细菌耐药性与抗菌药物的合理应用.pptx

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1、抗菌抗菌药物发展简史药物发展简史1929 Alexander Fleming 发现青霉素1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。1942 青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命1950s 大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.第1页/共183页

2、DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940 195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolones

3、Newer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins&cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesM

4、inocyclineChloramphenicol第2页/共183页 抗菌药物的开发,临床应用时间 开发 临床应用 抗生素 发现年代 临床应用年代 青霉素 1940年 1943年 链霉素 1944年 1947年 四环素 1948年 1952年 庆大霉素 1963年 1970年 红霉素 1952年 1955年 万古霉素 1956年 1972年 喹诺酮类 1962年 1980s年 头孢菌素 1962年 1962年 恩唑烷酮 1962年 2000年 （利奈唑胺）第3页/共183页“Close the book on infectious disease”“Infectious disease wil

5、l be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart,1969Harvard Medical School Mary Wilson,1998第4页/共183页第5页/共183页抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”第6页/共183页在临床应用抗菌药物不久也伴随着耐药菌的产生.开发 临床应用 耐药性发生 抗生素 发现年代 临床应用年代 发现耐药年代 青霉素 1940年 1943年 1940年 链霉素 1944年 1947年 1947年 四环素 1948年 1952年 1956年 红霉素 1952年

6、1955年 1956年 庆大霉素 1963年 1970年 1972年 万古霉素 1956年 1972年 1987年 喹诺酮类 1962年 1980s年 1987年 头孢菌素 1962年 1962年 1963年 恩唑烷酮 1962年 2000年 2001年（利奈唑胺）第7页/共183页 新耐药菌株的发现 年代 耐药菌1961年 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1967年 耐青霉素肺炎球菌（PRSP）1982年 产ESBLs菌1986年 耐氨基糖肽类肠球菌（GRE）耐万古霉素肠球菌（VRE），1990年 耐氨苄西林流感嗜血杆菌（BLNAR）1992年 耐多药结核杆菌（MDR-TB）1997年 耐糖肽金

7、葡菌（GISA）1997年 多重耐药肺炎球菌（PRSP）1997年 耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）1998年 耐药的产超广谱酶（ESBLs）的革兰阴性菌2001年 耐恩唑烷酮（利奈唑胺）金葡菌和肠球菌2010年 新型超级病菌(新德里金属酰胺酶NewDelthiMetallo-bataLactamase，也称NDM-1）第8页/共183页过去近70年细菌耐药性的三个变化趋势n19401960,青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药n70年代头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药n90年代万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，MRSA、肠球菌感染增加，

8、静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加第9页/共183页 在大量滥用抗菌药物的今日，一些过去很容易治疗的细菌感染发生了巨大的变化，原来有效的抗菌药物已经不能有效控制这些细菌的感染。致病细菌对抗菌药物产生的耐药性不断在医院和社区范围发生和传播。第10页/共183页我国：医院里抗菌药物的使用占总量的30-50，基层医院可能高达50。欧美发达国家：抗菌药物的使用量大致占到所有药品的10左右。抗菌药物滥用是我们不可回避的问题。第11页/共183页我国抗菌药物应用现状医院数医院数使用率使用率%二联使用二联使用率率%三联使用三联使用率率%按药敏用按药敏用药药%858579(67-80)79(67-

9、80)31(21-50)31(21-50)10(5-21)10(5-21)14(4-35)14(4-35)住院病人抗生素使用情况国内调查住院病人抗生素使用情况国内调查20052005年中华医院感染管理专业委员会调查资料年中华医院感染管理专业委员会调查资料一级医院一级医院 90%90%二级医院二级医院 80%80%三级医院三级医院 70%70%第12页/共183页1.医院不合理用药现象严重。表现为：（1）过度使用抗菌药物，用量过大或用药时间过长，以及注射剂的过度使用。如我国医院抗菌药物的使用率在三级医院是70%以上，二级医院80%以上，一级医院达90%以上。欧美发达国家：抗生素的使用量大致占到所

