抗微生物药物 (2)精选PPT.ppt

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1、关于抗微生物药物(2)第1页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药概论抗微生物药概论l化学治疗学（化学治疗学（ChemotherapyChemotherapy简称化疗）：简称化疗）：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称化学治疗学。疾病的药物治疗统称化学治疗学。l抗菌药物（抗菌药物（Antimicrobial agentsAntimicrobial agents）：）：能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染 性疾病的药物。性疾病的药物。第2页，讲稿共150张，创作于星期二抗菌药物分类抗菌药物分类(antib

2、acterial agents)(antibacterial agents)y抗生素抗生素(antibiotics):(antibiotics):由微生物在生长繁殖过由微生物在生长繁殖过程中为了生存竞争，产生抑制或杀灭其他微生程中为了生存竞争，产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。物的化学物质。如如:青霉素青霉素G G、红霉素、红霉素y半合成抗生素半合成抗生素(semisynthetic antibiotics)(semisynthetic antibiotics)：以微生物生物合成为基础，对其结构改造获以微生物生物合成为基础，对其结构改造获得的新的化合物。得的新的化合物。如：氨苄西林、强力霉素

3、如：氨苄西林、强力霉素y化学合成抗菌药化学合成抗菌药(antibacterial drug)(antibacterial drug)：完全完全由人工合成，由人工合成，如：磺胺类药物、喹诺酮类药物如：磺胺类药物、喹诺酮类药物第3页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药概论抗微生物药概论z“化疗三角化疗三角”：使用化疗药防止畜禽疾病使用化疗药防止畜禽疾病的过程中，化疗药物、机体和病原体三者的过程中，化疗药物、机体和病原体三者之间存在复杂的相互作用关系。之间存在复杂的相互作用关系。第4页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药概论抗微生物药概论第5页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药概论抗微

4、生物药概论l抗菌作用（抗菌作用（Antibacterial actionAntibacterial action）抗菌谱（抗菌谱（Antibacterical spectrumAntibacterical spectrum）：抑制）：抑制或杀灭微生物的范围。或杀灭微生物的范围。窄谱窄谱(narrow spectrum)(narrow spectrum)：抗菌谱窄，如青霉素、抗菌谱窄，如青霉素、链霉素等。链霉素等。广谱广谱(broad spectrum)(broad spectrum)：抗菌谱广，如四环素抗菌谱广，如四环素类、氯霉素类。类、氯霉素类。第6页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药

5、概论抗微生物药概论l抗菌活性抗菌活性:药物抑制或杀灭微生物的能力。药物抑制或杀灭微生物的能力。测定方法：测定方法：体外：体外：MICMIC能抑制培养基内细菌的最低浓度能抑制培养基内细菌的最低浓度 MBCMBC能杀灭培养基内细菌的最低浓度能杀灭培养基内细菌的最低浓度 体内：体内：化学实验性治疗化学实验性治疗 第7页，讲稿共150张，创作于星期二二倍稀释法测定二倍稀释法测定MICMIC肉汤对照细细菌菌对对照照肉肉汤汤对对照照第8页，讲稿共150张，创作于星期二MBCMBC的测定的测定第9页，讲稿共150张，创作于星期二微量肉汤稀释法第10页，讲稿共150张，创作于星期二纸片扩散法纸片扩散法第11页

6、，讲稿共150张，创作于星期二纸片扩散法结果纸片扩散法结果第12页，讲稿共150张，创作于星期二体内治疗试验体内治疗试验z制备细菌肉汤制备细菌肉汤z细菌接种动物，制备感染模型细菌接种动物，制备感染模型z分组：分组：药物治疗组（高、中及低剂量组）药物治疗组（高、中及低剂量组）阴性对照组（生理盐水组）阴性对照组（生理盐水组）阳性对照组（疗效好的药物组）阳性对照组（疗效好的药物组）z统计分析：统计分析：使用生物学统计方法进行各实验组结果的使用生物学统计方法进行各实验组结果的差异性分析差异性分析 第13页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药概论抗微生物药概论z抑菌药（抑菌药（bacteriosta

7、tic drugsbacteriostatic drugs）：有抑制微）：有抑制微生物的生长繁殖，无杀灭作用的药物，如四生物的生长繁殖，无杀灭作用的药物，如四环素、红霉素等；环素、红霉素等；z杀菌药杀菌药 (bactericidal drugs):(bactericidal drugs):能杀灭微生物的能杀灭微生物的药物，如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类和药物，如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类和氟喹诺酮类等。氟喹诺酮类等。药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等因素有关。等因素有关。第14页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药概论抗微生物药概论z抗

