转运与转化学习.pptx

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1、【目的要求】掌握毒物在体内的来踪去路 掌握生物转化反应及意义 熟悉毒物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学 第1页/共66页【内容】生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义 第2页/共66页ADME过程 吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)生物转运 吸收、分布与排泄 生物转化 代谢变化第3页/共66页影响化学毒物对机体毒性作用的两个因素 化学毒物的固有毒性和接触量 化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓度和持续时间 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关第4页/共66页研究ADME过程的意义 了解毒

2、物在体内的过程 提供接触生物学标志和中毒诊断指标 为中毒机理研究提供线索 为急救和治疗措施提供参考 第5页/共66页第一节 生物膜和生物转运(Biomembrane&Biotransportation of Toxicant)第6页/共66页一、生物膜(biomembrane)第7页/共66页生物膜组成糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障脂质一、生物膜(biomembrane)第8页/共66页脂质双分子层是生物膜的基本骨架，生物膜的功能主要通过蛋白质来完成。第9页/共66页二、化学物通过生物膜转运的方式生物转

3、运被动转运(specialized transport)特殊转运(cytosis)简单扩散(simple diffusion)易化扩散(facilitated diffusion)滤过(filtration)膜动转运(endocytosis or cytosis)主动转运(active transport)第10页/共66页第11页/共66页主动转运的毒理学意义：对化学物在胃肠道中的吸收，特别是对已吸收入生物体内的环境化学物在体内的不均匀分布和通过肝肾从体内排出具有重要的意义。第12页/共66页三、吸收（Abosorption）吸收：环境化学物从接触部位，通过机体的生物膜而进入血液的过程。主要

4、途径：消化道皮肤呼吸道环境化学物注射毒理学试验第13页/共66页胃肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转 运系统第14页/共66页影响胃肠道吸收因素 胃肠道的酸碱度 外源化学的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道中的某些物质及菌丛 第15页/共66页经呼吸道吸收 肺泡生理结构和特点 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身 肺是呼吸道中最主要的吸收器官，肺泡对气态物质的吸收速度仅次于静脉注射，主要通过简单扩散的方式气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同第

5、16页/共66页肺泡生理结构图第17页/共66页（1）气态物质经肺吸收的影响因素 气态物质浓度差和血气分配系数：溶解度和相对分子质量：肺的通气量和血流量的比值：称通气血液比值第18页/共66页血气分配系数(blood-gas partition coefficient）是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。第19页/共66页（2）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素 粒子大小：气溶胶的直径10m者多数被阻留在上呼吸道，而者0.1m则由于其布朗运动而随呼气而呼出，通常只有0.52m的粒子才可吸入

6、肺泡水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收第20页/共66页气溶胶中的颗粒在呼吸道部位积聚的机制 惯性冲击(inertial impaction):530m 重力沉降(sedimentation):15m 拦截(interception):纤维,不规则颗粒 弥散(diffusion):0.5m 静电沉淀(electrostatic precipitation):带电粒子 在毒理学中,有意义的颗粒直径为0.110 m 第21页/共66页化学物经皮肤吸收主要通过两条途径：一是表皮，二是毛囊、汗腺及皮脂腺。其中主要吸收部位是表皮。表皮吸收的主要方式是简单扩散。经皮肤吸收

7、第22页/共66页经皮肤吸收穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即角质层的过程 吸收阶段：由角质层进入乳突层和真皮，并被吸收入血 吸收方式：简单扩散第23页/共66页经皮肤吸收的主要影响因素 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液 皮肤血流速度和出汗状况 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸收相 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别 第24页/共66页四、分布与贮存(Distribution&Storage)分布(distribution)：指外源化学物吸收进入血流或体液后，随血液或淋巴液流动分散分散到全身各组

8、织器官的过程。分布特点：化学物在体内各组织器官的分布不均匀，器官或组织的血流量和对化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键因素。第25页/共66页影响分布的主要因素 化学物与血浆蛋白结合 化学物与其他组织成分结合 化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 体内各种屏障的影响第26页/共66页贮存库（storage depot）：是指进入血液的化学毒物在某些器官组织是指进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高蓄积而浓度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库贮存库。体内的主要贮存库有:(1)血浆蛋白贮存库 (2)肝、肾贮存库

