间充质干细胞课件.ppt

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1、关于间充质干细胞第1页，此课件共27页哦 研究发现从人脐带中分离出的研究发现从人脐带中分离出的研究发现从人脐带中分离出的研究发现从人脐带中分离出的hUCMSC,hUCMSC,其细胞含量、增殖能力均优于其细胞含量、增殖能力均优于其细胞含量、增殖能力均优于其细胞含量、增殖能力均优于BMSCBMSC，经多，经多，经多，经多次传代扩增仍能保持旺盛功能。它不表达或低次传代扩增仍能保持旺盛功能。它不表达或低次传代扩增仍能保持旺盛功能。它不表达或低次传代扩增仍能保持旺盛功能。它不表达或低表达免疫排斥相关标记（表达免疫排斥相关标记（表达免疫排斥相关标记（表达免疫排斥相关标记（MHC IMHC I类分子呈低表类

2、分子呈低表类分子呈低表类分子呈低表达，不表达达，不表达达，不表达达，不表达MHC IIMHC II类分子），免疫原性比类分子），免疫原性比类分子），免疫原性比类分子），免疫原性比BMSCBMSC低，且低，且低，且低，且取材方便，无伦理学争议取材方便，无伦理学争议取材方便，无伦理学争议取材方便，无伦理学争议，是目前较为理，是目前较为理，是目前较为理，是目前较为理想的再生医学干细胞治疗的种子细胞之一。想的再生医学干细胞治疗的种子细胞之一。想的再生医学干细胞治疗的种子细胞之一。想的再生医学干细胞治疗的种子细胞之一。第2页，此课件共27页哦Bone nodules were typically obs

3、erved in hUCMSC cultured Bone nodules were typically observed in hUCMSC cultured under osteogenic conditions by week 3,whereas by week 5 of under osteogenic conditions by week 3,whereas by week 5 of osteogenic culture,bone nodules were detected in BMSC cultures.osteogenic culture,bone nodules were d

4、etected in BMSC cultures.hUCMSChUCMSChUCMSCBMSCBMSCBMSC（von Kossa-stainingvon Kossa-stainingvon Kossa-staining）第3页，此课件共27页哦More lipid-positive cells were seen in hUCMSC cultures thanMore lipid-positive cells were seen in hUCMSC cultures thanBMSC cultures grown in adipogenic conditions.BMSC cultures

5、grown in adipogenic conditions.（oil red O stainingoil red O stainingoil red O staining）hUCMSChUCMSChUCMSCBMSCBMSCBMSC第4页，此课件共27页哦 国际干细胞治疗学会提出人国际干细胞治疗学会提出人国际干细胞治疗学会提出人国际干细胞治疗学会提出人MSCsMSCs至少具有至少具有至少具有至少具有3 3个特征个特征个特征个特征:在正常的细胞培养条件下具有贴壁性；在正常的细胞培养条件下具有贴壁性；在正常的细胞培养条件下具有贴壁性；在正常的细胞培养条件下具有贴壁性；不表达造血细胞表面标志：如不

6、表达造血细胞表面标志：如不表达造血细胞表面标志：如不表达造血细胞表面标志：如CD45CD45、CD34CD34、CD14 CD14或或或或CD11bCD11b、CD79aCD79a或或或或CD19CD19和和和和HLA-DRHLA-DR；表达表达表达表达CD73CD73、CD90CD90、CD105 CD105、CD29CD29和和和和CD44CD44等；等；等；等；在特定条件下，细胞可在体外分化为成骨细胞、在特定条件下，细胞可在体外分化为成骨细胞、在特定条件下，细胞可在体外分化为成骨细胞、在特定条件下，细胞可在体外分化为成骨细胞、脂肪细胞以及软骨细胞。脂肪细胞以及软骨细胞。脂肪细胞以及软骨细

7、胞。脂肪细胞以及软骨细胞。MSCsMSCs的生物学特点：的生物学特点：的生物学特点：的生物学特点：第5页，此课件共27页哦 MSCs MSCs具有多向分化和再生潜能具有多向分化和再生潜能具有多向分化和再生潜能具有多向分化和再生潜能-MSCsMSCs具有具有具有具有低免疫原性及免疫调节功能低免疫原性及免疫调节功能低免疫原性及免疫调节功能低免疫原性及免疫调节功能表达低水平的表达低水平的MHC-I 类分子；类分子；不表达不表达MHC-II类分子及共刺激分子，如类分子及共刺激分子，如CD40、CD80、CD86和和CD40L等，能免于等，能免于NK细胞介导的细胞溶解。细胞介导的细胞溶解。调节调节T细胞

8、的活化和增殖来调控免疫应答，可预防细胞的活化和增殖来调控免疫应答，可预防 和治疗移植物抗宿主病和自身免疫性疾病。和治疗移植物抗宿主病和自身免疫性疾病。MSCsMSCs的生物学特性的生物学特性的生物学特性的生物学特性 MSCsMSCs可产生相应的生长因子和细胞因子促进组织可产生相应的生长因子和细胞因子促进组织可产生相应的生长因子和细胞因子促进组织可产生相应的生长因子和细胞因子促进组织损伤的修复损伤的修复损伤的修复损伤的修复 如产生骨形成蛋白如产生骨形成蛋白1促进促进 骨、肌腱、软骨的损伤修复；骨、肌腱、软骨的损伤修复；促血管再生因子可用于缺血性疾病的治疗促血管再生因子可用于缺血性疾病的治疗第6页