8、菌药后效应（抗菌药后效应（Postantibiotic effectPostantibiotic effect，PAEPAE）当抗菌药物与细菌接触一短暂时间之后，即药物浓度当抗菌药物与细菌接触一短暂时间之后，即药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排除以后，仍然逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排除以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，这种现象称之为抗菌对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，这种现象称之为抗菌药后效应。药后效应。PAEPAE时间长短反应了药物对其靶位的亲和力和占据程时间长短反应了药物对其靶位的亲和力和占据程度的大小，并与药物浓度及接触时间长短有关。度的大小，并与药物浓度及

9、接触时间长短有关。第15页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药概论抗微生物药概论化疗指数（化疗指数（Chemotherapeutic indexChemotherapeutic index）：）：是评价化疗药的安全度及治疗价值的标准。是评价化疗药的安全度及治疗价值的标准。化疗化疗指数指数LDLD50 50/ED/ED50 50 ，或，或LDLD5 5/ED/ED95 95 一般规律：化疗指数越大，疗效越高、一般规律：化疗指数越大，疗效越高、毒性越低。毒性越低。例外：青霉素对动物几无毒性，但极个别例外：青霉素对动物几无毒性，但极个别可发生过敏性休克。可发生过敏性休克。第16页，讲稿共150张

10、，创作于星期二抗微生物药概论抗微生物药概论抗菌作用机制（抗菌作用机制（Mechanism of antibacterial agentsMechanism of antibacterial agents ）第17页，讲稿共150张，创作于星期二J抑制细菌细胞壁的合成 内酰胺类与胞内膜上的内酰胺类与胞内膜上的PBPsPBPs结合，从而抑制其活性，结合，从而抑制其活性，造成细胞壁肽聚糖（粘肽）的交叉连结受阻造成细胞壁肽聚糖（粘肽）的交叉连结受阻细胞壁缺损细胞壁缺损水水分内渗分内渗细菌膨胀变形细菌膨胀变形细菌破裂、溶解。细菌破裂、溶解。抗菌作用机制（Mechanism of antibacteria

11、l agents）第18页，讲稿共150张，创作于星期二抗菌作用机制（抗菌作用机制（Mechanism of antibacterial agents ）z影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性y多肽类含有游离氨基与细胞膜内磷酯结合多肽类含有游离氨基与细胞膜内磷酯结合细细胞膜通透性胞膜通透性细胞内重要物质外漏细胞内重要物质外漏细菌死细菌死亡亡 y 制霉素、二性霉素制霉素、二性霉素 B B与真菌细胞膜麦角固与真菌细胞膜麦角固醇结合醇结合形成孔道形成孔道细胞内重要物质外漏细胞内重要物质外漏真真菌死亡菌死亡 第19页，讲稿共150张，创作于星期二抗菌作用机制抗菌作用机制70S70SrRNA50S50S：2

12、3S23S、5SrRNA5SrRNA和和3434种蛋种蛋白质白质30S30S：16SrRNA16SrRNA和和2121种蛋白质种蛋白质第20页，讲稿共150张，创作于星期二抗菌作用机制（抗菌作用机制（Mechanism of antibacterial agents ）第21页，讲稿共150张，创作于星期二抗菌作用机制（抗菌作用机制（Mechanism of antibacterial agents ）抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成氨基甙类：氨基甙类：1 1抑制了核糖体抑制了核糖体70S70S始动复合物的形成始动复合物的形成2 2与核糖体与核糖体30S30S的的P10P10蛋白结合蛋白结合翻翻

13、译错误译错误3 3阻止释放因子与核糖体结合，抑制了肽链阻止释放因子与核糖体结合，抑制了肽链的释放的释放 第22页，讲稿共150张，创作于星期二抗菌作用机制（抗菌作用机制（Mechanism of antibacterial agents ）z大环内酯类：大环内酯类：与敏感细菌核糖体的与敏感细菌核糖体的50S50S亚基结合，主要亚基结合，主要抑制了移位酶的活性，抑制肽酰基抑制了移位酶的活性，抑制肽酰基tRNAtRNA由由A A位移向位移向P P位，位，阻碍肽链延长，发挥抑菌或杀菌作用阻碍肽链延长，发挥抑菌或杀菌作用z四环素类：四环素类：与敏感细菌核糖体与敏感细菌核糖体30S30S亚基亚基A A位

14、特异性结合，位特异性结合，阻止氨基酰阻止氨基酰tRNAtRNA在该位上的联结，从而抑制了肽链的在该位上的联结，从而抑制了肽链的延长和蛋白质的合成延长和蛋白质的合成z氯霉素类、林可胺类：氯霉素类、林可胺类：与核糖体的与核糖体的50S50S亚基的亚基的A A位结合，位结合，抑制肽酰基转移酶，干扰新的氨基酸结合到新的肽链上，抑制肽酰基转移酶，干扰新的氨基酸结合到新的肽链上，使肽链不能延长，抑制蛋白质的合成使肽链不能延长，抑制蛋白质的合成第23页，讲稿共150张，创作于星期二第24页，讲稿共150张，创作于星期二抗菌作用机制（抗菌作用机制（Mechanism of antibacterial agen

