治疗心力衰竭的药物.pptx

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1、教学要求教学要求（一）掌握强心苷的作用、作用机制、应用、不良反应、中毒的防治、给药方法；（二）熟悉治疗CHF的药物分类和其他治疗CHF药物的特点；（三）了解CHF的病理生理。第1页/共50页 概概 念念 绝大多数情况下是指在静脉回流正常的情况下，由于心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现肺循环和/或体循环淤血的表现。是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征。第2页/共50页充血性心力衰竭充血性心力衰竭 因心力衰竭时通常伴有肺循环和/或体循环的被动性充血故又称之为充血性心力衰竭。（congestive heart failure，CHF）第3页/共50页

2、心衰的原因(Causes)：？第4页/共50页lCHF血流动力学变化：泵血功能不全动脉系统供血不足、静脉系统淤血 肺循环和体循环淤血。l功能变化：收缩性降低、输出量下降。兴奋交感神经，负荷增加；心率加快。心腔残血增多，室壁张力增加。心肌耗氧量增加。l结构变化：心肌细胞凋亡；心肌肥厚，心肌重构。CHF时心脏的变化：第5页/共50页l1.交感神经肾上腺系统：CHF的心肌收缩力减弱，心输出量降低，反射性心房交感神经系统。早期：代偿长期：增加心脏后负荷和耗氧量，促进心肌肥厚及重构，心肌细胞凋亡、坏死；儿茶酚胺反应性升高，下调受体，使心肌细胞对儿茶酚胺敏感性下降，心肌细胞肥大CHF时神经内分泌系统的变化

3、：第6页/共50页7 受体信号转导的变化受体信号转导的变化 -受体下调正常 CHF心肌细胞膜:1受体为70-80 50 2、为20-30 50（但反应性部 分与G蛋白脱偶联）第7页/共50页l2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统：CHF的低心输出量使组织器官灌流不足，肾血流量减少，RAAS系统被激活，血管紧张素和醛固酮水平增高。早期：代偿长期：水钠潴留、低钾、增加心脏负荷 促进生长因子生成，心肌纤维化CHF时神经内分泌系统的变化：第8页/共50页第9页/共50页第10页/共50页治疗的要点1、增强心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量2、减轻心脏负荷第11页/共50页第12页/共50页治疗治疗CHF药物的

4、分类药物的分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）ACEI抑制药：卡托普利、（2）AT1受体拮抗药：氯沙坦（3）醛固酮拮抗药：螺内酯2.强心苷类：地高辛 3.利尿药：噻嗪类，螺内酯（抗醛固酮药)4.血管扩张药：硝普钠 5.受体阻断药：卡维地洛 6.非苷类正性肌力药：米力农第13页/共50页强心苷类强心苷类(cardiac glycosides)具有强心作用的苷类化合物来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类药物。临床常用的有：洋地黄毒苷：长效；地高辛：中效；毛花苷丙和毒毛花苷K：短效。第14页/共50页甾核Steroid 不饱和内酯环Lacton

5、e ring三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose(苷元的作用强度和时间）地高辛化学结构 苷元aglycone(正性肌力)（C3、C14)OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第15页/共50页分类 长效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率%90-100 50-90 3-30 蛋白结合率%97 25 少 肝肠循环%26 7 少 消除方式 肾排泄 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h常用强心苷体内过程比较第16页/共50页【药理作用】l对心脏的作用对心肌收缩力作用对心肌收缩力作用

6、对心率影响对心率影响对心肌耗氧量影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响心肌电生理特性影响对对ECG影响影响l对神经-内分泌作用l对血管及肾脏的作用地高辛(digoxin)第17页/共50页 正性肌力：特点：加快心肌纤维缩短速度，舒张期相对延长；加强衰竭心肌收缩力，增加CO；（对正常心脏不增加）不增加心肌耗氧量。（肾上腺素不能治疗心衰，增加耗氧量）对心脏的作用第18页/共50页第19页/共50页K+3Na+2K+Na+3Na+Ca2+Ca2+Ca2+SRCardiac glycosides强心苷类药增加细胞内Ca2+浓度的机制Na+Ca2+K+第20页/共50页 强心苷强心苷 Na+,K+ATP

7、ase Na+,K+交换交换Cell内内Na+短暂短暂 C内内Na+超负荷，超负荷，失失K+影响影响Na+-Ca2+交换机制交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节律异位节律点点 自律性自律性 迟后去极迟后去极 Na+内流内流，Ca2+外流外流 C内内 Ca2+心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calcium induced calcium release第21页/共50页对心脏的作用对心脏的作用 负性频率特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：CO反射性兴奋迷走N，抑制窦房结；增加心肌对迷走神经的敏感性意义：负性频率心动周期延长舒张期延长心室充盈

8、好，利于增加CO；心肌自身供血增加；心肌获充分休息心功能改善。第23页/共50页对心脏的作用对心脏的作用降低CHF心脏耗氧量：增加正常心脏耗氧对CHF心脏收缩力耗氧量;CO心室内残余血量心室容积室壁张力耗氧量;负性频率耗氧量 总耗氧量；第24页/共50页对心肌电生理特性的影响治疗量窦房结自律性房室传导心房、心室的APD和ERP K+外流，心房肌静息电位加大，传导速度高浓度过度抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位自律性；细胞内Ca2+后除极心律失常（室性早搏，室性心动过速）对心脏的作用与迷走神经活性增加有关第25页/共50页对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统及神经内分泌的作用对神

