最新肿瘤微环境与肿瘤关系的研究精选PPT.ppt

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1、关于最新肿瘤微环境与肿关于最新肿瘤微环境与肿瘤关系的研究瘤关系的研究第1页，讲稿共34张，创作于星期二2.2.特征：特征：特征：特征：n n无限增生无限增生n n抗凋亡抗凋亡n n浸润浸润n n转移转移n n药物抵抗药物抵抗1.肿瘤（肿瘤（tumour）定义）定义：是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。1 肿瘤生物学特点肿瘤生物学特点第2页，讲稿共34张，创作于星期二2 肿瘤微环境n n肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，主要是由多种不同的细胞外基质细胞外基质和基质细胞基质细胞组

2、成n n肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺激作用，从而促进肿瘤进展进展和肿瘤细胞的转移转移第3页，讲稿共34张，创作于星期二 2.12.1肿瘤微环境（肿瘤微环境（肿瘤微环境（肿瘤微环境（TMETME），又称肿瘤基质（），又称肿瘤基质（），又称肿瘤基质（），又称肿瘤基质（tumor stromatumor stroma）细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞、细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞 非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微环境是由非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞

3、外的分子。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成 2 肿瘤微环境肿瘤微环境第4页，讲稿共34张，创作于星期二肿瘤微环境基质细胞细胞外基质2.1.1肿瘤微环境 简介第5页，讲稿共34张，创作于星期二微环境的作用支撑细胞分泌生长因子分泌细胞因子2.1.2肿瘤微环境 简介第6页，讲稿共34张，创作于星期二2.1.3.基质细胞 分类基质细胞成纤维细胞炎症免疫细胞内皮细胞脂肪细胞比例最大第7页，讲稿共34张，创作于星期二2.2 2.2 肿瘤微环境特点肿瘤微环境特点：n n低低O O2 2n npHpH减低减低n n间质高压间质高压n n

4、血管高渗透性血管高渗透性n n炎症反应性炎症反应性 2 肿瘤微环境肿瘤微环境第8页，讲稿共34张，创作于星期二 2 肿瘤微环境肿瘤微环境 2.2.1 2.2.1 缺氧缺氧第9页，讲稿共34张，创作于星期二 2.2.2 2.2.2 PHPH减低减低 生理状态下，正常组织细胞外pH值介于7.27.4之间，然而恶性肿瘤组织细胞外pH介于6.56.9之间，说明肿瘤细胞外微环境普遍存在酸化酸化。2 肿瘤微环境肿瘤微环境第10页，讲稿共34张，创作于星期二 2 肿瘤微环境肿瘤微环境第11页，讲稿共34张，创作于星期二2.2.3 间质高压间质高压 2 肿瘤微环境肿瘤微环境第12页，讲稿共34张，创作于星期二

5、2.2.4 2.2.4 肿瘤血管高渗透肿瘤血管高渗透 肿瘤血管就是当肿瘤生长到1mm3时，分泌大量VEGF，诱使形成专属的肿瘤血管。这些血管呈奇特的螺旋状且不规则，与人体正常血管不同，如内皮细胞不完整或缺失、基底膜中断或缺失、血管分布不均匀、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液增多以及血管黏度增加等。2 肿瘤微环境肿瘤微环境第13页，讲稿共34张，创作于星期二2.2.5 炎症性反应炎症性反应 2 肿瘤微环境肿瘤微环境第14页，讲稿共34张，创作于星期二 3.1 3.1 肿瘤细胞与肿瘤细胞与肿瘤细胞与肿瘤细胞与肿瘤基质的信息交流肿瘤基质的信息交流肿瘤基质的信息交流肿瘤基质的信息交流 3 研究主

6、要集中研究主要集中方向方向 从从宏观上宏观上来来讲，个体与社会、器官与机体都存在讲，个体与社会、器官与机体都存在“cross“cross talk”talk”（交互对话）（交互对话）。从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息的从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息的交流。交流。同样作为机体的异物同样作为机体的异物-肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤微环境）之肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤微环境）之间也有着密切的信号交互。间也有着密切的信号交互。第15页，讲稿共34张，创作于星期二3.1.13.1.1 成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞：在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接蛋在组织基