15、ts ）z影响核酸代谢：影响核酸代谢：利福平：抑制依赖于利福平：抑制依赖于DNADNA的的RNARNA多聚酶，从而抑多聚酶，从而抑制的制的mRNAmRNA合成合成氟喹诺酮类：抑制氟喹诺酮类：抑制DNADNA回旋酶回旋酶抑制抑制DNADNA复制复制第25页，讲稿共150张，创作于星期二抗菌作用机制（抗菌作用机制（Mechanism of antibacterial agents ）z抗叶酸代谢：抗叶酸代谢：磺胺类抑制二氢叶酸合成酶，磺胺类抑制二氢叶酸合成酶，TMPTMP（甲氧苄（甲氧苄啶）抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制啶）抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制DNADNA、RNARNA的合成的合成 第26页

16、，讲稿共150张，创作于星期二抗菌作用机制抗菌作用机制第27页，讲稿共150张，创作于星期二抗微生物药概论抗微生物药概论p耐药性（耐药性（ResistenceResistence）：）：细菌对药物敏感度降低或消失，导致细菌对药物敏感度降低或消失，导致该药的疗效降低或消失。金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药性高该药的疗效降低或消失。金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药性高达达9090；大肠杆菌对氟喹诺酮类耐药率超过；大肠杆菌对氟喹诺酮类耐药率超过7070p多重耐药性（多重耐药性（multidrug resistance,MDRmultidrug resistance,MDR）:细菌同时对多种作细菌同时对多种作

17、用机制不同药物具有耐药性用机制不同药物具有耐药性p交叉耐药性（交叉耐药性（cross resistancecross resistance）：）：细菌对某种药物产生耐药细菌对某种药物产生耐药后对其他作用机制相似的药物也耐药。部分交叉耐药及完全交后对其他作用机制相似的药物也耐药。部分交叉耐药及完全交叉耐药叉耐药 第28页，讲稿共150张，创作于星期二耐药机制（耐药机制（Resistant mechanismResistant mechanism）z产生灭活酶产生灭活酶z改变靶位结构改变靶位结构z降低药物在菌体内的聚集降低药物在菌体内的聚集z增加代谢拮抗物增加代谢拮抗物第29页，讲稿共150张，创

18、作于星期二产生灭活酶产生灭活酶（1 1）水解酶：）水解酶：-内酰胺酶水解青霉素或头内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的孢菌素的 内酰胺环；内酰胺环；（2 2）钝化酶：）钝化酶：在乙酰转移酶、磷酸转移酶或在乙酰转移酶、磷酸转移酶或腺苷化酶作用下，催化某些基团（乙酰基、腺苷化酶作用下，催化某些基团（乙酰基、磷酸基或腺苷）结合到抗生素的磷酸基或腺苷）结合到抗生素的OHOH、NHNH2 2 上上 ，使之失去抗菌活性，如，使之失去抗菌活性，如G G杆菌对氨基甙杆菌对氨基甙类耐药。类耐药。第30页，讲稿共150张，创作于星期二改变靶位结构改变靶位结构1 1药物与靶位亲和力药物与靶位亲和力：如：如内酰胺类与内酰胺

19、类与PBPPBPS S结合结合 2 2靶位结构改变靶位结构改变 第31页，讲稿共150张，创作于星期二降低药物在菌体内的聚集降低药物在菌体内的聚集n降低外膜通透性降低外膜通透性 细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的通透性通道的通透性耐药耐药 （1 1）细菌孔道蛋白质组成、数目及功能改变：）细菌孔道蛋白质组成、数目及功能改变：如如G G 杆菌对氨基甙类耐药杆菌对氨基甙类耐药（2 2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药素耐药第32页，讲稿共150张，创作于星期二降低药物在菌体内的聚集降低药物在菌体内的聚集n

20、通过主动泵出系统清除药物通过主动泵出系统清除药物大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、铜绿假单孢菌、空肠弯大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、铜绿假单孢菌、空肠弯曲菌等可产生膜泵，将四环素、曲菌等可产生膜泵，将四环素、氟喹诺酮类、氯霉素、氟喹诺酮类、氯霉素、-内酰胺类等主动泵内酰胺类等主动泵出膜外而产生耐药出膜外而产生耐药 第33页，讲稿共150张，创作于星期二降低药物在菌体内的聚集降低药物在菌体内的聚集y细菌生物被膜（细菌生物被膜（biofilm）的形成使抗菌药物无）的形成使抗菌药物无法进入胞内法进入胞内被膜（被膜（biofilm）：细菌自身产生的外部多糖基质、）：细菌自身产生的外部多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等包