9、，此课件共27页哦 MSCsMSCsMSCs定向迁移至病变部位（趋向性、归巢现象）定向迁移至病变部位（趋向性、归巢现象）定向迁移至病变部位（趋向性、归巢现象）定向迁移至病变部位（趋向性、归巢现象）定向迁移至病变部位（趋向性、归巢现象）定向迁移至病变部位（趋向性、归巢现象）体内植入的体内植入的体内植入的体内植入的MSCsMSCs在损伤组织局部微环境的作用在损伤组织局部微环境的作用在损伤组织局部微环境的作用在损伤组织局部微环境的作用 下，穿越血管内皮细胞，迁移定位于损伤部位并下，穿越血管内皮细胞，迁移定位于损伤部位并下，穿越血管内皮细胞，迁移定位于损伤部位并下，穿越血管内皮细胞，迁移定位于损伤部位

10、并 分化为相应的组织细胞参与组织修复。分化为相应的组织细胞参与组织修复。分化为相应的组织细胞参与组织修复。分化为相应的组织细胞参与组织修复。MSCs MSCs 分泌多种细胞因子，包括生长因子、趋分泌多种细胞因子，包括生长因子、趋分泌多种细胞因子，包括生长因子、趋分泌多种细胞因子，包括生长因子、趋 化因子、黏附分子等，并通过这些因子调节细化因子、黏附分子等，并通过这些因子调节细化因子、黏附分子等，并通过这些因子调节细化因子、黏附分子等，并通过这些因子调节细 胞外环境、诱导细胞归巢。胞外环境、诱导细胞归巢。胞外环境、诱导细胞归巢。胞外环境、诱导细胞归巢。迁移的发生有赖于不同细胞因子和受体的相互作迁

11、移的发生有赖于不同细胞因子和受体的相互作迁移的发生有赖于不同细胞因子和受体的相互作迁移的发生有赖于不同细胞因子和受体的相互作迁移的发生有赖于不同细胞因子和受体的相互作迁移的发生有赖于不同细胞因子和受体的相互作 用。用。用。用。用。用。如如如如如如SDF-1SDF-1SDF-1（基质细胞衍生因子（基质细胞衍生因子（基质细胞衍生因子（基质细胞衍生因子（基质细胞衍生因子（基质细胞衍生因子-1-1-1）/CXCR4/CXCR4/CXCR4、MCP1/CCR2 MCP1/CCR2 MCP1/CCR2、HGF HGF HGF （肝细胞生长因子）（肝细胞生长因子）（肝细胞生长因子）（肝细胞生长因子）（肝细胞

12、生长因子）（肝细胞生长因子）/c-Met/c-Met/c-Met、VEGF/VEGFR VEGF/VEGFR VEGF/VEGFR、PDGF/PDGFRPDGF/PDGFRPDGF/PDGFR、等。、等。、等。、等。、等。、等。第7页，此课件共27页哦MSCs具有向恶性肿瘤趋化的特性具有向恶性肿瘤趋化的特性肿瘤微环境中趋化因子、生长因子等均参与诱导肿瘤微环境中趋化因子、生长因子等均参与诱导肿瘤微环境中趋化因子、生长因子等均参与诱导肿瘤微环境中趋化因子、生长因子等均参与诱导MSCsMSCs的募集或归巢。的募集或归巢。的募集或归巢。的募集或归巢。主要步骤主要步骤主要步骤主要步骤：MSCsMSCs附

13、着于血管内皮附着于血管内皮附着于血管内皮附着于血管内皮肿瘤组织中肿瘤组织中肿瘤组织中肿瘤组织中TNF-TNF-表达上调使表达上调使表达上调使表达上调使MSCsMSCs的黏附分子的黏附分子的黏附分子的黏附分子VCAM-1VCAM-1呈呈呈呈高表达，促进高表达，促进高表达，促进高表达，促进MSCsMSCs黏附于血管内皮细胞。黏附于血管内皮细胞。黏附于血管内皮细胞。黏附于血管内皮细胞。肿瘤部位趋化因子高表达肿瘤部位趋化因子高表达肿瘤部位趋化因子高表达肿瘤部位趋化因子高表达肿瘤组织中趋化因子肿瘤组织中趋化因子肿瘤组织中趋化因子肿瘤组织中趋化因子SDF-1SDF-1、CXCL7CXCL7、CXCL6CX

14、CL6、CXCL5CXCL5等呈高表达，吸引等呈高表达，吸引等呈高表达，吸引等呈高表达，吸引MSCsMSCs定向迁移至病灶处。定向迁移至病灶处。定向迁移至病灶处。定向迁移至病灶处。第8页，此课件共27页哦 通过不同的细胞因子和受体水平的变化，调节通过不同的细胞因子和受体水平的变化，调节通过不同的细胞因子和受体水平的变化，调节通过不同的细胞因子和受体水平的变化，调节 MSCs MSCs的迁移速率和方向，而追踪肿瘤细胞在的迁移速率和方向，而追踪肿瘤细胞在的迁移速率和方向，而追踪肿瘤细胞在的迁移速率和方向，而追踪肿瘤细胞在 肿瘤原发及转移部位的迁移、聚集。肿瘤原发及转移部位的迁移、聚集。肿瘤原发及转

