海南大学药物合成缩合反应件.pptx

《海南大学药物合成缩合反应件.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《海南大学药物合成缩合反应件.pptx（83页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、缩合反应：缩合反应：两个或两个以上分子作用，失去一两个或两个以上分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。个小分子，生成较大的分子。第1页/共83页第一节第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1.Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第2页/共83页机 理 a：碱催化无机碱:NaOH,Na2CO3 有机碱:EtONa,NaH1 Aldol缩合缩合第3页/共83页H2SO4 HCl TsOH 机 理 b：酸催化1 Aldol缩合缩合第4页/共83页A

2、ldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）第5页/共83页Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产第6页/共83页Aldol缩合缩合 2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合a.与含-H醛酮的反应（羟甲基化）第7页/共83页Aldol缩合缩合 2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合应用第8页/共83页Aldol缩合缩合 2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）第9页/共83页Al

3、dol缩合缩合 2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合第10页/共83页Aldol缩合缩合 3).分子内缩合分子内缩合二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：如果有多种成环选择，则一般都形成五、六员环。第11页/共83页Aldol缩合缩合 4)4)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应a a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）第12页/共83页Aldol缩合缩合 4)4)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应b b 烯胺法：第13页/共83页2.不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（Prine普林斯）普林斯）(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）第1

4、4页/共83页2.不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（Prine）如果用HCl作催化剂则生成第15页/共83页芳香醛或少数不含-H的脂肪醛在CN的催化作用下，发生双分子缩合，生成-羟基酮。3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）第16页/共83页机理：能用于催化这个反应的催化剂不多，CN是最有效的。但氰化物剧毒。近年发现维生素B1催化效果良好。第17页/共83页当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮.如：第18页/共83页5-硝基糠醛是医药工业的原料，醛基与氨基化合物缩合可制备呋喃西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物(西夫碱

5、具有较好的抗菌性能)。呋喃西林呋喃唑酮第19页/共83页4.4.有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化反应羟烷基化反应1）Reformatsky（雷福尔马特斯基）（雷福尔马特斯基）反应反应醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到-羟基酸酯。第20页/共83页机理机理这个反应不能用Mg或Li代替Zn,因为形成的格氏试剂会立即会与本身的酯基反应。用溴代物较多，因为活性适当。第21页/共83页应用应用第22页/共83页4.4.有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化反应羟烷基化反应1）Grignard（格氏反应）（格氏反应）Victor Grignard French chemis

6、t,Nobel Prizewinner in 1912 for Grignard reagents，the author of some 170 publications on his researches Born:Cherbourg,6 May 1871 Died:Lyon,13 December,1935第23页/共83页Grignards academic experienceslVictor Grignard had a strange start in academic life for a chemist-he took a maths degree.When he eventu

7、ally switched to chemistry,it wasnt to the mathematical province of physical chemistry but to organic chemistry.第24页/共83页Grignards academic experienceslWhile attempting to find an efficient catalyst for the process of methylation(甲基化）,he noted that Zn in diethyl ether（乙醚）had been used for this purpo

8、se and wondered whether the Mg/ether combination might be successful.Grignard reagents were first reported in 1900 and Grignard used this work for his doctoral thesis in 1901.第25页/共83页Grignards academic experienceslIn 1910,Grignard obtained a professorship at the University of Nancy and in 1912 was

9、awarded the Nobel prize for chemistry which he shared with Paul Sabatier who had made advances in Nickel catalysed hydrogenation.第26页/共83页Grignard reagentslAn important class of extremely reactive chemical compounds used in the synthesis of hydrocarbons(烃),alcohols,carboxylic acids,and other compoun

10、ds.lThe reaction of Grignard reagents with aldehydes（醛）to form alcohols is of particular importance in the laboratory.第27页/共83页Grignard reagentslChemically,a Grignard reagent is an organic magnesium halide（卤化镁）dissolved in a nonreactive solvent（溶剂）(typically dry ethyl ether).lAir is usually excluded

11、 from the reaction vessel,e.g.,by flushing it with nitrogen.第28页/共83页Reactions of Grignards1）vigorously with compounds with active hydrogens-OH,NH and others第29页/共83页Reactions of Grignards2）enthusiastically with all kinds of C=O bonds第30页/共83页Example3)This is a fantastically good way of making carbo

12、xylic acids.After the reaction of the Grignard with carbon dioxide,addition of mineral acid liberates the carboxylic acid.So we can convert an alkyl bromide to an acid-our first C-C bond-forming reaction!第31页/共83页History of organometallic compound with magnisiumlMeyer and his students(1888)lP.Lhr th

13、e first paperlH.Fleck special reactionlP.A.Barbier apply it to synthesislV.Grignard use it in synthesis systematically with proper solvent第32页/共83页二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）机理机理:(:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应)第33页/共83页Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链第34页/共83页第35页/共83页三三-氨烷基化反应（氨

14、烷基化反应（Mannich反应）反应）含有a活泼氢的醛、酮醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱第36页/共83页机理第37页/共83页影响因素:第38页/共83页例:第39页/共83页 例例第40页/共83页抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林第41页/共83页第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应芳烃的-羟烷基化:Lewis酸作用下，芳烃与环氧乙烷发生F-C反应生成-羟基乙醇第42页/共83页二、二、-羰烷基化反应羰烷基化反应1 1、MichaelM

