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1、癌症与艾滋病的基因治疗1本讲稿第一页，共三十页癌症和艾滋病的基因治疗 一、基因治疗与癌症二、基因治疗与艾滋病三、基因治疗存在的问题 2本讲稿第二页，共三十页基因治疗：凡是将新的遗传物质转移得到某一个体的细胞内，使功能不正常的基因、功能正常的基因但表达量很低的基因、机体本身不存在的外源基因得到正常表达，或者降低、抑制机体基因的表达，从而达到治疗的目的，这种治疗方法就称为基因治疗。一、基因治疗与癌症3本讲稿第三页，共三十页关于癌症v癌症：v恶性肿瘤，由各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果。v癌细胞特点：v无限制无止境的增长，使患者体内的营养物质被大量消耗，癌细胞释放多种毒素

2、，是人体产生一系列症状。4本讲稿第四页，共三十页与癌症相关的基因v癌基因：v是指人类或其他动物细胞固有的一类基因。又称转化基因，它们一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。v原癌基因：v原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。5本讲稿第五页，共三十页癌症的基因治疗根据作用机制可以分成两类v调节机体免疫v利用正常细胞和肿瘤细胞的差异 6本讲稿第六页，共三十页癌症基因治疗法癌症基因治疗法1.导入细胞因子基因进行治疗2.导入抑癌基因的基因治疗3.导入MHC的基

3、因治疗4.自杀基因的治疗5.抗端粒酶疗法7本讲稿第七页，共三十页 许多细胞因子，如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等，都有提高人体免疫力，抑制肿瘤的作用。1.导入细胞因子基因进行治疗8本讲稿第八页，共三十页2.导入抑癌基因的基因治疗v很多肿瘤细胞的某些基因异常表达，被称为癌基因，当他们处于正常状态时，就称为原癌基因v机体正常细胞存在抑制细胞异常增殖的基因，即抑癌基因，它们在细胞周期的调控和细胞凋亡中，起着非常重要的作用9本讲稿第九页，共三十页3.导入MHC的基因治疗vMHC表达的抗原分为I类和II类vI类抗原分子的正常功能是提供递呈抗原v肿瘤细胞上I类抗原的MHC表达很

4、弱或者不表达，使机体免疫应答不能发生 10本讲稿第十页，共三十页4.自杀基因的治疗 基本思想:就是将编码某种特殊酶的基因导入细胞，使无毒的前体药物转变为有活性的毒物，引起靶细胞的死亡。实际应用：对消化系统的肿瘤包括肝、结直肠、胃、胰癌的治疗，都证明了确切的疗效。11本讲稿第十一页，共三十页潜在危险v1，自杀基因的作用机制尚不完全清楚，有可能是直接细胞毒性效应、旁观者效应、促进免疫反应等的综合结果 v2，在前体药物存在的情况下，基因改造的肿瘤细胞能引起未经改造细胞的细胞毒性和死亡v3，自杀基因前体药物促发的免疫反应的原理目前也不分清楚 12本讲稿第十二页，共三十页5.抗端粒酶疗法v端粒酶是癌组织

5、中特异表达的关键酶，与肿瘤细胞无限增殖关系密切。端粒酶在癌细胞表面表达特异性抗原，是癌细胞的标记之一。v已有许多端粒酶肽段应用于实验室及临床研究，具有广阔的应用前景。13本讲稿第十三页，共三十页癌症基因治疗存在的关键问题 1，抗癌基因导入的载体系统问题 转染性载体：利用化学或物理方法增加细胞膜的通透性而将DNA转染入细胞内，这种方法包括脂质体和基因枪等。转导性载体：利用病毒对细胞的天然亲和力把遗传物质引入宿主细胞。14本讲稿第十四页，共三十页常见的载体系统 1，逆转录病毒迄今为止最为成熟运用最广的进行基因转移的载体系统，能够长期表达，而且载体可以通过建立生产细胞株大量生产。2，先病毒载体是目前

6、常用的载体，其具有转录效率高，容易产生等多线有点，但它的抗原性较强，体内应用高浓度腺病毒重组体会经起对转录细胞免疫排斥或炎症等反应。15本讲稿第十五页，共三十页16本讲稿第十六页，共三十页2，癌症基因治疗的“靶细胞”或“靶组织”v带有目的基因的载体如何到达“靶细胞”是肿瘤基因治疗的关键。v只有提高基因转导的靶向性，才能实现治疗的针对性和安全性。17本讲稿第十七页，共三十页问题与展望问题与展望 尽管在体内载体的转导与表达率尚不够理想，临床上还没有较全面的成功经验，但面对复杂的基因治疗，目前研究重点策略在于:增强对肿瘤的免疫反应。修复细胞周期中由肿瘤抑制基因丧失或癌基因激活而造成的细胞DNA损伤。

7、自杀基因的策略还有基因标记研究与在基因治疗中对正常组织的保护措施等。18本讲稿第十八页，共三十页二、艾滋病与基因治疗艾滋病简介.艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症，是人类因感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合症。.艾滋病病毒，简称HIV。它是单链的RNA逆转录病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴细胞作为攻击目标，大量吞噬、破坏T4淋巴细胞，从而破坏人的免疫系统，最终使免疫系统崩溃，使人体因丧失对各种疾病的抵抗能力而发病并死亡。19本讲稿第十九页，共三十页二、艾滋病与基因治疗致病

