定红细胞内药物浓度）第47页/共55页药物向胎儿转运药物向胎儿转运药药物物从从母母体体向向胎胎儿儿的的转转运运受受胎胎盘盘的的屏屏障障作作用用。研研究究药药物物向向胎胎内内转转运运，对对于于了了解解母母体体与与胎胎儿儿营营养养交交换换，防防止止药物等对胎儿致畸形等，十分重要意义。药物等对胎儿致畸形等，十分重要意义。大部分药，大部分药

23、，被动扩散被动扩散。葡萄糖等可按葡萄糖等可按促进扩散促进扩散。一些金属离子，内源性物质一些金属离子，内源性物质主动转运主动转运。第48页/共55页胎盘结构及药物转运胎盘由母体和胎儿双方组织构成的，由绒毛膜（胎儿部分）、绒毛间隙和基蜕膜（母体部分）构成。进入母药物必须穿过胎盘和胎膜，才能影响胎儿。第49页/共55页药物通过胎盘转运第50页/共55页影响胎盘转运的因素pka4.3，pka8.5药易通过。药易通过。脂溶性大易通过。脂溶性大易通过。分子量小于分子量小于600易通过。易通过。给药剂量大，浓度高，易通过。给药剂量大，浓度高，易通过。随着妊娠时间延长，通透性增加。随着妊娠时间延长，通透性增加。一些疾病使胎盘屏障功能降低。一些疾病使胎盘屏障功能降低。第51页/共55页药物在胎儿体内的分布 胎儿与母体中药物分布是不同的胎儿体内各部分的药物分布同样也有差异。这与药物的蛋白结合率、胎盘膜的透过性，以及胎儿体内组织屏障的成熟程度有关。第52页/共55页脂肪组织分布成人的脂肪组织占体重的10-30，女性较男性高。脂肪组织内的药物分布，影响体内其它组织内药物的分布和作用，有些毒药通过脂肪组织中的分布和蓄积，使其降低在血中的毒性，对机体起保护作用。脂溶性高，在脂肪中分布蓄积得多。第53页/共55页第54页/共55页感谢您的观看！第55页/共55页