9、 (3)脂肪组织贮存库 (4)骨骼组织贮存库 第27页/共66页化学毒物在体内的贮存具有双重意义对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害第28页/共66页体内屏障（Barrier）：导致环境化学物在体内分布不均匀的另一个重要因素是在体内特定部位存在的、对外源化学物转运有阻碍作用。主要的屏障有血脑屏障、胎盘屏障和皮肤。第29页/共66页血脑屏障(blood-brain barrier)血脑屏障(blood-brain barrier)：是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。血脑屏障的重

10、要性:在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能。第30页/共66页胎盘屏障(blood-placental barrier)：是指位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞结构。至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有经胎盘致癌作用。大部分外源化学物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。第31页/共66页五、排泄(Excretion)排泄（excretion）:是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。生物半衰期(biological half

11、 time):简写为 t1/2，是指外源化学物减少一半的时间，即浓度或数量减少一半的时间。第32页/共66页排泄的主要途径 经肾脏随尿液排出 经肝脏随同胆汁从粪便排出 其他途径：经呼吸道随呼吸气体排出，以体液、乳液及胃肠道分泌物等形式排出第33页/共66页经肾脏随尿液排泄 主要排泄机理：肾小球滤过肾小管的重吸收肾小管主动转运 第34页/共66页经肝脏随同胆汁排泄外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而排泄外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能有两条去路：（1 1）直接排出体外 （2 2）肠肝循环第35页/共66页肠肝循环(enterohepatic circulation):是指部分外源化学物或其代谢产

12、物在肝脏被肝细胞排入胆汁后，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏的重复过程。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半衰期延长、毒作用持续时间延长第36页/共66页其它排泄途径经肺随呼出气排泄，其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配系数越大，排泄越慢，与吸收速度相反 随各种分泌物，如汗液、唾液、泪水和乳 汁等排出第37页/共66页外源外源化学物化学物接触皮肤皮肤肺肺消化道消化道排泄物排泄物肝肝吸收再吸收胆汁胆汁代谢血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型吸收靶器官靶器官(损害损害)器官组织器官组织(贮存贮存)分布肾肾肺肺分泌腺分泌腺尿尿呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗排泄 外源化学

13、物在体内的动态过程第38页/共66页第二节 生物转化（Bio-transformation of toxicant）第39页/共66页生物转化(biotransformation):又称代谢转化(metablism)，是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。化学毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等称为肝外代谢过程。第40页/共66页生物转化的主要器官和细胞：转化能力转化能力器官器官细胞细胞强强肝脏肝脏肺脏肺脏实质细胞（肝细胞）实质细胞（肝细胞）Clara细胞、细胞、型上皮型上皮细胞细胞中等中等肾脏肾脏小肠小肠皮肤皮肤

14、近曲小管细胞近曲小管细胞粘膜内层细胞粘膜内层细胞上皮细胞上皮细胞弱弱睾丸睾丸输精管和支持细胞输精管和支持细胞第41页/共66页生物转化的结果代谢解毒（metabolic detoxication)：外源化学物经生物转化使其毒性降低，易于排出体外的过程；代谢活化（metabolic activation)：外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程；代谢转化的结果具有代谢解毒和代谢活化的正（有利）负（有害）两面性，掌握其正负两重性，特别是负面作用对了解中毒机制是十分重要。第42页/共66页生物转化反应分为两种类型 第一阶段：亦称相反应，包括氧化、还原和水解等反应；相反应涉及

15、暴露或引入一个功能基团。第二阶段：亦称相反应，结合反应；大多数相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且加速排泄。第43页/共66页生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应 外源化学物排出体外第44页/共66页相各类反应及相应酶的亚细胞分布：反反应应胞液胞液线粒体线粒体微粒体微粒体溶酶溶酶体体其他其他氧氧化化醇脱氢酶、醛脱醇脱氢酶、醛脱氢酶、醛氧化酶、氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤氧化酶、双胺氧化酶双胺氧化酶醛脱氢酶、醛脱氢酶、单胺氧化单胺氧化酶酶前列腺素前列腺素H合合成酶、黄素单成酶、黄素单加氧酶、细胞加氧酶、细胞色素色素P-450还还原原偶氮和硝基还原、偶氮和硝基还原、羰基还原、