10、有药品的10左右。第13页/共183页 （2）适应症过宽或失控。将抗菌药物当作“万能药”、“保险药”，对病毒性上呼吸道感染用抗菌药物治疗。无菌手术不合理的预防性用抗菌药物非常普遍，而且用药“规格”高、剂量大、疗程长。（3）经验性或臆断性用药过多。我国用抗菌药物的病人中仅十分之一的病人在用药前做菌培养和药敏试验。第14页/共183页 （4）用药方法不当，不正确的联合用药；种类过多，剂量过大或过小；疗程过长或过短，更换频繁等。（5）不根据药代学和药效学参数、感染部位及病原菌特征选择抗菌药物，用药随意和盲目。第15页/共183页 2、对抗菌药物监管失控。普通人群对抗菌药物滥用的危害性认识不足，自行服

11、用或主动要求用抗菌药物，而且因监管无力致使抗菌药物随处可得，商家又起着推波助澜的作用等原因，促使抗菌药物应用失控。第16页/共183页 3、养殖业滥用抗菌药物不容忽视 目前国内外的养殖业均将抗菌药物作为防病和家畜（禽类、渔类）的促生长药物，无节制使用。其诱导产生的耐药菌已成为人类耐药菌感染的或耐药基因库的重要来源。已发现因养殖业给动物添加抗菌药物而诱导的动物耐药菌引起人类感染的病例。应引起高度关注。第17页/共183页中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。但人们普遍对其危害性知之甚少但人们普遍对其危害性知之

12、甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。中国致病细菌耐药现状第18页/共183页住院病人抗菌药物使用情况国际调查美国使用率 20%WHO调查使用率 30%第19页/共183页Drugs as a Percentage of Healthcare Costs 2000 U.S.U.K.France Italy Germany Japan PRCU.S.U.K.France Italy Germany Japan PRC8%11%17%18%2

13、2%24%53%OECD 2000第20页/共183页抗菌药物滥用的宏观原因 国家制药工业宏观政策落后：低水平重复生产：西药99是仿制药，而且其中60还处于专利保护期。2005年SFDA批准新药和仿制药达10000余个，其中真真的新药近不足30个，创新药极少。僧多粥少，剂型、规格泛滥，“商品名”过多、过滥。国内2005年4月底有2800家药品生产企业通过GMP认证，中国特色GMP。第21页/共183页抗菌药物滥用的宏观原因 国家医疗卫生体制导致以药养医；医院经济效益与社会效益的冲突；国家在临床应用上缺少宏观制约措施，仅限于医院自行约束；处方药制度尚未完善，患者随意购药、盲目用药；医生及病人的用

14、“药”观念错误：对药品的基本认识模糊，新药知识欠缺；医患矛盾的影响，抗菌药物成了保险。第22页/共183页不正确使用或滥用抗菌药物与医生用药意识及业务水平相关1.未能严格掌握适应证，不适当预防用药；2.病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广泛使用广谱药物及不适当的联合用药；3.不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；4.剂量及其分配、疗程、给药途径不当；5.过分依赖抗菌药物，忽视引流、营养支持等措施；6.市场误导，不必要地使用高档、价高药物。第23页/共183页滥用误区抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染以广谱抗菌药对付常见感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种个人老经验就是真理第24页/共183页

15、 滥用抗菌药物导致的后果 1、诱导和选择耐药细菌生长，滥用抗菌药物是引起耐药的首要原因。2、导致医院内感染且难以控制。近年来以耐药菌和条件致病菌导致医院感染的问题日趋严重，已造成的严重后果。因医院感染而增加住院病人的死亡率、额外的住院费用和延长住院时间。3、抗菌药物滥用导致严重的二重感染，尤其是机会致病菌感染、真菌感染等，而且使病情复杂化。第25页/共183页新出现或“再出现”的感染性疾病emergingandre-emerginginfectiousdiseasesn新病原体不断出现-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O13