15、移部位的迁移、聚集。肿瘤原发及转移部位的迁移、聚集。应用细胞工程技术将应用细胞工程技术将应用细胞工程技术将应用细胞工程技术将MSCsMSCs改造成为各种抗肿瘤改造成为各种抗肿瘤改造成为各种抗肿瘤改造成为各种抗肿瘤 成分的成分的成分的成分的载体载体载体载体，使其能携带抗癌细胞因子、溶瘤病，使其能携带抗癌细胞因子、溶瘤病，使其能携带抗癌细胞因子、溶瘤病，使其能携带抗癌细胞因子、溶瘤病 毒、抗肿瘤药物纳米微粒、抗癌药物前体转化因毒、抗肿瘤药物纳米微粒、抗癌药物前体转化因毒、抗肿瘤药物纳米微粒、抗癌药物前体转化因毒、抗肿瘤药物纳米微粒、抗癌药物前体转化因 子等成分，在其注入实验体后迁移至肿瘤原发子等成

16、分，在其注入实验体后迁移至肿瘤原发子等成分，在其注入实验体后迁移至肿瘤原发子等成分，在其注入实验体后迁移至肿瘤原发 灶或转移灶并释放目的成分，抑制肿瘤的生长。灶或转移灶并释放目的成分，抑制肿瘤的生长。灶或转移灶并释放目的成分，抑制肿瘤的生长。灶或转移灶并释放目的成分，抑制肿瘤的生长。MSCsMSCs在肿瘤靶向治疗中的研究与应用在肿瘤靶向治疗中的研究与应用在肿瘤靶向治疗中的研究与应用在肿瘤靶向治疗中的研究与应用第9页，此课件共27页哦如通过过表达增加如通过过表达增加如通过过表达增加如通过过表达增加MSCsMSCs分泌分泌分泌分泌IL-12IL-12、IL-2IL-2、TSP-1TSP-1、IFN

17、-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-等抗瘤因子，能有效抑等抗瘤因子，能有效抑等抗瘤因子，能有效抑等抗瘤因子，能有效抑制肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡制肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡制肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡制肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡，从而，从而，从而，从而增加实验动增加实验动增加实验动增加实验动物的存活率。物的存活率。物的存活率。物的存活率。利用表达有胞利用表达有胞利用表达有胞利用表达有胞利用表达有胞利用表达有胞嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨脱氨酶酶酶酶酶酶的的的的的的MSCsMSCsMSCs迁移聚集于迁移聚集于迁移聚集于迁移聚集于迁移聚集于迁移聚集于肿肿肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤瘤

18、瘤部位后，通部位后，通部位后，通部位后，通部位后，通部位后，通过过过过过过此此此此此此酶酶酶酶酶酶的的的的的的转转转转转转化作用使注入体内无毒的化作用使注入体内无毒的化作用使注入体内无毒的化作用使注入体内无毒的化作用使注入体内无毒的化作用使注入体内无毒的前前前前前前药药药药药药5-FC(55-FC(55-FC(5氟胞氟胞氟胞氟胞氟胞氟胞嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶）转转转转转转化形成化形成化形成化形成化形成化形成5-FU5-FU5-FU，在，在，在，在，在，在肿肿肿肿肿肿瘤部瘤部瘤部瘤部瘤部瘤部位位位位位位发挥发挥发挥发挥发挥发挥抗癌作用。抗癌作用。抗癌作用。抗癌作用。抗癌作用。抗癌作用。第10页

19、，此课件共27页哦如极具侵如极具侵如极具侵如极具侵袭袭袭袭性的性的性的性的脑脑脑脑多形性胶多形性胶多形性胶多形性胶质质质质母母母母细细细细胞瘤，胞瘤，胞瘤，胞瘤，肿肿肿肿瘤易瘤易瘤易瘤易扩扩扩扩散至周散至周散至周散至周围脑实质细围脑实质细围脑实质细围脑实质细胞，胞，胞，胞，现现现现有的有的有的有的药药药药物物物物难难难难以以以以实现实现实现实现有效靶向。利用有效靶向。利用有效靶向。利用有效靶向。利用MSC MSC 的的的的肿肿肿肿瘤靶向及瘤靶向及瘤靶向及瘤靶向及寻寻寻寻找找找找转转转转移灶移灶移灶移灶的特性，可使用基因修的特性，可使用基因修的特性，可使用基因修的特性，可使用基因修饰饰饰饰的的的

20、的MSC MSC 作作作作为为为为手手手手术术术术后的后的后的后的佐佐佐佐剂剂剂剂，清除残余，清除残余，清除残余，清除残余肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞及迁移的瘤胞及迁移的瘤胞及迁移的瘤胞及迁移的瘤细细细细胞。胞。胞。胞。利用利用利用利用MSCs MSCs 的特性，通的特性，通的特性，通的特性，通过细过细过细过细胞胞胞胞载药载药载药载药的形式可以的形式可以的形式可以的形式可以实现实现实现实现紫紫紫紫杉醇等杉醇等杉醇等杉醇等经经经经典小分子抗典小分子抗典小分子抗典小分子抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤药药药药物的主物的主物的主物的主动动动动靶向效果以提高靶向效果以提高靶向效果以提高靶向效果以提高疗疗疗疗效。效。效

