治疗药物监测.pptx

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1、本章内容本章内容一、治疗药物监测的定义及意义一、治疗药物监测的定义及意义二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征四、治疗药物监测应注意的几个问题四、治疗药物监测应注意的几个问题五、治疗药物监测的步骤五、治疗药物监测的步骤第1页/共47页 一、治疗药物监测一、治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）采用现代分析测定手段，定量测定血液或其他采用现代分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物或其代谢产物的浓度，并将测得的数据体液中药物或其代谢产物的浓度，并将测得的数据运用药物动力学原理拟合成各种数学模型，求算

2、药运用药物动力学原理拟合成各种数学模型，求算药物动力学参数，制定最佳给药方案，实现给药个体物动力学参数，制定最佳给药方案，实现给药个体化；化；第2页/共47页TDM的临床意义使给药方案个体化 药物过量中毒的诊断判断用药的依从性 第3页/共47页（一）个体化给药（一）个体化给药 人人体体对对药药物物的的反反应应存存在在着着相相当当大大的的个个体体差差异异，在在使使用用教教科科书书或或药药品品说说明明书书推推荐荐的的平平均均剂剂量量后后，并并非非所所有有病病人人都都能能得得到到有有效效的的治治疗疗，对对有有些些病病人人无无效效，而而对对另另一一些些病病人人则则可能出现了毒性反应。可能出现了毒性反应

3、。第4页/共47页 显显然然，不不同同的的病病人人对对剂剂量量的的需需求求是是不不同同的的。例例如如，氢氢氯氯噻噻嗪嗪、利利血血平平、胍胍乙乙啶啶等等抗抗高高血血压压药药的的每每日剂量在不同病人相差日剂量在不同病人相差4 45050倍。倍。第5页/共47页 由由于于对对药药物物反反应应的的个个体体差差异异，治治疗疗用用药药必必须须遵遵循循 “个个体体化化”原原则则，即即所所用用剂剂量量必必须须因因人人而而异异。只只有有针针对对不不同同病病人人的的具具体体情情况况制制定定出出给给药药方方案案，才才能能使使药药物物治治疗疗安安全全有有效。效。第6页/共47页 大大量量的的临临床床实实践践证证明明，

4、开开展展治治疗疗药药物物监监测测和和实实行行个个体体化化给给药药方方案案从从而而摆摆脱脱经经验验式式治治疗疗后后，使使合合理理用药水平有了显著提高。用药水平有了显著提高。通通过过治治疗疗药药物物监监测测和和个个体体化化给给药药，使使癫癫痫痫发发作作的的控控制制率率从从47%47%提提高到高到74%74%。第7页/共47页 在在开开展展治治疗疗药药物物监监测测前前，老老年年心心衰衰病病人人地地高高辛辛的的中中毒毒率率可可高高达达44%44%，经经治治疗疗药药物物监监测测及及给给药药方方案案调调整整后后，地地高高辛辛的的中中毒毒率率可可控控制制在在5%5%以下。以下。第8页/共47页（二）药物过量

5、中毒的诊断（二）药物过量中毒的诊断 测测定定血血浆浆药药物物浓浓度度可可为为药药物物过过量量中中毒毒的的诊诊断断与与治治疗疗提提供供重重要要依依据据，特特别别是是对对一一些些只只靠靠临临床床观观察察不不易易确确诊的病例更是必要。诊的病例更是必要。第9页/共47页 例例如如扑扑热热息息痛痛的的氧氧化化代代谢谢的的中中间间产产物物有有肝肝毒毒性性，可可致致急急性性肝肝坏坏死死甚甚至至死死亡亡，早早期期使使用用乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸可可减减轻轻其其肝肝脏脏的的毒毒性性，但但服服用用中中毒毒剂剂量量的的扑扑热热息息痛痛的的初初期期中中毒毒症症状状并并不不明明显显，一一般般在在用用药药三三天天后后才才

6、出出现现，此此时时已已延延误误了了治治疗疗机机会会，进进行行血血药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。第10页/共47页（三）判断病人用药的依从性（三）判断病人用药的依从性（三）判断病人用药的依从性（三）判断病人用药的依从性 所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差并所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有50%50%以上的病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。以上的

7、病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。第11页/共47页 通过治疗药物监测可及时发通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。医嘱用药。第12页/共47页二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系 一般来说，受体部位的药物浓度与其一般来说，受体部位的药物浓度与其药物效呈正相关，而且受体部位的药药物效呈正相关，而且受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系。物浓度与血浆药物浓度存在平行关系。药物须以一定速度和足够浓度达到作药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体