15、ichael（迈克尔）加成（迈克尔）加成，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等电子接受体：电子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱第43页/共83页Michael加成加成碳负离子与碳负离子与,-不饱和羰基化合物进行共轭加不饱和羰基化合物进行共轭加成，生成成，生成1,5-二羰基化合物的反应二羰基化合物的反应。机理：。机理：第44页/共83页不对称酮的Micheal加成 第45页/共83

16、页MichealMicheal反应的应用反应的应用 易于消除的曼尼希碱第46页/共83页MichealMicheal反应的应用反应的应用 第47页/共83页Michael加成与其它缩合反应联用合成环状化合物加成与其它缩合反应联用合成环状化合物第48页/共83页其它碱和其它,-不饱和化合物也可进行Michael加成。MichealMicheal反应的应用反应的应用 第49页/共83页Michael加成是制取加成是制取1,5二羰基化合物的最好方法二羰基化合物的最好方法!MichealMicheal反应的应用反应的应用 第50页/共83页思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备5

17、-己酮酸己酮酸 第51页/共83页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一.羰基烯化反应：（Witting 反应）WittingWitting试剂试剂硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃第52页/共83页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Ph3P=CHR的制备Ph3P=CHR叫ylide，它也可写成：第53页/共83页第三节第

18、三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting 反应机理反应机理 Wittig反应条件温和，产率高，生成的双键位子确定，没有重排。第54页/共83页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）第55页/共83页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）第5

19、6页/共83页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。第57页/共83页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1

20、活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第58页/共83页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）例例 酸性很强酸性很强-活泼活泼第59页/共83页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）例例 活性稍弱于活性稍弱于第60页/

21、共83页例例 用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）第61页/共83页丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成是合成，-不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一例例第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）第62页/共83页第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Da

22、rzens反应）反应）-卤代酸酯在强碱存在下与醛酮缩合生成环氧化合物称、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）机理机理第63页/共83页通式通式、-环氧烷基化（环氧烷基化（DarzensDarzens达秦斯反应）达秦斯反应）醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应）反应）R1、R2最好有一个是芳基或是最好有一个是芳基或是第64页/共83页机理机理第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应）反应）第65页/共83页例例第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应）反应）第

23、66页/共83页第五节 环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应（双烯合成）反应（双烯合成）反应（双烯合成）反应（双烯合成）第67页/共83页第五节 环加成反应反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：子基团的亲双烯体的活性高。如：第68页/共83页1.Perkin反应反应芳醛和酸酐在相应的羧酸盐存在下的反应，产物是,-不饱和芳香酸：第五节 其它缩合反应第69页/共83页2.大环大环联姻缩合联姻缩合（二酯在金属（二酯在金属Na条件下进行分子内缩合）条件下进行分子内缩合）第70页/共83页3.Cla

24、isen酯缩合反应酯缩合反应讨论：Claison酯缩合反应的本质是利用羰基使H的酸性增强，在强碱(碱性大于OH)作用下，发生亲核加成-消除反应，最终得到-二羰基化合物。酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生成碳负离子，而发生缩合反应，形成二羰基化合物。第71页/共83页4.交叉交叉Claisen酯缩合：酯缩合：第72页/共83页5.5.狄狄狄狄 克克克克 曼曼曼曼 酯酯酯酯 缩缩缩缩 合合合合 反反反反 应应应应（分子内分子内Claisen 酯缩合）酯缩合）二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成

25、五员环或更大环的酯，这就发生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。第73页/共83页用于制备五元和六元环用于制备五元和六元环-酮酸酯酮酸酯第74页/共83页第75页/共83页发生分子内酮酯缩合时发生分子内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。总是倾向于形成五元环、六元环。第76页/共83页6.Robinson并环反应并环反应即Michael加成与羟醛缩合联用，合成环状化合物。思考题：用思考题：用C4或或C4以下有机物制备以下有机物制备 第77页/共83页7.Hofmann降解反应降解反应酰胺与Cl2或Br2在碱溶液

26、中作用，则脱去羰基生成伯胺，该反应通常称为Hofmann降解反应。该反应是减少一个碳原子的反应，不但产率较高，而且产品较为纯净。第78页/共83页Hofmann降解反应的反应历程：降解反应的反应历程：由酰基氮烯重排为异氰酸酯的过由酰基氮烯重排为异氰酸酯的过程，称为程，称为Hofmann重重排。排。第79页/共83页8.酯的双分子还原：酮醇反应（偶姻反应）酯的双分子还原：酮醇反应（偶姻反应）定义：在惰性溶剂中，用金属钠将脂肪酸酯还原成定义：在惰性溶剂中，用金属钠将脂肪酸酯还原成-羟基羟基酮的反应称为酮醇反应。酮的反应称为酮醇反应。Na惰性溶剂惰性溶剂H2O第80页/共83页+2Na2Na-2RO-H2O偶联偶联偶合偶合互变异构互变异构酯双分子还原的反应机理酯双分子还原的反应机理第81页/共83页Thank You!第82页/共83页感谢您的观看。感谢您的观看。第83页/共83页