21、。效。第11页，此课件共27页哦MSCsMSCs靶向治疗存在的风险靶向治疗存在的风险靶向治疗存在的风险靶向治疗存在的风险 异位的组织分化异位的组织分化异位的组织分化异位的组织分化 定植于肾脏的定植于肾脏的定植于肾脏的定植于肾脏的定植于肾脏的定植于肾脏的MSCsMSCsMSCs可能分化为脂肪细胞使肾小球出现可能分化为脂肪细胞使肾小球出现可能分化为脂肪细胞使肾小球出现可能分化为脂肪细胞使肾小球出现可能分化为脂肪细胞使肾小球出现可能分化为脂肪细胞使肾小球出现 脂肪化；定植于肺部的细胞可能在后期出现骨样的病灶。脂肪化；定植于肺部的细胞可能在后期出现骨样的病灶。脂肪化；定植于肺部的细胞可能在后期出现骨样

22、的病灶。脂肪化；定植于肺部的细胞可能在后期出现骨样的病灶。脂肪化；定植于肺部的细胞可能在后期出现骨样的病灶。脂肪化；定植于肺部的细胞可能在后期出现骨样的病灶。免疫抑制作用免疫抑制作用免疫抑制作用免疫抑制作用 MSCsMSCs的恶性转化、促瘤因子的分泌可能的恶性转化、促瘤因子的分泌可能的恶性转化、促瘤因子的分泌可能的恶性转化、促瘤因子的分泌可能 影响和促进肿瘤的生长和转移。影响和促进肿瘤的生长和转移。影响和促进肿瘤的生长和转移。影响和促进肿瘤的生长和转移。第12页，此课件共27页哦目前，关于目前，关于MSCs是否具有抗肿瘤效应仍存是否具有抗肿瘤效应仍存争议。有研究者认为：鉴于争议。有研究者认为：

23、鉴于MSCs在肿瘤发在肿瘤发生发展过程中的不确定性，目前将其应用于生发展过程中的不确定性，目前将其应用于恶性肿瘤的药物研发还为时过早。恶性肿瘤的药物研发还为时过早。第13页，此课件共27页哦 1994 1994 年年年年LapidotLapidot等发现人急性髓性白血病等发现人急性髓性白血病等发现人急性髓性白血病等发现人急性髓性白血病(AML)(AML)部分部分部分部分细胞具有干细胞的表面标志细胞具有干细胞的表面标志细胞具有干细胞的表面标志细胞具有干细胞的表面标志 CD34 CD34+/CD38/CD38-。1997 1997年年年年BonnetBonnet等在等在等在等在AMLAML中分离出

24、极少数具有中分离出极少数具有中分离出极少数具有中分离出极少数具有CD34CD34+/CD38/CD38-表面标志、成瘤性较强的一类细胞。表面标志、成瘤性较强的一类细胞。表面标志、成瘤性较强的一类细胞。表面标志、成瘤性较强的一类细胞。2003 2003年年年年HajjHajj首次分离出表型为首次分离出表型为首次分离出表型为首次分离出表型为CD44CD44+/CD24/CD24-的乳的乳的乳的乳腺癌干细胞，首次证实了实体瘤中肿瘤干细胞的存在。腺癌干细胞，首次证实了实体瘤中肿瘤干细胞的存在。腺癌干细胞，首次证实了实体瘤中肿瘤干细胞的存在。腺癌干细胞，首次证实了实体瘤中肿瘤干细胞的存在。4、肿瘤干细胞

25、、肿瘤干细胞（Cancer Stem CellsCancer Stem Cells，CSCsCSCs）第14页，此课件共27页哦 肿瘤干细胞肿瘤干细胞肿瘤干细胞肿瘤干细胞（CSCCSC）是肿瘤组织中存在的极少是肿瘤组织中存在的极少是肿瘤组织中存在的极少是肿瘤组织中存在的极少 量具有自我更新、无限增殖能力和强致瘤性的一量具有自我更新、无限增殖能力和强致瘤性的一量具有自我更新、无限增殖能力和强致瘤性的一量具有自我更新、无限增殖能力和强致瘤性的一 类干细胞类干细胞类干细胞类干细胞 ，它在肿瘤发生、耐药、复发、侵袭，它在肿瘤发生、耐药、复发、侵袭，它在肿瘤发生、耐药、复发、侵袭，它在肿瘤发生、耐药、复

26、发、侵袭 和转移中发挥着重要作用。和转移中发挥着重要作用。和转移中发挥着重要作用。和转移中发挥着重要作用。第15页，此课件共27页哦不同肿瘤类型的不同肿瘤类型的CSCs表面标志物表面标志物CD15CD15第16页，此课件共27页哦CSCs的生物学特性的生物学特性 自我更新自我更新 CSCsCSCs具有无限增殖能力，通过自我更新维持肿瘤的持具有无限增殖能力，通过自我更新维持肿瘤的持具有无限增殖能力，通过自我更新维持肿瘤的持具有无限增殖能力，通过自我更新维持肿瘤的持续生长，续生长，续生长，续生长，CSCsCSCs积累了所在肿瘤的基因突变，正是这些积累了所在肿瘤的基因突变，正是这些积累了所在肿瘤的基