16、二硫羰基还原、二硫还原、硫氧化物还原、硫氧化物还原、醌还原还原、醌还原偶氮和硝基还偶氮和硝基还原、羰基还原、原、羰基还原、醌还原、还原醌还原、还原性脱卤性脱卤肠道菌群：肠道菌群：偶氮和硝基偶氮和硝基还原还原血：羰基还血：羰基还原原水水解解酯酶、酰胺酶、酯酶、酰胺酶、环氧水化酶环氧水化酶酯酶、酰胺酶、酯酶、酰胺酶、环氧水化酶环氧水化酶酯酶、酯酶、酰胺酶、酰胺酶、肽酶肽酶血：酯酶、血：酯酶、酰胺酶、肽酰胺酶、肽酶酶第45页/共66页相反应（phase I biotransformation）（一）氧化作用 微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶 前列腺素生物合成过程中共氧化反应第46页/共6

17、6页醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应第47页/共66页微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应微粒体混合功能氧化酶系(micrososmal mixed function oxidase system,MFOS)，又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系。第48页/共66页第49页/共66页第50页/共66页（二）还原反应还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原第51页/共66页（三）

18、水解作用 水解反应是在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应第52页/共66页相反应（phase II biotransformation）结合反应(conjugation):是进入机体的外源性化学物在代谢过程中与某些其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羧基以及环氧基的代谢物最易发生，在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量。第53页/共66页结合反应的后果:使外源化学物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性 使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程

19、第54页/共66页 根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：结合反应葡糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合硫酸结合第55页/共66页二、影响生物转化的因素（一）物种差异和个体差异 1物种差异 从代谢酶的角度出发，主要表现在两方面：代谢酶的种类不同，即某种代谢酶的有无。代谢酶的活力不同。2个体差异第56页/共66页（二）饮食营养状况（三）年龄、性别等生理因素1年龄2性别3激素4昼夜节律第57页/共66页（四）代谢饱和状态 毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢状况，并因此影响毒物的毒性作用。机体吸收毒物后，随毒物在体内的浓度增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢形成的

20、产物量也随之增高，但当毒物量达到一定浓度时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，单位时间内的代谢产物量不再随之增高，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。第58页/共66页（五）代谢酶的抑制和诱导 1.抑制 (1)特异性抑制：一种外源化学物对某一种酶有特异性抑制作用，使该酶催化的生物转化受抑制。(2)竞争性抑制：参与生物转化的酶系统一般对底物的专一性不高，几种不同的化学物均可为同一酶系统的底物；当一种外源化学物在体内过多时，可抑制该酶系对另一种化学物生物转化的催化作用。第59页/共66页毒物代谢酶抑制类型 抑制物与酶活性中心发生可逆或不可逆结合 两种不同毒

21、物在同一酶活性中心发生竞争性抑制 破坏酶 减少酶的合成 变构作用 缺乏辅因子第60页/共66页 2 2诱导诱导 有些外源化学物可使某些代谢酶系的活力增强或酶的含量增加，这种现象称为酶的诱导。凡具有诱导效应的化学物称为诱导物。第61页/共66页诱导或抑制的毒理学意义多种化学物同时作用或先后作用，如果某种化学物能诱导或抑制代谢酶，则可改变其它化学毒物的代谢；很多化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物，这些途径之间的平衡和竞争对于化学毒物的毒性有重要意义；第62页/共66页当代谢酶被诱导，如该化学毒物在体内是经代谢活化，则表现出毒性增强；经代谢转化减毒的化学毒物，则表现为毒性降低。当存在抑制剂时，则得到相反的结果。第63页/共66页思考题：1.什么是生物转运？环境化学物透过生物膜的方式。2.环境化学物吸收有哪些途径？影响吸收的因素有哪些？3.肾脏排泄的机理包括哪几种方式？4.什么是生物转化？环境化学物生物转化的毒理学意义？5.相反应和相反应包括哪些主要反应类型？第64页/共66页第65页/共66页感谢您的观看！第66页/共66页