7、质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接蛋白构成组织基底膜白构成组织基底膜。通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质的重塑，通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因子活化维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因子活化RAS-RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways 途径来促进细胞增殖和存途径来促进细胞增殖和存活。活。而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维细胞的功能而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤

8、时表现同正常成纤维细胞的功能外，外，最重要的特点最重要的特点最重要的特点最重要的特点是失去了可以返回到活是失去了可以返回到活化化状态的状态的前前能力或者能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因子、趋化因子如血小板源具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、侵润（产生性生长因子，促进细胞增殖、侵润（产生MMPsMMPs、基质修饰酶如、基质修饰酶如uPAuPA，可以降解，可以降解EMCEMC）3 研究主要集中研究主要集中方向方向第16页，讲稿共34张，创作于星期二3.1.23.1.2免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞 1.1.肿瘤相关吞噬细胞：肿瘤相

9、关吞噬细胞：肿瘤相关吞噬细胞：肿瘤相关吞噬细胞：M1M1是由干扰素是由干扰素Y(IFN-)Y(IFN-)激活，有促进炎症性的作用（通过活化激活，有促进炎症性的作用（通过活化NF-NF-BB相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被IL-6IL-6、IL-4IL-4、TGF-b1TGF-b1等抑等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长制）可以抑制肿瘤细胞的生长。M2M2是由是由IL-4IL-4、IL-13IL-13激活，促进组织修复、血管形成、产生细激活，促进组织修复、血管形成、产生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演进进。2

10、.2.T T细胞细胞细胞细胞：渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性T T细胞（细胞（T T regulatory leucocytes(Tregs)regulatory leucocytes(Tregs)）一方面可以通过产生一方面可以通过产生IL-10IL-10和和TGF-BTGF-B抑制抑制TcTc细胞和细胞和NKNK细胞，另细胞，另一方面通过结合消耗一方面通过结合消耗IL-2IL-2抑制其他免疫细胞活化来达到抑制机抑制其他免疫细胞活化来达到抑制机体免疫力的目的。体免疫力的目的。3 研究主要集中研究主要集中方向方向第17页，讲稿共34张，创作于星期二3

11、.1.3 中药干预肿瘤微环境n nT细胞细胞n n中药可从多方面改善肿瘤微环境中中药可从多方面改善肿瘤微环境中中药可从多方面改善肿瘤微环境中中药可从多方面改善肿瘤微环境中T T T T细胞的抑制状态。研究表明细胞的抑制状态。研究表明细胞的抑制状态。研究表明细胞的抑制状态。研究表明石见穿多糖可以激活石见穿多糖可以激活石见穿多糖可以激活石见穿多糖可以激活CD4 CD4+T T细胞细胞细胞细胞JAK3JAK3JAK3JAK3的表达以及的表达以及的表达以及的表达以及JAK3JAK3JAK3JAK3STAT5STAT5STAT5STAT5信号通路，抑制信号通路，抑制信号通路，抑制信号通路，抑制PGE2P

12、GE2PGE2PGE2表达，减轻荷瘤小鼠移植瘤诱导的表达，减轻荷瘤小鼠移植瘤诱导的表达，减轻荷瘤小鼠移植瘤诱导的表达，减轻荷瘤小鼠移植瘤诱导的CD4CD4CD4CD4+T T T T细胞凋亡，明显提高细胞凋亡，明显提高细胞凋亡，明显提高细胞凋亡，明显提高CD4CD4CD4CD4+T T T T细胞在脾脏和淋巴结中的比例，增加了细胞在脾脏和淋巴结中的比例，增加了细胞在脾脏和淋巴结中的比例，增加了细胞在脾脏和淋巴结中的比例，增加了NKNKNKNK细胞以及细胞以及细胞以及细胞以及CD8CD8CD8CD8+T T T T细胞的细胞毒性，并且诱导细胞的细胞毒性，并且诱导细胞的细胞毒性，并且诱导细胞的细胞

13、毒性，并且诱导ThlThlThlThl相关细胞因子相关细胞因子相关细胞因子相关细胞因子的升高和的升高和的升高和的升高和Th2Th2Th2Th2相关细胞因子的下降相关细胞因子的下降相关细胞因子的下降相关细胞因子的下降 。黄芪多糖在体外呈剂量时。黄芪多糖在体外呈剂量时。黄芪多糖在体外呈剂量时。黄芪多糖在体外呈剂量时间依赖性抑制间依赖性抑制间依赖性抑制间依赖性抑制CD4CD4CD4CD4+CD25 CD25 CD25 CD25+Treg Treg Treg Treg的生长和增殖，相关机制可能为通的生长和增殖，相关机制可能为通的生长和增殖，相关机制可能为通的生长和增殖，相关机制可能为通过过过过CXCR