27、因突变，正是这些积累了所在肿瘤的基因突变，正是这些基因突变导致了肿瘤细胞的过度增殖，乃至转移、扩散。基因突变导致了肿瘤细胞的过度增殖，乃至转移、扩散。基因突变导致了肿瘤细胞的过度增殖，乃至转移、扩散。基因突变导致了肿瘤细胞的过度增殖，乃至转移、扩散。多向分化能力多向分化能力 恶性胶质瘤标本及细胞株恶性胶质瘤标本及细胞株恶性胶质瘤标本及细胞株恶性胶质瘤标本及细胞株U251U251中中中中CD133CD133+细胞可分化为神细胞可分化为神细胞可分化为神细胞可分化为神经元和星形胶质细胞；经元和星形胶质细胞；经元和星形胶质细胞；经元和星形胶质细胞；CSCCSC还能分化为血管内皮细胞；还能分化为血管内皮

28、细胞；还能分化为血管内皮细胞；还能分化为血管内皮细胞；第17页，此课件共27页哦CSCs具有强致瘤性具有强致瘤性 CSCs CSCs CSCs在体外克隆形成能力在体外克隆形成能力在体外克隆形成能力在体外克隆形成能力在体外克隆形成能力在体外克隆形成能力 CSCs CSCs CSCs在免疫缺陷在免疫缺陷在免疫缺陷在免疫缺陷在免疫缺陷在免疫缺陷动物体内的肿瘤形成能力动物体内的肿瘤形成能力动物体内的肿瘤形成能力动物体内的肿瘤形成能力动物体内的肿瘤形成能力动物体内的肿瘤形成能力 CSCsCSCs较非肿瘤干细胞具有更高的成瘤潜能。较非肿瘤干细胞具有更高的成瘤潜能。较非肿瘤干细胞具有更高的成瘤潜能。较非肿瘤

29、干细胞具有更高的成瘤潜能。如：每只如：每只如：每只如：每只如：每只如：每只NOD/SCIDNOD/SCIDNOD/SCID小鼠接种小鼠接种小鼠接种小鼠接种小鼠接种小鼠接种 100 100 100 个个个个个个 CD44 CD44 CD44+/CD24/CD24/CD24-或或或或或或CD24CD24CD24低表达的乳腺癌干细胞，低表达的乳腺癌干细胞，低表达的乳腺癌干细胞，低表达的乳腺癌干细胞，低表达的乳腺癌干细胞，低表达的乳腺癌干细胞，在接种后在接种后在接种后在接种后在接种后在接种后6 6 6个月内形成肿瘤；而每只接种个月内形成肿瘤；而每只接种个月内形成肿瘤；而每只接种个月内形成肿瘤；而每只接

30、种个月内形成肿瘤；而每只接种个月内形成肿瘤；而每只接种1101101104 44个乳腺癌非肿瘤干细胞的小鼠在相同时间内并未个乳腺癌非肿瘤干细胞的小鼠在相同时间内并未个乳腺癌非肿瘤干细胞的小鼠在相同时间内并未个乳腺癌非肿瘤干细胞的小鼠在相同时间内并未个乳腺癌非肿瘤干细胞的小鼠在相同时间内并未个乳腺癌非肿瘤干细胞的小鼠在相同时间内并未形成肿瘤。形成肿瘤。形成肿瘤。形成肿瘤。形成肿瘤。形成肿瘤。第18页，此课件共27页哦 CSCs CSCs大多数处于有丝分裂的静止期（大多数处于有丝分裂的静止期（大多数处于有丝分裂的静止期（大多数处于有丝分裂的静止期（GG0 0），），），），可躲避针对增殖期细胞起效

31、的常规化疗药物的攻击而可躲避针对增殖期细胞起效的常规化疗药物的攻击而可躲避针对增殖期细胞起效的常规化疗药物的攻击而可躲避针对增殖期细胞起效的常规化疗药物的攻击而得以生存；得以生存；得以生存；得以生存；CSCs CSCs高表达高表达高表达高表达ABCABC转运体转运体转运体转运体（ATP-binding cassetteATP-binding cassette transporter transporter，ABCABC）MDRMDR、ABCG2ABCG2 由由由由ABCABC转运体介导的药物外排作用可保护转运体介导的药物外排作用可保护转运体介导的药物外排作用可保护转运体介导的药物外排作用可保护

32、CSCsCSCs免免免免受细胞毒性药物的损伤，从而降低受细胞毒性药物的损伤，从而降低受细胞毒性药物的损伤，从而降低受细胞毒性药物的损伤，从而降低CSCsCSCs对化疗药物对化疗药物对化疗药物对化疗药物的敏感性，甚至形成对化疗药物的耐受。的敏感性，甚至形成对化疗药物的耐受。的敏感性，甚至形成对化疗药物的耐受。的敏感性，甚至形成对化疗药物的耐受。CSCsCSCs具有多重耐药性具有多重耐药性具有多重耐药性具有多重耐药性第19页，此课件共27页哦 CSCs CSCs具有较强的具有较强的具有较强的具有较强的DNADNA自我修复能力自我修复能力自我修复能力自我修复能力 当肿瘤干细胞受到不同原因引起的损伤后