21、裹菌细胞的结构。是细纤维蛋白、脂蛋白等包裹菌细胞的结构。是细菌具有保护性生长模式。菌具有保护性生长模式。第34页，讲稿共150张，创作于星期二增加代谢拮抗物增加代谢拮抗物对磺胺类耐药的细菌产生大量的对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABAPABA 第35页，讲稿共150张，创作于星期二耐药机制（耐药机制（Resistant mechanismResistant mechanism）第36页，讲稿共150张，创作于星期二细菌耐药性的遗传学基础细菌耐药性的遗传学基础z固有耐药性（固有耐药性（intrinsic resistanceintrinsic resistance）：）：是由细是由细菌染色体基因

22、决定，代代相传的耐药性。如肠杆菌染色体基因决定，代代相传的耐药性。如肠杆菌对青霉素的耐药，铜绿假单胞菌对氨苄西林的菌对青霉素的耐药，铜绿假单胞菌对氨苄西林的天然耐药天然耐药z获得性耐药性（获得性耐药性（acquired resistanceacquired resistance）：）：是指在是指在接触抗菌药物后，细菌改变代谢途径，使自身对接触抗菌药物后，细菌改变代谢途径，使自身对药物具有不被杀灭的抵抗力。药物具有不被杀灭的抵抗力。获得性耐药性可由获得性耐药性可由染色体基因突变介导，也可染色体基因突变介导，也可由质粒、噬菌体或其由质粒、噬菌体或其他遗传片段所携带的外来他遗传片段所携带的外来DNA

23、DNA片段片段 第37页，讲稿共150张，创作于星期二固有耐药的遗传机制固有耐药的遗传机制z染染色色体体带带有有编编码码耐耐药药性性的的基基因因，种种属属特特异异性性决决定定如如青青霉霉素素酶酶基基因因、氨氨基基糖糖甙甙类类乙乙酰酰转转移酶基因等移酶基因等z某些细菌特有的细胞壁有效屏障某些细菌特有的细胞壁有效屏障z某些细菌外膜上的孔蛋白通透性极低某些细菌外膜上的孔蛋白通透性极低第38页，讲稿共150张，创作于星期二获得性耐药的遗传机制获得性耐药的遗传机制1.染色体基因突变：染色体基因突变：产生对单种药物的耐药性，产生对单种药物的耐药性，突变是自发的、随突变是自发的、随机的，一般自发突变率为机的

24、，一般自发突变率为1010-10-101010-7-72.2.耐药基因转移：耐药基因转移：耐药基因在细菌间扩散耐药基因在细菌间扩散 供体菌供体菌 受体菌受体菌耐药基因耐药基因第39页，讲稿共150张，创作于星期二耐药基因可移动元件耐药基因可移动元件z质粒质粒z转座子转座子z整合子整合子z其他其他第40页，讲稿共150张，创作于星期二耐药质粒的结构耐药质粒的结构R R质粒分为：质粒分为：z非结合性质粒非结合性质粒:通过转化或噬菌体转导方式通过转化或噬菌体转导方式进入受体菌。进入受体菌。z结合性质粒：由耐药传递因子（结合性质粒：由耐药传递因子（RTFRTF）和耐）和耐药决定因子（药决定因子（r r

25、决定因子）组成。决定因子）组成。RTFRTF实质实质是是F F因子，编码性纤毛和结合转移因子；因子，编码性纤毛和结合转移因子；r r因子可表达耐药性的基因。因子可表达耐药性的基因。第41页，讲稿共150张，创作于星期二转座子结构示意图转座子结构示意图第42页，讲稿共150张，创作于星期二整合子整合子基因盒系统（基因盒系统（integron-gene integron-gene cassettes systemcassettes system ）整合子整合子（integron，In）具有位点特异性重组功能的一种基因片段，能识别并捕获移动性基因盒，基因盒常携带耐药基因，可存在于质粒、转座子或染色体

26、上第43页，讲稿共150张，创作于星期二整合子整合子-基因盒结构图基因盒结构图第44页，讲稿共150张，创作于星期二基因盒被整合子捕获基因盒被整合子捕获第45页，讲稿共150张，创作于星期二z垂直传递垂直传递(vertical pass)(vertical pass)z水平转移：水平转移：转化转化(transformation)(transformation)：转导转导(transduction)(transduction)：结合结合(conjugation)(conjugation)：易位（易位（TranslationTranslation）：）：细菌耐药性转移的方式（细菌耐药性转移的方式（