8、部位）才能产生其治疗用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。作用。第13页/共47页但因目前科技水平的限制，受体部位但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。的药物浓度难以直接测定。对多数药物来说，受体部位的药物浓对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。与剂量之间的关系密切得多。第14页/共47页不同种属的动物在相同的血药浓度时不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。可产生极为相似的药理作用。按按100mg/kg100m

9、g/kg同样剂量的环己巴比妥同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化速率不同而使其睡眠时间相差化速率不同而使其睡眠时间相差4 47 7倍，而三种动物在转醒时的血药浓度倍，而三种动物在转醒时的血药浓度均在均在6060 g/mlg/ml左右。左右。第15页/共47页有些药物虽然有效剂量种属差有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常异很大，但有效血药浓度非常相近。相近。例如，保泰松抗炎作用的剂量例如，保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差几十倍，但其有在兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在效血药浓度都在100100150150 g/mlg/ml之

10、间。之间。第16页/共47页苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为血药浓度为10102020 g/mlg/ml。当血药浓度增至当血药浓度增至20203030 g/mlg/ml时出现时出现眼球震颤，至眼球震颤，至30304040 g/mlg/ml时出现运时出现运动失调，超过动失调，超过4040 g/mlg/ml可出现精神异可出现精神异常。常。地高辛的血浓度在地高辛的血浓度在1 12ng/ml2ng/ml时出现时出现强心作用，当其血药浓度在强心作用，当其血药浓度在3ng/ml3ng/ml时时可出现中毒症状。可出现中毒症状。第17页/共47页多数药物的血药浓度与药

11、物效应之间多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。存在着良好的相关性。实际上，这也是实施治疗药物监测的实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。治疗无效。第18页/共47页 根据血药浓度与药效的关系，可根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围围、治疗范围与中

12、毒范围 血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围C最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度第19页/共47页治治疗疗范范围围又又称称有有效效血血药药浓浓度度范范围围，是是指指最最小小有有效效浓浓度度（minimum effect concentration,MEC）与与最最大大耐耐受受浓浓度度（maximum tolerated concentration,MTC）之间的范围。）之间的范围。第20页/共47页 临临床床上上常常将将治治疗疗范范围围内内的的血血药药浓浓度度值值作作为为个个体体化化给给药药的的目目标标值。值。就就多多数

13、数人人来来说说，血血药药浓浓度度在在治治疗疗范范围围之之内内，药药物物显显效效而而无无毒毒。低低于于其其下下限限，疗疗效效不不佳佳；高高于于其其上限，常致毒性反应。上限，常致毒性反应。第21页/共47页三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征在在临临床床上上并并非非所所有有药药物物都都需需进进行行治治疗疗药药物物监监测测。当当药药物物本本身身具具有有快快速速而而简简便便的的效效应应指指标标时时就就可可不不必必进进行行血血药药浓浓度度测测定定。例例如如，抗抗高高血血压压药药，血血压压值值是是快快速速而而简简便便的的药药效效指指标标，测测定定血血压压下下降降的的程程度度，就就可可知知道道药药物

14、物作作用用强强弱弱并能对剂量进行调整。并能对剂量进行调整。第22页/共47页同同样样，利利尿尿药药（以以体体重重为为药药效效指指标标）、口口服服抗抗凝凝血血药药（以以凝凝血血酶酶原原时时间间为为药药效效指指标标）或或降降血血糖糖药药（以以血血糖糖为为药药效效指指标标）等等都都不不需需要要进进行行治治疗疗药物监测。药物监测。对对于于毒毒性性小小且且有有效效治治疗疗浓浓度度范范围围很很大大的的药药物物，亦亦无无需需进进行行血血药药浓浓度度测测定。定。第23页/共47页下列情况可进行治疗药物监测：下列情况可进行治疗药物监测：（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药

15、物（二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全（四）肝肾心功能不全 （五）合并用药（五）合并用药 第24页/共47页（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物治疗指数低的药物，其有效血药浓治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测治疗药物监测。第25页/共47页 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这

16、些药物常需根药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。调整给药方案。第26页/共47页（二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物这这类类药药物物在在体体内内的的消消除除能能力力有有一一定定限限度度，即即体体内内消消除除药药物物的的能能力力易易为为药药物物用用量量所所饱饱和和。当当出出现现饱饱和和限限速速时时，剂剂量量稍稍有有增增加加其其血血药药浓浓度度可可超超比比例例的的增增加加，半半衰衰期期也也随随着着剂剂量量增增加加而而延延长长，药药物物易易在在体