33、，会启动当肿瘤干细胞受到不同原因引起的损伤后，会启动当肿瘤干细胞受到不同原因引起的损伤后，会启动当肿瘤干细胞受到不同原因引起的损伤后，会启动p53p53、ATM-Chk2ATM-Chk2、ATR-Chk1 ATR-Chk1等等等等DNADNA损伤应答通损伤应答通损伤应答通损伤应答通道，从而引发细胞周期阻滞，确保受损伤细胞完道，从而引发细胞周期阻滞，确保受损伤细胞完道，从而引发细胞周期阻滞，确保受损伤细胞完道，从而引发细胞周期阻滞，确保受损伤细胞完成自我修复。成自我修复。成自我修复。成自我修复。CSCsCSCsCSCs所处的微环境有助于其逃避药物杀伤所处的微环境有助于其逃避药物杀伤所处的微环境有

34、助于其逃避药物杀伤所处的微环境有助于其逃避药物杀伤所处的微环境有助于其逃避药物杀伤所处的微环境有助于其逃避药物杀伤 CSCsCSCsCSCs的抗凋亡基因表达增强导致凋亡逃逸的抗凋亡基因表达增强导致凋亡逃逸的抗凋亡基因表达增强导致凋亡逃逸的抗凋亡基因表达增强导致凋亡逃逸的抗凋亡基因表达增强导致凋亡逃逸的抗凋亡基因表达增强导致凋亡逃逸第20页，此课件共27页哦 靶向靶向靶向靶向CSCCSC在肿瘤治疗中的研究与应用在肿瘤治疗中的研究与应用在肿瘤治疗中的研究与应用在肿瘤治疗中的研究与应用 靶向靶向靶向靶向CSCsCSCs的微环境的微环境的微环境的微环境 使肿瘤干细胞丧失赖以保持其干性的生存环境。使肿瘤

35、干细胞丧失赖以保持其干性的生存环境。使肿瘤干细胞丧失赖以保持其干性的生存环境。使肿瘤干细胞丧失赖以保持其干性的生存环境。使肿瘤干细胞丧失赖以保持其干性的生存环境。使肿瘤干细胞丧失赖以保持其干性的生存环境。靶向靶向靶向靶向SDF-1SDF-1（CXCCXCL12)L12)/CXCR4/CXCR4信号轴治疗白血病；信号轴治疗白血病；信号轴治疗白血病；信号轴治疗白血病；CXCR4 CXCR4 拮拮拮拮抗剂，如普乐沙福和抗剂，如普乐沙福和抗剂，如普乐沙福和抗剂，如普乐沙福和T14003 T14003 等，可削弱肿瘤等，可削弱肿瘤等，可削弱肿瘤等，可削弱肿瘤-基质间的相互基质间的相互基质间的相互基质间的

36、相互作用，诱导白血病细胞从骨髓基质微环境中迁移出来，从作用，诱导白血病细胞从骨髓基质微环境中迁移出来，从作用，诱导白血病细胞从骨髓基质微环境中迁移出来，从作用，诱导白血病细胞从骨髓基质微环境中迁移出来，从而增加白血病细胞对细胞毒性药物的敏感性。而增加白血病细胞对细胞毒性药物的敏感性。而增加白血病细胞对细胞毒性药物的敏感性。而增加白血病细胞对细胞毒性药物的敏感性。抑制肿瘤血管生成的酪氨酸激酶受体抑制剂类药物（抑制肿瘤血管生成的酪氨酸激酶受体抑制剂类药物（抑制肿瘤血管生成的酪氨酸激酶受体抑制剂类药物（抑制肿瘤血管生成的酪氨酸激酶受体抑制剂类药物（sorafenibsorafenib，sunitin

37、ibsunitinib）降低微环境血管密度，间接影响）降低微环境血管密度，间接影响）降低微环境血管密度，间接影响）降低微环境血管密度，间接影响C CS SC Cs s的活性。的活性。的活性。的活性。第21页，此课件共27页哦 靶向阻止靶向阻止CSCs信号转导通路信号转导通路 多种多种多种多种CSCsCSCs中存在中存在中存在中存在NF-NF-B B、JAK/STATJAK/STAT、PI3K/Akt/mTORPI3K/Akt/mTOR、WntWnt、NotchNotch、HedgehogHedgehog（HhHh）等信号通路的异常激活）等信号通路的异常激活）等信号通路的异常激活）等信号通路的异

38、常激活如如如如如如靶向靶向靶向靶向靶向靶向 Hedgehog Hedgehog Hedgehog信号通路的小分子抑制剂信号通路的小分子抑制剂信号通路的小分子抑制剂信号通路的小分子抑制剂信号通路的小分子抑制剂信号通路的小分子抑制剂 GDC-0449 GDC-0449 GDC-0449即即即即即即ErivedgeErivedgeErivedge（SmoSmoSmo蛋白拮抗剂），它通过抑制蛋白拮抗剂），它通过抑制蛋白拮抗剂），它通过抑制蛋白拮抗剂），它通过抑制蛋白拮抗剂），它通过抑制蛋白拮抗剂），它通过抑制SmoSmoSmo蛋白阻断蛋白阻断蛋白阻断蛋白阻断蛋白阻断蛋白阻断HhHhHh信信信信信信号向