14、4CXCR4CXCR4CXCR4CXCL12CXCL12CXCL12CXCL12通路阻断通路阻断通路阻断通路阻断SDF-lSDF-lSDF-lSDF-l及其受体，抑制及其受体，抑制及其受体，抑制及其受体，抑制TregTregTregTreg在肿瘤在肿瘤在肿瘤在肿瘤n n微环境中的浸润微环境中的浸润微环境中的浸润微环境中的浸润 。第18页，讲稿共34张，创作于星期二LAK细胞细胞n nLAKLAK细胞为一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，被广泛应细胞为一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，被广泛应用于过继免疫治疗。一些中药如牛膝、黄芪、人参等多糖成分用于过继免疫治疗。一些中药如牛膝、黄芪、人参等多

15、糖成分在一定剂量范围均能增强在一定剂量范围均能增强LAKLAK细胞的增殖能力和杀伤作用。细胞的增殖能力和杀伤作用。IL-2 IL-2是是LAKLAK细胞增殖活化所必须的，有报道显示，穿心莲内酯具细胞增殖活化所必须的，有报道显示，穿心莲内酯具有类有类IL-2 IL-2 效应，通过生物放大作用和稳定细胞膜，增加效应，通过生物放大作用和稳定细胞膜，增加LAKLAK细细胞表型，使其细胞杀伤效应时间明显延长。胞表型，使其细胞杀伤效应时间明显延长。TGF-TGF-是由多种肿瘤是由多种肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子，能强烈抑制细胞分泌的免疫抑制因子，能强烈抑制T T 细胞增殖和细胞增殖和CTLCTL、LAKLA

16、K、NKNK、TILTIL细胞的杀伤活性，与过继免疫治疗疗效不佳直接相细胞的杀伤活性，与过继免疫治疗疗效不佳直接相关。有研究发现淫羊藿甙可抑制人肺巨细胞腺癌分泌关。有研究发现淫羊藿甙可抑制人肺巨细胞腺癌分泌TGF-TGF-，逆转免疫抑制作用，增强免疫效应细胞，逆转免疫抑制作用，增强免疫效应细胞LAK LAK 的杀伤活性，的杀伤活性，提高过继免疫治疗效果。提高过继免疫治疗效果。第19页，讲稿共34张，创作于星期二3.1.33.1.3干细胞：干细胞：干细胞：干细胞：肿瘤干细胞来源肿瘤干细胞来源肿瘤干细胞来源肿瘤干细胞来源：1.1.肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞 2

17、.2.肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞 3.3.从血液循环或邻近组织招募。从血液循环或邻近组织招募。间质干细胞：间质干细胞：间质干细胞：间质干细胞：肿瘤的浸润和肿瘤的浸润和MSCsMSCs的招募有关，但在微环境中它的作用的招募有关，但在微环境中它的作用尚不尚不是很清是很清楚楚。3 研究主要集中研究主要集中方向方向第20页，讲稿共34张，创作于星期二3.1.43.1.4血管内皮细胞：血管内皮细胞：血管内皮细胞：血管内皮细胞：细胞间有间隙，使肿瘤血管与细胞间有间隙，使肿瘤血管与正常正常血管血管的不同的不同，包括形状异常、包括形状异常、出现小出现小

18、孔，孔，另外肿瘤血管内皮细胞另外肿瘤血管内皮细胞运动能力运动能力增增强强，最后形成有最后形成有高高通通透性的血管透性的血管。这一变化这一变化不利于小分子药物在肿瘤细胞部位积累，很容易不利于小分子药物在肿瘤细胞部位积累，很容易从血从血管中管中被清除，但有利于的药物传输系统如被清除，但有利于的药物传输系统如纳米颗粒纳米颗粒进入到进入到高高通通透性透性的血管的血管中，最后中，最后定位到肿瘤定位到肿瘤细胞处杀死肿瘤细胞。细胞处杀死肿瘤细胞。3 研究主要集中研究主要集中方向方向第21页，讲稿共34张，创作于星期二 当今临床研究过分强调肿瘤的遗当今临床研究过分强调肿瘤的遗传学，预测标志物以及肿瘤细胞传学，