17、体内内蓄蓄积积而而发发生生中中毒毒。如如苯苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。第27页/共47页（三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分地高辛对室上性心律失常有治疗作用，地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。用药过量所致。第28页/共47页 据文献报道，有两例心房纤颤据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍病人，服用常量

18、地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为药浓度为2.9 ng/ml2.9 ng/ml，已达到中毒浓，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为度；另一人的血药浓度仅为0.7 0.7 ng/mlng/ml，低于有效血浓度。前一个病，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。一个病人增加剂量，心室律得以控制。第29页/共47页（四）肝、肾、心功能不全（四）肝、肾、心功能不全 肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消代谢的

19、药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。泄减少。第30页/共47页心功能不全或衰竭的病人，心输出心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。药物（利多卡因等）消除变慢。在这些情况下常需通过测定血药浓在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。度进而对剂量进行反馈调整。第31页/共47页（五）合并用药（五）合并用药合合并并用用药

20、药常常致致药药物物相相互互作作用用而而使使药药物物的的吸吸收收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄发发生生改改变变，可可通通过过测测定定血血药药浓浓度度对对剂剂量量进进行行调调整整。例例如如奎奎尼尼丁丁与与地地高高辛辛合合用用可可使使地地高高辛辛的的血血药药浓浓度度增增加加2.52.5倍倍，应应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。第32页/共47页 长长期期合合并并使使用用肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂或或抑抑制制剂剂时时，导导致致药药物物代代谢谢改改变变，亦亦可可使使血血药药浓浓度度降降低低或或升升高。高。第33页/共47页 有关治疗药物监测的具体药物有关治疗药物

21、监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质品种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。的不同而异。目前在临床上常进行监测的药物。目前在临床上常进行监测的药物。第34页/共47页类类 别别药药 物物 抗癫痫药抗癫痫药 苯苯妥妥英英钠钠、苯苯巴巴比比妥妥、丙丙戊戊酸酸钠、扑米酮、乙琥胺、钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平卡马西平三环类抗抑三环类抗抑郁药郁药 阿米替林、去甲阿米替林、丙阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂 解热镇痛抗解热镇痛抗风湿药风湿药 水杨酸水杨酸 第35页/共47页强心苷类强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常

22、药抗心律失常药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮胺、丙吡胺、胺碘酮 治疗哮喘药治疗哮喘药 茶碱茶碱 抗生素类抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉素、那霉素、妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素氯霉素、万古霉素 免疫抑制药免疫抑制药 环孢素环孢素 抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 第36页/共47页四、治疗药物监测应注意的几个问题（一）TDM常用的生物样品1、血液 可以反映药理作用的强弱；多次取样，病人不易接受；浓度（g/ml）501002503504005508508501100125014001600180

23、0水杨酸镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒致死浓度（g/ml）102020303040 40苯妥英钠抗惊厥抗心律失常眼球震颤运动失调精神异常第37页/共47页影响血药浓度的因素：影响血药浓度的因素：生理因素：年龄、性别、肥胖、遗传等；生理因素：年龄、性别、肥胖、遗传等；病理因素：肝、肾、心脏、胃肠疾患等；病理因素：肝、肾、心脏、胃肠疾患等；药物因素：制剂因素、药物相互作用药物因素：制剂因素、药物相互作用等；第38页/共47页2 2、尿液、尿液 内源性物质干扰血药浓度测定；内源性物质干扰血药浓度测定；不便多次采血；不便多次采血；原形排泄量应大于原形排泄量应大于70%70%；尿药浓度波动性较大

24、；尿药浓度波动性较大；第39页/共47页3、唾液 主要反映血浆中的游离型药物浓度；血浆蛋白结合率高的药物，唾液浓度低；病人不受痛苦，易接受；唾液的采集：自然取样、物理及化学刺激；第40页/共47页(二二)血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法光谱法光谱法色谱法色谱法免疫法免疫法第41页/共47页1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 第42页/共47页2.色谱法气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够 第43页/共47页液质联用（液质联用（LC-MSLC-MS）确定分子结构确定分子结构高效毛细管电泳法高效毛细管电泳法(HPCE)(HPCE)手性药物手性药物第44页/共47页3.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）第45页/共47页五、步骤五、步骤第46页/共47页感谢您的观看！第47页/共47页