27、Ways of Resistance Ways of Resistance TransformingTransforming ）第46页，讲稿共150张，创作于星期二细菌耐药性转移的方式（Ways of Resistance Transforming）Z结合(conjugation)：仅出现在G-菌，尤其肠道细菌间的转化，通过性纤毛传递耐药基因；Z转化(transformation)：耐药菌溶解释出DNA，进入敏感菌，耐药DNA与敏感菌DNA重组实现耐药性的传播；Z转导(transduction)：噬菌体进入耐药菌内，与耐药DNA结合，细菌破裂释出噬菌体，带有耐药基因的噬菌体进入敏感菌，耐药基

28、因与敏感菌DNA整合而实现耐药性的传递。Z转座（Translation）：耐药基因可从质粒到质粒、或质粒到染色体。第47页，讲稿共150张，创作于星期二耐药基因的转移机制耐药基因的转移机制第48页，讲稿共150张，创作于星期二第一节第一节 抗生素（抗生素（AntibioticsAntibiotics）抗生素（抗生素（AntibioticsAntibiotics）：）：细菌、真菌和放线菌等微生细菌、真菌和放线菌等微生物的代谢产物，能杀灭或抑制病原微生物。物的代谢产物，能杀灭或抑制病原微生物。抗生素主抗生素主抗生素主抗生素主要从微生物的培养液中提取。要从微生物的培养液中提取。要从微生物的培养液中提

29、取。要从微生物的培养液中提取。抗生素效价：抗生素效价：z青霉素钠青霉素钠：1mg=1667IU1mg=1667IU青霉素钾：青霉素钾：1 1mg=1559IUmg=1559IUz多粘菌素：多粘菌素：1 1mg=10000IUmg=10000IUz制霉素：制霉素：1 1mg=3700IUmg=3700IUz其它抗生素：其它抗生素：1 1mg=1000IUmg=1000IU第49页，讲稿共150张，创作于星期二抗生素分类抗生素分类zz-内酰胺类：内酰胺类：内酰胺类：内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类及非典型青霉素类、头孢菌素类及非典型青霉素类、头孢菌素类及非典型青霉素类、头孢菌素类及非典型-内酰胺类；

30、内酰胺类；内酰胺类；内酰胺类；zz氨基糖甙类：氨基糖甙类：氨基糖甙类：氨基糖甙类：链霉素、卡那霉素、庆大霉素；链霉素、卡那霉素、庆大霉素；链霉素、卡那霉素、庆大霉素；链霉素、卡那霉素、庆大霉素；zz四环素类：四环素类：四环素类：四环素类：土霉素、四环素、强力霉素；土霉素、四环素、强力霉素；土霉素、四环素、强力霉素；土霉素、四环素、强力霉素；zz大环内酯类：大环内酯类：大环内酯类：大环内酯类：红霉素、泰乐菌素、替米考星；红霉素、泰乐菌素、替米考星；红霉素、泰乐菌素、替米考星；红霉素、泰乐菌素、替米考星；zz氯霉素类：氯霉素类：氯霉素类：氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考；氯霉素、甲砜霉素、氟苯

31、尼考；氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考；氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考；zz林可霉素类：林可霉素类：林可霉素类：林可霉素类：林可霉素、克林霉素；林可霉素、克林霉素；林可霉素、克林霉素；林可霉素、克林霉素；zz多肽类：多肽类：多肽类：多肽类：杆菌肽、粘菌素；杆菌肽、粘菌素；杆菌肽、粘菌素；杆菌肽、粘菌素；zz多烯类：多烯类：多烯类：多烯类：制霉菌素、两性霉素；制霉菌素、两性霉素；制霉菌素、两性霉素；制霉菌素、两性霉素；z含磷多糖类：含磷多糖类：含磷多糖类：含磷多糖类：黄霉素、喹北霉素。黄霉素、喹北霉素。黄霉素、喹北霉素。黄霉素、喹北霉素。第50页，讲稿共150张，创作于星期二抗生素分类抗生素分类第51页，

32、讲稿共150张，创作于星期二-内酰胺类（内酰胺类（-Lactam antibioticsLactam antibiotics）zz-内酰胺类（内酰胺类（内酰胺类（内酰胺类（-Lactam Lactam Lactam Lactam antibioticsantibioticsantibioticsantibiotics）：）：）：）：化学结构中含有化学结构中含有化学结构中含有化学结构中含有-内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素环的一类抗生素。包括青霉素环的一类抗生素。包括青霉素环的一类抗生素。包括青霉素类和头孢类。类和头孢类。类和头孢类。类和头孢类。青霉素类（青霉素类（青霉素类（青