19、预测标志物以及肿瘤细胞靶向分子的鉴别，靶向分子的鉴别，治疗肿瘤的治疗肿瘤的重点放在了肿瘤细胞本身，重点放在了肿瘤细胞本身，如抑制肿瘤细胞所固有的黏如抑制肿瘤细胞所固有的黏附和迁移能力，附和迁移能力，以至于容易忽以至于容易忽略了肿瘤细胞也有其微环境略了肿瘤细胞也有其微环境，但是微环境与肿瘤的发生和但是微环境与肿瘤的发生和发展密切相关，所以从肿瘤发展密切相关，所以从肿瘤微环境入手治疗肿瘤也是一微环境入手治疗肿瘤也是一个重要策略。个重要策略。3 研究主要集中研究主要集中方向方向第22页，讲稿共34张，创作于星期二 3.2 针对肿瘤微环境的肿瘤治疗针对肿瘤微环境的肿瘤治疗 近年大量研究发现：肿瘤微环境

20、中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生物细胞因子对肿瘤转移以及耐药的形成是一大“帮凶”。3 研究主要集中研究主要集中方向方向第23页，讲稿共34张，创作于星期二 4.14.1微环境与肿瘤的发生与转移微环境与肿瘤的发生与转移微环境与肿瘤的发生与转移微环境与肿瘤的发生与转移 研究研究发现肿瘤细胞依赖于酸性微环境发现肿瘤细胞依赖于酸性微环境，癌症的一个标志是癌细胞逃避细胞癌症的一个标志是癌细胞逃避细胞凋亡的能力。在肿瘤发生的不同阶段，凋亡的能力。在肿瘤发生的不同阶段，自噬自噬自噬自噬在某些特定情况下会促进肿瘤的在某些特定情况下会促进肿瘤的生存。他们的研究表明，生存。他们的研究表明，自噬自噬自噬自噬对乳腺

21、癌和胰腺癌细胞株适应低对乳腺癌和胰腺癌细胞株适应低pHpH值环境非常值环境非常重要。据研究人员介绍，他们发现了一个潜在的重要。据研究人员介绍，他们发现了一个潜在的自噬自噬自噬自噬抑制剂来治疗肿瘤，该抑抑制剂来治疗肿瘤，该抑制剂不影响在制剂不影响在中性中性PHPH环境下环境下的细胞。的细胞。莫菲特癌症中心以及南佛罗里达大学和韦恩州立大学莫菲特癌症中心以及南佛罗里达大学和韦恩州立大学(Wayne State University)(Wayne State University)的研究人的研究人员已经发现，肿瘤细胞的生存依赖于肿瘤酸性微环境。他们研究发现酸度对乳腺癌和员已经发现，肿瘤细胞的生存依赖于

22、肿瘤酸性微环境。他们研究发现酸度对乳腺癌和胰腺癌细胞株的影响自噬在酸性的微环境的重要性胰腺癌细胞株的影响自噬在酸性的微环境的重要性。相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第24页，讲稿共34张，创作于星期二NatureNature：肿瘤微环境新信号通路：肿瘤微环境新信号通路：肿瘤微环境新信号通路：肿瘤微环境新信号通路 新的研究表明，新的研究表明，HedgehogHedgehog在癌症中并不直接作用于癌症干细胞，而在癌症中并不直接作用于癌症干细胞，而是通过另外一种途径来诱发癌症。由癌细胞分泌的是通过另外一种途径来诱发癌症。由癌细胞分泌的HedgehogHedgehog配体，在

23、配体，在肿瘤表皮细胞中未能激活信号作用，而是在肿瘤表皮细胞中未能激活信号作用，而是在“基质基质”（stromastroma）上发挥作）上发挥作用。用。该配体能够促进肿瘤生长，但显然是通过调节肿瘤细胞微环境来促进该配体能够促进肿瘤生长，但显然是通过调节肿瘤细胞微环境来促进肿瘤细胞生长。研究成果可能对癌症的治疗具有积极的意义。可发展肿瘤细胞生长。研究成果可能对癌症的治疗具有积极的意义。可发展以以HedgehogHedgehog为靶位的药物拮抗剂作为抗癌治疗药物，这在癌症的临床为靶位的药物拮抗剂作为抗癌治疗药物，这在癌症的临床治疗应用中具有重要意义。治疗应用中具有重要意义。相关链接相关链接 http