39、下游传导而起作用，适用于皮肤基底细胞瘤的治疗。号向下游传导而起作用，适用于皮肤基底细胞瘤的治疗。号向下游传导而起作用，适用于皮肤基底细胞瘤的治疗。号向下游传导而起作用，适用于皮肤基底细胞瘤的治疗。号向下游传导而起作用，适用于皮肤基底细胞瘤的治疗。号向下游传导而起作用，适用于皮肤基底细胞瘤的治疗。BBI608BBI608BBI608（NapabucasinNapabucasinNapabucasin，JAK/JAK/STAT3 STAT3 STAT3 通路的抑制剂）是首个通路的抑制剂）是首个通路的抑制剂）是首个通路的抑制剂）是首个通路的抑制剂）是首个通路的抑制剂）是首个针对高度恶性肿瘤干细胞和其

40、它各种癌细胞的口服小分子抗针对高度恶性肿瘤干细胞和其它各种癌细胞的口服小分子抗针对高度恶性肿瘤干细胞和其它各种癌细胞的口服小分子抗针对高度恶性肿瘤干细胞和其它各种癌细胞的口服小分子抗针对高度恶性肿瘤干细胞和其它各种癌细胞的口服小分子抗针对高度恶性肿瘤干细胞和其它各种癌细胞的口服小分子抗癌药物，主要适应晚期胃肠道恶性肿瘤的治疗，目前正进行癌药物，主要适应晚期胃肠道恶性肿瘤的治疗，目前正进行癌药物，主要适应晚期胃肠道恶性肿瘤的治疗，目前正进行癌药物，主要适应晚期胃肠道恶性肿瘤的治疗，目前正进行癌药物，主要适应晚期胃肠道恶性肿瘤的治疗，目前正进行癌药物，主要适应晚期胃肠道恶性肿瘤的治疗，目前正进行结

41、直肠癌、胰腺癌的临床治疗研究。结直肠癌、胰腺癌的临床治疗研究。结直肠癌、胰腺癌的临床治疗研究。结直肠癌、胰腺癌的临床治疗研究。结直肠癌、胰腺癌的临床治疗研究。结直肠癌、胰腺癌的临床治疗研究。如抑制如抑制如抑制如抑制如抑制如抑制 Notch Notch Notch信号通路的信号通路的信号通路的信号通路的信号通路的信号通路的-secretase inhibitors(GSIs)-secretase inhibitors(GSIs)-secretase inhibitors(GSIs)和单克和单克和单克和单克和单克和单克隆抗体。隆抗体。隆抗体。隆抗体。隆抗体。隆抗体。第22页，此课件共27页哦 靶向

42、靶向ABC转运体的治疗转运体的治疗 如如如如ABC ABC 转运蛋白抑制剂转运蛋白抑制剂转运蛋白抑制剂转运蛋白抑制剂 MS-209 MS-209、VX-710 VX-710 和和和和TariquidarTariquidar可同时抑制可同时抑制可同时抑制可同时抑制P-gp P-gp 和和和和MRP1(MRP1(多重耐药蛋白多重耐药蛋白1)等等等等，通过调节转运蛋白的表达水平增强肿瘤干细胞对化疗通过调节转运蛋白的表达水平增强肿瘤干细胞对化疗通过调节转运蛋白的表达水平增强肿瘤干细胞对化疗通过调节转运蛋白的表达水平增强肿瘤干细胞对化疗药物的敏感性，以克服肿瘤的耐药性。药物的敏感性，以克服肿瘤的耐药性。

43、药物的敏感性，以克服肿瘤的耐药性。药物的敏感性，以克服肿瘤的耐药性。以以以以miRNAmiRNA为基础的分子靶向肿瘤治疗为基础的分子靶向肿瘤治疗为基础的分子靶向肿瘤治疗为基础的分子靶向肿瘤治疗 某些某些某些某些某些某些miRNAmiRNAmiRNA既可参与维持既可参与维持既可参与维持既可参与维持既可参与维持既可参与维持CSCsCSCsCSCs，也参与肿瘤的，也参与肿瘤的，也参与肿瘤的，也参与肿瘤的，也参与肿瘤的，也参与肿瘤的 浸润和转移过程。浸润和转移过程。浸润和转移过程。浸润和转移过程。浸润和转移过程。浸润和转移过程。miRNAmiRNAmiRNA在正常干细胞和在正常干细胞和在正常干细胞和在

44、正常干细胞和在正常干细胞和在正常干细胞和CSCsCSCsCSCs 的表达是不同的。的表达是不同的。的表达是不同的。的表达是不同的。的表达是不同的。的表达是不同的。第23页，此课件共27页哦 miR-199amiR-199a在异种移植模型中通过下调在异种移植模型中通过下调在异种移植模型中通过下调在异种移植模型中通过下调CSCsCSCs标标标标 志物志物志物志物CD44CD44的表达而抑制肿瘤。的表达而抑制肿瘤。的表达而抑制肿瘤。的表达而抑制肿瘤。但有些但有些但有些但有些miRNAmiRNA具有致癌性，如具有致癌性，如具有致癌性，如具有致癌性，如miR-125miR-125、miR-9 miR-9