33、霉素类（PenicillinsPenicillinsPenicillinsPenicillins）酰胺酶作用酰胺酶作用点点青霉素酶（青霉素酶（-内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺酶酶酶酶）作用点）作用点6-6-氨基青酶烷酸氨基青酶烷酸第52页，讲稿共150张，创作于星期二-内酰胺类（内酰胺类（-Lactam antibioticsLactam antibiotics）G+细胞壁主要由粘肽组成细胞壁主要由粘肽组成（4050）。）。G-细胞壁含粘肽很少细胞壁含粘肽很少（10），主要由脂多），主要由脂多糖蛋白组成。糖蛋白组成。第53页，讲稿共150张，创作于星期二膜磷壁酸膜磷壁酸膜磷壁酸壁磷壁酸G+G+细胞壁

34、细胞壁内酰胺类内酰胺类作用点作用点第54页，讲稿共150张，创作于星期二外膜有亲脂和亲水性，构成一个限制外膜有亲脂和亲水性，构成一个限制抗菌药进入的屏障抗菌药进入的屏障G-G-细胞壁细胞壁外膜外膜氨基糖苷类进入氨基糖苷类进入通道通道第55页，讲稿共150张，创作于星期二青霉素类与丙A-丙A结构相似，转肽E与青霉素结合，使肽-多糖不能交联。第56页，讲稿共150张，创作于星期二粘肽粘肽三维网状结构三维网状结构青霉素结青霉素结蛋白蛋白PBPSPBPS）细胞壁细胞壁-内酰内酰胺类抗胺类抗生素生素作用机制作用机制-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素与与PBPSPBPS结合，结合，抑制转肽酶，抑制粘肽交叉连结

35、，抑制转肽酶，抑制粘肽交叉连结，细胞壁缺损，由于渗透压作用，导细胞壁缺损，由于渗透压作用，导致细菌破裂死亡；致细菌破裂死亡；激活自溶酶活性。激活自溶酶活性。第57页，讲稿共150张，创作于星期二-内酰胺类（内酰胺类（-Lactam antibioticsLactam antibiotics）耐）耐药机理药机理z细细菌菌产产生生内内酰酰胺胺酶酶,水水解解-内内酰酰胺胺环环而而使使青霉素灭活青霉素灭活z靶靶位位变变化化:青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白(PBPS)(PBPS)对对-内内酰酰胺胺类类结结合合减减少少或或产产生生新新的的PBPS,PBPS,可可使使青青霉霉素素活性丧失活性丧失z药物进入细菌

36、体内减少药物进入细菌体内减少z增强药物的外排增强药物的外排z缺乏自溶酶缺乏自溶酶第58页，讲稿共150张，创作于星期二-内酰胺类分类内酰胺类分类z青霉素类（青霉素类（青霉烷类青霉烷类）z头孢菌素类头孢菌素类z其他其他-内酰胺类：碳青霉素烯类、单环内酰胺类：碳青霉素烯类、单环-内酰胺类、青霉烯类、头霉素类（内酰胺类、青霉烯类、头霉素类（头孢烯类头孢烯类）及氧头孢烯类及氧头孢烯类z-内酰胺酶抑制剂：棒酸、舒巴坦、三唑巴坦内酰胺酶抑制剂：棒酸、舒巴坦、三唑巴坦第59页，讲稿共150张，创作于星期二青霉素类（青霉素类（PencillinsPencillins）分类）分类z窄谱青霉素：窄谱青霉素：青霉素

37、青霉素G G、青霉素、青霉素V Vz耐酶青霉素类：耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林甲氧西林、氯唑西林z广谱青霉素类：广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林z抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、羧苄西林、哌拉西林哌拉西林z抗革兰氏阴性菌青霉素类：抗革兰氏阴性菌青霉素类：美西林、替莫美西林、替莫西林西林第60页，讲稿共150张，创作于星期二青霉素类（青霉素类（PencillinsPencillins）【来源及化学来源及化学】z来源：来源：天然青霉素从青霉菌培养液中提取，天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有有X X、F F、G G和和K K等多个品种，其中以青

38、霉素等多个品种，其中以青霉素G G的的收率最高，而且性质较稳定；收率最高，而且性质较稳定；z化学：化学：主核的化学结构主核的化学结构6-APA6-APA。青霉素钠青霉素钠(钾钾)（PenicillinPenicillin）第61页，讲稿共150张，创作于星期二青霉素钠青霉素钠(钾钾)（PenicillinPenicillin）【药动学药动学】z易被胃酸和消化酶破坏，通常采用注射给药；易被胃酸和消化酶破坏，通常采用注射给药；z分布广泛，而房水及脑脊液中含量低。但炎症时药物较易进入，可分布广泛，而房水及脑脊液中含量低。但炎症时药物较易进入，可达有效治疗浓度。达有效治疗浓度。z以原形经近曲小管主动分