9、经系统作用治疗量：治疗量：直接直接/反射性抑制交感神经活性；反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后，抑制交感活性，改善预后中毒量：中毒量：增强交感活性，增强交感活性，易引起快速型心律失常发生。易引起快速型心律失常发生。兴奋延脑极后区催吐化学感受区引起呕吐兴奋延脑极后区催吐化学感受区引起呕吐神经内分泌作用可抑制可抑制RAS；降低；降低CHF患者血浆肾素活性；强心苷促进患者血浆肾素活性；强心苷促进ANP（心房利钠肽）（心房利钠肽）分泌，恢复分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用，产生利尿作用第26页/共50页对血管及肾脏的

10、作用对血管及肾脏的作用血管作用：血管作用：收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌外周阻力外周阻力局部血流局部血流；CHF时，强心苷直接时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应间接抑制交感其缩血管效应局部血流局部血流肾脏作用：肾脏作用：CO肾血流肾血流间接间接利尿；利尿；抑制肾小管细胞抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对酶，减少对Na+再吸收再吸收直接直接利尿利尿。第27页/共50页【临床应用临床应用】一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加COCO缓解CHF时A供血不足症状CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤

11、血症状（2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能第28页/共50页强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异伴有房颤及心室率快：疗效最好继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好【临床应用】第29页/共50页继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差（心肌能量代谢障碍）继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差（心肌缺氧，能量产生障碍，且缺氧使血中儿茶酚胺增多和细胞进一步缺钾，这些因素都引起强心苷中毒）伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。（心室舒张和充盈受阻，药物难以使之改善）扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭者不选强心苷【临床应用】第30页/共50页 二、心律失常：1.

12、心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷迷走兴奋房室传导阻止过多的冲动传导心室心室率，改善心室泵血功能（不消除房颤）2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷心房ERP扑动变颤动心室率；3.阵发性室上性心动过速：强心苷迷走兴奋降低心房自律细胞的自律性房扑房颤fff【临床应用】第31页/共50页【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，中毒先兆，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！l快速型心律失常：快速型心律失常：室早室早、二联律二联律(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内室性心动

13、过速甚至室颤。与胞内失失K+有关。有关。l过缓性心律失常：过缓性心律失常：窦性心动过缓窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药；3.注意药物相互作用：奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量30-50%。排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%；【中毒预防措施】第34页/共50页利尿药利尿药(Diuretics)治疗CHF机制l排钠利尿，血容量 前负荷l血管扩张 后负荷（促钠，血管内Ca2+）临床应用：对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为实用l 轻度CHF：噻嗪类 l急性或严重CHF：呋塞米/螺内酯第35页/共50

14、页血管扩张药血管扩张药特点：易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。第36页/共50页【抗CHF机制】扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者）硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。血管扩张药第37页/共50页血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药抗CHF的作用机制抑制抑制AngI转化酶的活性转化酶的活性：lAngII生成生成l降低儿茶酚胺、加

15、压素、降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量含量,恢复下调恢复下调1l缓激肽（可促缓激肽（可促NO及及PGI2产生）降解产生）降解l醛固酮生成醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学改善血流动力学：全身血管阻力，全身血管阻力，CO，室壁张力，室壁张力，肾血流等。肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构抑制并逆转心肌肥厚及心室重构第38页/共50页效应AT1受体ACEAng原AngAng 肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯AT1受体拮抗药缓激肽失活肽NOPGI2 ACE RAS 激肽系统作用于RAS系统药物主要作用抗血管增殖抗生长第39页/共5

16、0页（血管）（血管、心脏）第40页/共50页ACEI逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含量 蛋白质合成促生长作用2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc，c-jun表达 细胞生长增殖 第41页/共50页AngII受体受体(AT1)拮抗药抗拮抗药抗CHF特点特点不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦

17、（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第42页/共50页-受体阻断受体阻断药药【作用机制】拮抗CHF时过高的交感神经活性（HR、心肌收缩力、肾素分泌、RAS）上调受体，抗心律失常卡维地洛兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）第43页/共50页-Blocker【临床应用】以NYHA心功能分类-级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者

18、。注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。-受体阻断药第44页/共50页其他抗其他抗CHF药物药物磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯(PDE)cAMP正性肌力和扩血管外周阻力心输出量。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨立农(amrinone)、米力农(milrinone)第45页/共50页钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的

19、神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等作用。第46页/共50页钙增敏剂钙增敏剂增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。多数还兼具PDE抑制作用常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮受体激动药多巴酚丁胺、异波帕胺第47页/共50页思考题治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？ACEI治疗心衰的机制如何？简述强心苷正性肌力作用的机理。试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？如何防治强心苷中毒？试述强心苷的药理作用？第48页/共50页Thank you Thank you!第49页/共50页感谢您的观看！第50页/共50页