8、机理 HIV选择性地侵犯带有CD4分子的，主要有T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后由gp41介导使病毒穿入易感细胞内，造成细胞破坏。20本讲稿第二十页，共三十页二、艾滋病与基因治疗艾滋病的基因治疗法反义核酸可溶性CD4分子的表达Tat蛋白突变体表达核酶特异性抗体的诱导 艾滋病疫苗21本讲稿第二十一页，共三十页二、艾滋病与基因治疗.反义核酸v用互补于mRNA的DNA或RNA，在细胞内形成双链分子，阻碍mRNA的剪接、运送、翻译，降低mRNA的稳定性，从而影响病毒基因的表达与复制。v目前需要解决的问题是反义核

9、酸的专一性转移和进入靶细胞之前的降解。22本讲稿第二十二页，共三十页二、艾滋病与基因治疗.核酶v核酶是具有催化RNA自我剪切反应的核酸，目前报道的核酶是在培养细胞上干预HIV基因的表达。v核酶的稳定性比较低，生理条件下反应缓慢是其用于抗HIV的不足之处，同时针对它在机体内是怎样被转录和转录后抗RnaseH的能力还需进一步研究。23本讲稿第二十三页，共三十页二、艾滋病与基因治疗.可溶性CD4分子的表达v编码CD4的基因已经得到了克隆，并已经在真核系统中表达。将CD4分子的编码基因通过逆转录病毒载体导入到外周淋巴细胞、骨髓造血干细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞中得到表达，表达出来的CD4分子可以

10、与入侵的HIV病毒包膜蛋白Gp120结合，竞争性地保护CD4T淋巴细胞不受或少受感染。24本讲稿第二十四页，共三十页二、艾滋病与基因治疗.特异性抗体的诱导 v通过诱导机体产生抗HIV的特异性抗体也是抗HIV治疗的一个重要方法，将gp120的基因导入人体中表达，诱导抗包膜蛋白Gp120的体异性抗体，不仅可以诱导产生IgG，而且可以引发特异性的细胞免疫。25本讲稿第二十五页，共三十页二、艾滋病与基因治疗.Tat蛋白突变体表达vTat蛋白在HIV病毒基因的复制和转录过程中有着极为重要的反式调控作用，将突变体形式的tat基因导入人体后，突变体的大量表达，竞争性地结合Tat受体位点，抑制或干扰HIV病毒

11、基因组的正常复制和转录功能。26本讲稿第二十六页，共三十页二、艾滋病与基因治疗.艾滋病疫苗v艾滋病疫苗，即艾滋病病毒（HIV）疫苗，注射了便可以在一段时间内防止艾滋病（类似乙肝疫苗的原理）此疫苗在老鼠身上试验成功，但在人体身上试验失败，造成20多人感染艾滋病病毒。HIV疫苗被认为是预防艾滋病的最有效工具。HIV（艾滋病病毒）为逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校正修复功能，因而HIV的变异频率非常高，每一轮复制都会引入约10个碱基的错误。高的变异频率使世界不同地区甚至同一感染个体不同时期HIV的基因组都有较大差异，这就导致了从基因角度研制疫苗是非常困难的。27本讲稿第二十七页，共三十页三三.基因治疗存

12、在的问题基因治疗存在的问题（1）基因治疗的合理性 基因治疗的疾病一般是目前无法得到根治的、严重的遗传性疾病，而且这些疾病很容易造成患者死亡，因此，基因治疗方案比较容易得到患者或监护人的同意，同时也比较容易得到政府有关部门的批准。尽管基因治疗困难重重，但是科学家认为，基因治疗的思路是正确的，因此一直在坚持不懈地研究着、实践着。基因治疗蕴藏着丰厚的商业利润。对于基因治疗而言，即使以后可以用于临床，其收费也会很高。由于不少人为了治病可以不惜金钱，因此在巨大商业利润的驱动下，国家或私人都投入了大量研究资金，这样就进一步刺激了基因治疗的发展。28本讲稿第二十八页，共三十页三三.基因治疗存在的问题基因治疗

13、存在的问题（2）基因治疗的困难 基因治疗的进展，依赖于基础理论研究的突破，而且并不是说知道了致病基因，人类就有办法对付它了。更何况，目前对很多基因病的致病基因，及其基因间相互作用的机理尚不清楚。要寻找合适的靶细胞，让转入的基因在患者体内能持久地发挥作用。每个靶细胞只能整合入一个基因。体内生化物质是处于一种动态平衡状态，基因表达产物少了不行，多了也不行。要选择、构建合适的载体。现在常用的载体是病毒，尤其是反转录病毒，虽然它们都进行了无害化处理，但是科学家还是报道了接受基因治疗的人易患癌症的事实。现在还缺乏令人满意、有效地将目的基因导入受体细胞染色体定点位置的办法。29本讲稿第二十九页，共三十页（

14、3 3）基因治疗是否必要和安全）基因治疗是否必要和安全有人认为没必要搞基因治疗，其理由是：有人认为没必要搞基因治疗，其理由是：基因治疗是支持了劣生，阻碍了人种进化；基因治疗是支持了劣生，阻碍了人种进化；需要进行基因治疗的人很少，但是研究和实施基因治疗得花费大量需要进行基因治疗的人很少，但是研究和实施基因治疗得花费大量金钱，这样势必造成医疗资源需求转移；金钱，这样势必造成医疗资源需求转移；目的基因随机地整合入受体细胞染色体，会不会引发突变、癌变目的基因随机地整合入受体细胞染色体，会不会引发突变、癌变等严重后果，或者发生基因沉默；等严重后果，或者发生基因沉默；基因治疗技术有可能被滥用，比如用于去掉不想要的基因，基因治疗技术有可能被滥用，比如用于去掉不想要的基因，加入想要的基因，即用于人种的改造等。加入想要的基因，即用于人种的改造等。三三.基因治疗存在的问题基因治疗存在的问题30本讲稿第三十页，共三十页