45、、miR-30miR-30、miR-21 miR-21、miR-215 miR-215等。等。等。等。miR-214 miR-214 miR-214在卵巢肿瘤干细胞中高表达，并通过在卵巢肿瘤干细胞中高表达，并通过在卵巢肿瘤干细胞中高表达，并通过在卵巢肿瘤干细胞中高表达，并通过在卵巢肿瘤干细胞中高表达，并通过在卵巢肿瘤干细胞中高表达，并通过 抑制抑制抑制抑制抑制抑制p53/Nanogp53/Nanogp53/Nanog通路赋予卵巢肿瘤干细胞自我更通路赋予卵巢肿瘤干细胞自我更通路赋予卵巢肿瘤干细胞自我更通路赋予卵巢肿瘤干细胞自我更通路赋予卵巢肿瘤干细胞自我更通路赋予卵巢肿瘤干细胞自我更 新和耐药的

46、特性。新和耐药的特性。新和耐药的特性。新和耐药的特性。新和耐药的特性。新和耐药的特性。miR-214miR-214miR-214可成为卵巢癌靶向治疗的可成为卵巢癌靶向治疗的可成为卵巢癌靶向治疗的可成为卵巢癌靶向治疗的可成为卵巢癌靶向治疗的可成为卵巢癌靶向治疗的 靶点。靶点。靶点。靶点。靶点。靶点。第24页，此课件共27页哦针对针对针对针对针对针对CSCsCSCsCSCs特定的表面标志特定的表面标志特定的表面标志特定的表面标志特定的表面标志特定的表面标志 因肿瘤干细胞表面存在着一些有别于普通肿瘤细胞的特因肿瘤干细胞表面存在着一些有别于普通肿瘤细胞的特因肿瘤干细胞表面存在着一些有别于普通肿瘤细胞的

47、特因肿瘤干细胞表面存在着一些有别于普通肿瘤细胞的特因肿瘤干细胞表面存在着一些有别于普通肿瘤细胞的特因肿瘤干细胞表面存在着一些有别于普通肿瘤细胞的特 异性标志物（例如：异性标志物（例如：异性标志物（例如：异性标志物（例如：异性标志物（例如：异性标志物（例如：CD133CD133CD133 、ABCG2 ABCG2 ABCG2、OCT4OCT4OCT4、CD123 CD123 CD123、CD33CD33CD33等），采用特异性抗体靶向杀伤等），采用特异性抗体靶向杀伤等），采用特异性抗体靶向杀伤等），采用特异性抗体靶向杀伤等），采用特异性抗体靶向杀伤等），采用特异性抗体靶向杀伤CSCsCSCsCS

48、Cs，为根治肿瘤提供了又一新的途径为根治肿瘤提供了又一新的途径为根治肿瘤提供了又一新的途径为根治肿瘤提供了又一新的途径为根治肿瘤提供了又一新的途径为根治肿瘤提供了又一新的途径.诱导诱导诱导诱导CSCsCSCs分化或分化或分化或分化或CSCsCSCs的靶向清除的靶向清除的靶向清除的靶向清除。在体内外诱导分化剂的作用下，在体内外诱导分化剂的作用下，在体内外诱导分化剂的作用下，在体内外诱导分化剂的作用下，CSCsCSCs向正常细胞或接近正常向正常细胞或接近正常向正常细胞或接近正常向正常细胞或接近正常细胞方向分化，减少肿瘤细胞中细胞方向分化，减少肿瘤细胞中细胞方向分化，减少肿瘤细胞中细胞方向分化，减少

49、肿瘤细胞中CSCsCSCs的比例。的比例。的比例。的比例。如如如如AS2O3或或或或AS2O3和全反式维甲酸联合应用治疗急性早幼粒细胞和全反式维甲酸联合应用治疗急性早幼粒细胞和全反式维甲酸联合应用治疗急性早幼粒细胞和全反式维甲酸联合应用治疗急性早幼粒细胞白血病。白血病。白血病。白血病。第25页，此课件共27页哦利用正常干细胞靶向肿瘤干细胞利用正常干细胞靶向肿瘤干细胞 神经干细胞具有显著的迁移和趋向肿瘤的能力，可将神经干细胞具有显著的迁移和趋向肿瘤的能力，可将神经干细胞具有显著的迁移和趋向肿瘤的能力，可将神经干细胞具有显著的迁移和趋向肿瘤的能力，可将神经干细胞具有显著的迁移和趋向肿瘤的能力，可将

50、神经干细胞具有显著的迁移和趋向肿瘤的能力，可将其作为一种携带治疗基因的载体，利用它趋向肿瘤的能其作为一种携带治疗基因的载体，利用它趋向肿瘤的能其作为一种携带治疗基因的载体，利用它趋向肿瘤的能其作为一种携带治疗基因的载体，利用它趋向肿瘤的能其作为一种携带治疗基因的载体，利用它趋向肿瘤的能其作为一种携带治疗基因的载体，利用它趋向肿瘤的能力而靶向多种类型的力而靶向多种类型的力而靶向多种类型的力而靶向多种类型的力而靶向多种类型的力而靶向多种类型的CSCCSCCSC，发挥抗肿瘤药物有效的靶，发挥抗肿瘤药物有效的靶，发挥抗肿瘤药物有效的靶，发挥抗肿瘤药物有效的靶，发挥抗肿瘤药物有效的靶，发挥抗肿瘤药物有效