24、:/ 4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第25页，讲稿共34张，创作于星期二 20132013年，南开大学生命科学学院陈佺教授课题组发现，在肿瘤年，南开大学生命科学学院陈佺教授课题组发现，在肿瘤微环境中的巨噬细胞对肿瘤的发生与发展有着重要的贡献。而微环境中的巨噬细胞对肿瘤的发生与发展有着重要的贡献。而在肿瘤中可能只有一小部分具有肿瘤干细胞性质的肿瘤细胞具在肿瘤中可能只有一小部分具有肿瘤干细胞性质的肿瘤细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长的能力。有产生肿瘤并维持肿瘤生长的能力。因而，研究组人员把研究重点放在巨噬细胞与肿瘤干细胞之间因而，研究组人员把研究重点放在巨噬细胞与肿瘤干细胞之间的相

25、互影响和交流之上，并且发现，表达的相互影响和交流之上，并且发现，表达CD44CD44分子的肿瘤干细分子的肿瘤干细胞能够影响肿瘤微环境中的巨噬细胞并使其分泌一种细胞因子胞能够影响肿瘤微环境中的巨噬细胞并使其分泌一种细胞因子OPNOPN（骨桥蛋白），而（骨桥蛋白），而OPNOPN又能反过来与肿瘤细胞表面受体分又能反过来与肿瘤细胞表面受体分子子CD44CD44结合，进而促进肿瘤干细胞的克隆形成能力。结合，进而促进肿瘤干细胞的克隆形成能力。在针对临床样品的分析结果表明，在针对临床样品的分析结果表明，OPNOPN与与CD44CD44分子与结肠癌患者的分子与结肠癌患者的愈后生存期有着密切的关系。愈后生存期

26、有着密切的关系。相关链接：相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第26页，讲稿共34张，创作于星期二复旦大学学者找到复旦大学学者找到复旦大学学者找到复旦大学学者找到清除清除清除清除肿瘤发生恶化肿瘤发生恶化肿瘤发生恶化肿瘤发生恶化“微环境微环境微环境微环境”的新机制的新机制的新机制的新机制 历经历经3 3年多潜心研究，复旦大学上海医学院生物医学研究院年多潜心研究，复旦大学上海医学院生物医学研究院终于找到肿瘤发生和恶化的终于找到肿瘤发生和恶化的“微环境微环境”新机制新机制 ，该研究有望为，该研究有望为胰腺癌等早期诊断提供可能，胰腺癌等早期诊断提供可能，4 4月月1616日，国际

27、权威杂志癌细日，国际权威杂志癌细胞（胞（Cancer Cell Cancer Cell）以乳酸脱氢酶）以乳酸脱氢酶A A去乙酰化导致胰腺癌去乙酰化导致胰腺癌发生为题，刊发了这一重要成果，引起世界关注。发生为题，刊发了这一重要成果，引起世界关注。相关链接相关链接:4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第27页，讲稿共34张，创作于星期二PLoS ONEPLoS ONE：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质 科学家在肿瘤周围组织中发现的一种天然物质可能抑制三科

28、学家在肿瘤周围组织中发现的一种天然物质可能抑制三阴乳腺癌转移。发表在阴乳腺癌转移。发表在PLOS ONEPLOS ONE杂志上的一项临床前研究杂志上的一项临床前研究证实，证实，有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖能诱导三阴性乳腺癌能诱导三阴性乳腺癌肿瘤周围组织中一系列肿瘤抑制基因的表达，导致肿瘤转移受肿瘤周围组织中一系列肿瘤抑制基因的表达，导致肿瘤转移受到抑制。到抑制。三阴乳腺癌特指雌激素受体（三阴乳腺癌特指雌激素受体（ERER）、孕激素受体（）、孕激素受体（PRPR）及人表皮）及人表皮生长因子受体生长