39、泌，与丙磺舒合用可使青霉素作用时间延长。以原形经近曲小管主动分泌，与丙磺舒合用可使青霉素作用时间延长。【剂型剂型】z短效制剂：短效制剂：z长效制剂：普鲁卡因青霉素（双效西林）和苄星长效制剂：普鲁卡因青霉素（双效西林）和苄星 青霉素（长效西林）。青霉素（长效西林）。第62页，讲稿共150张，创作于星期二青霉素钠青霉素钠(钾钾)（PenicillinPenicillin）【功能与主治功能与主治】抗生素类药抗生素类药对繁殖期细菌效果好，而对静止期细对繁殖期细菌效果好，而对静止期细菌无效。菌无效。主要用于革兰氏阳性菌如链球菌、敏感金黄色葡主要用于革兰氏阳性菌如链球菌、敏感金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、猪丹

40、毒杆菌感染，也用于放线菌及钩端萄球菌、肺炎球菌、猪丹毒杆菌感染，也用于放线菌及钩端螺旋体等的感染螺旋体等的感染 临床主要用于治疗各种敏感病原体所致的猪丹毒、炭疽、临床主要用于治疗各种敏感病原体所致的猪丹毒、炭疽、临床主要用于治疗各种敏感病原体所致的猪丹毒、炭疽、临床主要用于治疗各种敏感病原体所致的猪丹毒、炭疽、气肿疽、恶性水肿、放线菌病、坏死杆菌病、钩端螺旋体病、气肿疽、恶性水肿、放线菌病、坏死杆菌病、钩端螺旋体病、气肿疽、恶性水肿、放线菌病、坏死杆菌病、钩端螺旋体病、气肿疽、恶性水肿、放线菌病、坏死杆菌病、钩端螺旋体病、乳腺炎、子宫炎、肺炎、支气管炎、脑膜炎、腹膜炎、败血乳腺炎、子宫炎、肺炎

41、、支气管炎、脑膜炎、腹膜炎、败血乳腺炎、子宫炎、肺炎、支气管炎、脑膜炎、腹膜炎、败血乳腺炎、子宫炎、肺炎、支气管炎、脑膜炎、腹膜炎、败血症等症等症等症等第63页，讲稿共150张，创作于星期二青霉素钠青霉素钠(钾钾)（PenicillinPenicillin）【不良反应不良反应】青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，若发生过青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，若发生过敏反应应立即皮下或肌内注射敏反应应立即皮下或肌内注射0.1%0.1%肾上腺素肾上腺素0.50.5mlml5ml5ml，同时使用糖皮质激素等同时使用糖皮质激素等【用法与用量用法与用量用法与用量用法与用量】肌肉注射肌肉注射肌肉注射

42、肌肉注射 一次量一次量一次量一次量 每每每每1 1 1 1kgkgkgkg体重体重体重体重 马、牛马、牛马、牛马、牛1 1 1 1万万万万2 2 2 2万单万单万单万单位位位位 驹、犊、羊、猪驹、犊、羊、猪驹、犊、羊、猪驹、犊、羊、猪2 2 2 2万万万万3 3 3 3万单位万单位万单位万单位 犬、猫犬、猫犬、猫犬、猫3 3 3 3万万万万4 4 4 4万单位万单位万单位万单位 禽禽禽禽5 5 5 5万单位万单位万单位万单位 一日一日一日一日2 2 2 23 3 3 3次次次次 连用连用连用连用2 2 2 23 3 3 3日。日。日。日。临用前，加灭菌注射用水适量使溶解临用前，加灭菌注射用水适

43、量使溶解临用前，加灭菌注射用水适量使溶解临用前，加灭菌注射用水适量使溶解第64页，讲稿共150张，创作于星期二青霉素钠青霉素钠(钾钾)（PenicillinPenicillin）【注意事项】【注意事项】青霉素与丙磺舒合用可提高血浓度约青霉素与丙磺舒合用可提高血浓度约1 1倍，倍，t1/2t1/2亦亦相应延长相应延长 青霉素不能与四环素类、磺胺类合并用药。因青霉青霉素不能与四环素类、磺胺类合并用药。因青霉素属细菌繁殖期杀菌剂；而四环素类及磺胺类为抑菌素属细菌繁殖期杀菌剂；而四环素类及磺胺类为抑菌剂，能抑制细菌蛋白质的合成，使细菌处于静止状态，剂，能抑制细菌蛋白质的合成，使细菌处于静止状态，而青霉