29、因子受体2 2（HER-2HER-2）均阴性的乳腺癌患者。托马斯）均阴性的乳腺癌患者。托马斯 杰斐逊大学杰斐逊大学解剖学和细胞生物学解剖学和细胞生物学Renato V.IozzoRenato V.Iozzo医学博士说：这一最新研究发现医学博士说：这一最新研究发现最终可能有助于三阴乳腺癌的临床评估和预后判断。最终可能有助于三阴乳腺癌的临床评估和预后判断。相关链接：相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第28页，讲稿共34张，创作于星期二4.2 4.2 微环境与肿瘤耐药微环境与肿瘤耐药微环境与肿瘤耐药微环境与肿瘤耐药 对于患实体瘤患者而言，对化疗药物产生耐药性是不可避免的也对于

30、患实体瘤患者而言，对化疗药物产生耐药性是不可避免的也是致命性的。科学家小组发现一种关键性因子促进这种耐药性产是致命性的。科学家小组发现一种关键性因子促进这种耐药性产生，这种信息可能最终被用来改善治疗方法的疗效，从而为晚期生，这种信息可能最终被用来改善治疗方法的疗效，从而为晚期癌症患者赢取宝贵的时间。癌症患者赢取宝贵的时间。在这项研究中，论文通信作者在这项研究中，论文通信作者Peter S.NelsonPeter S.Nelson博士和同事们发博士和同事们发现一类正常的非癌变细胞现一类正常的非癌变细胞-成纤维细胞成纤维细胞-位于癌症的微环境位于癌症的微环境中，当接触到化疗药物时，这些细胞遭受中，

31、当接触到化疗药物时，这些细胞遭受DNADNA损伤而促进一系损伤而促进一系列刺激癌症生长的生长因子产生。列刺激癌症生长的生长因子产生。在正常情况下，成纤维细胞有助于维持结缔组织的结构完整性，而在正常情况下，成纤维细胞有助于维持结缔组织的结构完整性，而且它们在伤口愈合和骨胶原产生中发挥着关键性作用。这一发现提示且它们在伤口愈合和骨胶原产生中发挥着关键性作用。这一发现提示着着发现一种阻断肿瘤微环境中的这种治疗反应的方法可能会改发现一种阻断肿瘤微环境中的这种治疗反应的方法可能会改发现一种阻断肿瘤微环境中的这种治疗反应的方法可能会改发现一种阻断肿瘤微环境中的这种治疗反应的方法可能会改善治疗方法的有效性。

32、善治疗方法的有效性。善治疗方法的有效性。善治疗方法的有效性。相关链接：相关链接：http:/ 4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第29页，讲稿共34张，创作于星期二Cancer CellCancer Cell：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用 20122012年年4 4月，冷泉港实验室（月，冷泉港实验室（CSHLCSHL）科学家称：显着改善癌症对）科学家称：显着改善癌症对现有的现有的“经典经典”的化疗药物常见的反应，改变癌细胞与周围细胞的化疗药物常见的反应，改变癌细胞与周围细胞（肿瘤微环

33、境）的相互作用，可以提高抗癌药物的功效。（肿瘤微环境）的相互作用，可以提高抗癌药物的功效。他们发现两类肿瘤微环境因子（他们发现两类肿瘤微环境因子（MMPsMMPs和免疫信号分子趋化因子）和免疫信号分子趋化因子）选择性被抑制后能使得小鼠乳腺肿瘤对药物更加敏感。选择性被抑制后能使得小鼠乳腺肿瘤对药物更加敏感。缺乏编码缺乏编码MMP9MMP9基因的基因工程小鼠体内血管通透性好，肿基因的基因工程小鼠体内血管通透性好，肿瘤细胞能更好的响应阿霉素。同样，敲除编码趋化因子受体瘤细胞能更好的响应阿霉素。同样，敲除编码趋化因子受体（CCR2CCR2）的基因能够减少髓细胞募集到肿瘤部位。增加了）的基因能够减少髓细

34、胞募集到肿瘤部位。增加了阿霉素和另一种常用的化疗药物顺铂的药效。阿霉素和另一种常用的化疗药物顺铂的药效。相关链接：相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第30页，讲稿共34张，创作于星期二JNCIJNCIJNCIJNCI：肿瘤微环境影响：肿瘤微环境影响：肿瘤微环境影响：肿瘤微环境影响VEGFVEGFVEGFVEGF靶向治疗的应答靶向治疗的应答靶向治疗的应答靶向治疗的应答 系统生物学方法系统生物学方法-尤其是计算机模型尤其是计算机模型-有助于洞察有助于洞察肿瘤血管生成的复杂性。这些模型是对试验研究的补肿瘤血管生成的复杂性。这些模型是对试验研究的补充，并有助于充，并有助于发展针