44、素对静止期细菌作用弱，故两者合用药效明显而青霉素对静止期细菌作用弱，故两者合用药效明显降低降低 第65页，讲稿共150张，创作于星期二耐酶青霉素耐酶青霉素常用药：常用药：苯唑西林（新青苯唑西林（新青，oxacillinoxacillin）、氯唑西林）、氯唑西林（cloxacillincloxacillin）、双氯西林（）、双氯西林（dicloxacillindicloxacillin）与氟氯西林）与氟氯西林（flucloxacillinflucloxacillin）；）；药理特点药理特点z既耐酸，又耐酶既耐酸，又耐酶z抗菌谱与青霉素抗菌谱与青霉素G G相似，但抗菌活性不及青霉素相似，但抗菌活性

45、不及青霉素G G 应用应用z 主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G G的金葡球菌感染以及慢性感染的金葡球菌感染以及慢性感染z 其中以双氯西林和氟氯西林作用较强其中以双氯西林和氟氯西林作用较强不良反应：不良反应：少（胃肠道反应、交叉过敏）少（胃肠道反应、交叉过敏）第66页，讲稿共150张，创作于星期二广谱青霉素广谱青霉素常用药：常用药：氨苄西林、羟氨苄西林氨苄西林、羟氨苄西林药理特点药理特点 z耐酸，但不耐酶耐酸，但不耐酶 z对对G+G+和和G-G-细菌均有效，但对细菌均有效，但对G+G+菌的作用不菌的作用不及青霉素及青霉素G G z对铜绿假单孢菌无效对铜绿假单孢菌无效 第67页，讲稿共150张，

46、创作于星期二头孢菌素（头孢菌素（CephalosporinsCephalosporins）天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素得其主核天然头孢菌素得其主核7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA），再用化），再用化学合成方法在学合成方法在3 3位和位和7 7位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自孢菌素，自19811981年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的床和正在临床

47、研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以早晚及抗菌特点以“代代”分类分类 第68页，讲稿共150张，创作于星期二头孢菌素（头孢菌素（CephalosporinsCephalosporins）药理作用药理作用z菌谱广（菌谱广（G+G+菌、菌、G G 菌均有效）菌均有效）z杀菌力强杀菌力强z对对-内酰胺酶较稳定（不易形成耐药性）内酰胺酶较稳定（不易形成耐药性）z过敏反应少过敏反应少分类分类z第一代：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉第一代：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉z第二代：头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁第二代：头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁z第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶第三代：头孢

48、噻肟、头孢曲松、头孢他啶z第四代：头孢吡罗、头孢吡肟、头孢克定第四代：头孢吡罗、头孢吡肟、头孢克定第69页，讲稿共150张，创作于星期二 头孢菌素各代药物的特点头孢菌素各代药物的特点种类种类第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 第四代第四代抗菌谱抗菌谱G G+G G-G G+G G-厌氧菌厌氧菌G G+G G-厌厌氧菌铜绿假氧菌铜绿假单孢菌单孢菌 同第同第 三代三代抗菌活性抗菌活性对对G G+强强对对G G弱弱对对G G+1 1代代对对G G 1 1代代对对G G+2 2代对代对G G 2 2代代对对G G+、G G 强强对对-内酰内酰胺酶的稳胺酶的稳定性定性 较稳定较稳定 稳定稳定高稳定

49、性高稳定性稳定性最高稳定性最高肾毒性肾毒性 毒性较大毒性较大 较小较小基本无毒性基本无毒性无毒性无毒性血脑屏障血脑屏障 不透过不透过 不透过不透过 可透过可透过可透过可透过第70页，讲稿共150张，创作于星期二头孢菌素（Cephalosporins）应用应用 主要治疗耐药金葡萄菌及某些革兰氏阴主要治疗耐药金葡萄菌及某些革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、性杆菌如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、肺炎球菌、巴氏杆菌等引起的痢疾杆菌、肺炎球菌、巴氏杆菌等引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染，牛乳消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染，牛乳腺炎和预防术后败血症等腺炎和预防术后败血症等 不良反

50、应不良反应:过敏反应的发生率较低过敏反应的发生率较低 第71页，讲稿共150张，创作于星期二内酰胺类药物的合并应用内酰胺类药物的合并应用p 耐酶青霉素广谱青霉素耐酶青霉素广谱青霉素阿莫西林阿莫西林+氟氯西林氟氯西林,氨苄西林与氯唑西林按氨苄西林与氯唑西林按1111p 广谱青霉素广谱青霉素内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸克拉维酸 舒巴坦舒巴坦 24 h t1/224 h）：磺胺多辛（）：磺胺多辛（SDMSDM）2 2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASPSASP）3 3、外用磺胺外用磺胺 磺胺米隆（磺胺米隆（