35、对肿瘤血管生成的靶向治疗发展针对肿瘤血管生成的靶向治疗。为了找到一个适合的评价模型，来自美国为了找到一个适合的评价模型，来自美国Johns Johns HopkinsHopkins大学生物工程系的大学生物工程系的Stacey D.FinleyStacey D.Finley进行了进行了相关研究，并将其研究结果发表在相关研究，并将其研究结果发表在JNCI JNCI 的在线期刊的在线期刊上。上。相关链接：相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第31页，讲稿共34张，创作于星期二肿瘤微环境通过分泌肿瘤微环境通过分泌肿瘤微环境通过分泌肿瘤微环境通过分泌HGFHGF引起对引起对引起对引

36、起对RAFRAF抑制剂的先天性抵抗抑制剂的先天性抵抗抑制剂的先天性抵抗抑制剂的先天性抵抗 科学家进一步描述了科学家进一步描述了BRAFBRAF突变体黑色素瘤对突变体黑色素瘤对RAFRAF抑制剂的基质介导的耐受的特征，因为抑制剂的基质介导的耐受的特征，因为这种类型癌症的大多数患者表现出同等程度的先天性耐受。蛋白组学分析表明肝细胞生长这种类型癌症的大多数患者表现出同等程度的先天性耐受。蛋白组学分析表明肝细胞生长因子（因子（HGFHGF）的基质细胞分泌物会引起）的基质细胞分泌物会引起HGFHGF受体受体METMET的活化，有丝分裂原激活蛋白激酶的活化，有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)(MAPK)和

37、和3-3-羟基磷脂酰肌醇激酶羟基磷脂酰肌醇激酶(PI(3)K)-AKT(PI(3)K)-AKT信号通路的再活化，引起对信号通路的再活化，引起对RAFRAF抑制剂的即抑制剂的即时抵抗。时抵抗。免疫组化实验证实免疫组化实验证实BRAFBRAF突变体黑色素瘤患者中基质细胞表达突变体黑色素瘤患者中基质细胞表达HGFHGF，并表明基质细胞中，并表明基质细胞中HGFHGF的表达与的表达与RAFRAF抑制剂治疗的先天性耐受之间的显著相关性。抑制剂治疗的先天性耐受之间的显著相关性。双重抑制双重抑制RAFRAF和和HGFHGF或或METMET能够引起一些药物耐受，这表明能够引起一些药物耐受，这表明RAFRAF加

38、加HGFHGF或或METMET抑制剂结合疗法可以作为抑制剂结合疗法可以作为BRAFBRAF突变体黑色素瘤的一种潜在治疗策略。在一类突变体黑色素瘤的一种潜在治疗策略。在一类BRAFBRAF突变体结直肠癌和成胶质细胞瘤细胞系中发现了一种类似的耐药机制。总突变体结直肠癌和成胶质细胞瘤细胞系中发现了一种类似的耐药机制。总体上说，本研究表明对肿瘤及其微环境之间相互作用的系统性分析能够揭示药物体上说，本研究表明对肿瘤及其微环境之间相互作用的系统性分析能够揭示药物耐受潜在的重要机制。耐受潜在的重要机制。相关链接相关链接http:/ 4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道第32页，讲稿共34张，创作于星期二结语：结语：肿瘤微环境是一个肿瘤微环境是一个极其复杂的系统，未来极其复杂的系统，未来必将是抗肿瘤突破的热必将是抗肿瘤突破的热点，研究肿瘤微环境的点，研究肿瘤微环境的机制及其相互交互的关机制及其相互交互的关系，能够为将来抗肿瘤系，能够为将来抗肿瘤治疗奠定良好的基础，治疗奠定良好的基础，同时中医药干预肿瘤微同时中医药干预肿瘤微环境亦值得的大家研究。环境亦值得的大家研究。第33页，讲稿共34张，创作于星期二2023/4/122023/4/12感感谢谢大大家家观观看看第34页，讲稿共34张，创作于星期二