16、9 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosisn老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热n免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎n细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶.MDR结核菌 美国每年因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!第26页/共183页临床关注的细菌耐药问题临床关注的细菌耐药问题Resistances of Clinical Concerns革兰阳性细菌金葡菌 MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差别)肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌

17、肠杆菌科ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类第27页/共183页抗菌药物耐药导致的临床问题细细细细 菌菌菌菌耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制耐药性耐药性耐药性耐药性G+球菌球菌MRSAMRSA、MRSCoNMRSCoN耐耐耐耐 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类等等等等耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌(PRP)(PRP)耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(V

18、RE)(VRE)耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素VRSA/VISAVRSA/VISA耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素第28页/共183页抗菌药物耐药导致的临床问题 革兰阴性杆菌细细 菌菌耐药机制耐药机制耐药性耐药性肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌大肠埃希菌大肠埃希菌产产ESBLsESBLs质粒质粒AmpCAmpC酶酶耐三、四代头孢，耐三、四代头孢，安曲南安曲南阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌哚阳性变形杆菌、摩根菌产染色体产染色体AmpCAmpC酶酶耐三代头孢、安曲耐三代头孢、安曲南、头霉素、酶抑南、头霉素、酶

19、抑制剂制剂铜绿假单胞菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌伯克霍尔德菌、黄杆菌外膜屏障、金属外膜屏障、金属酶、酶、ESBLsESBLs、AmpCAmpC酶、外排泵酶、外排泵耐三、四代头孢，耐三、四代头孢，耐碳青霉烯耐碳青霉烯第29页/共183页抗菌药物耐药的基本规律PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢(Levy SB.NEJM,1998)第30页/共183页

20、抗菌药物压力是细菌产生耐药的主要源动力。1985年，著名学者McGowan指出了与医院内细菌耐药性的出现相关的7个方面：（1）引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见；（2）医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；第31页/共183页（3）抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物常与其耐药性的消长有关；（4）抗菌药物使用愈多的区域耐药菌分布愈多；（5）抗菌药物应用时间越长耐药菌定植的可能性越大；（6）抗菌药物剂量越大耐药菌定植或感染的机会更多；（7）抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌生长。第32页/共1

21、83页 Resistant bacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer 第33页/共183页Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素选择压力抗生素选择压力耐药菌的播散第34页/共183页细菌产生耐药性机制细菌产生耐药性机

22、制细菌产生灭活酶靶位结构或亲和力改变细菌细胞膜通透性改变细胞膜主动外排系统细菌生物被膜(BBF)耐药屏蔽第35页/共183页细菌耐药机制细菌耐药机制4422131.1.细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变：如铜绿如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药失导致碳青霉烯类抗生素耐药2.2.产生各种酶：产生各种酶：如如-内酰胺酶内酰胺酶等等3.3.泵出机制：泵出机制：如铜绿假单胞菌的如铜绿假单胞菌的MexAB-OprMMexAB-OprM系统的主动外排作用系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性导致铜绿假单胞菌的多重耐药性4.4.抗生素结合靶位改变抗生

23、素结合靶位改变:如青如青霉素结合蛋白霉素结合蛋白(PBPs)(PBPs)的改变导致的改变导致内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药 第36页/共183页第37页/共183页(一)产生灭活酶-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素 红霉素 林可霉素、克林霉素 第38页/共183页第39页/共183页(二)靶位改变第40页/共183页（三）摄入减少 主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。第41页/共183页（四）主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积

24、累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。第42页/共183页外排机制第43页/共183页(五五)细菌产生生物被膜细菌产生生物被膜细菌生物被膜(bacterialbiofilm，BBF)是细菌为适应自然环境，在生长过程中附着于固体表面而形成的特殊存在形式，是由多细菌组成的膜状结构，而并非单一细菌的膜成分。细菌生物被膜广泛存在于自然环境中，临床上细菌生物被膜可形成于各种生物置入材料表面及体内黏膜表面，具有极强的耐药性及免疫逃避性，是造成临床慢性感染的主要原因之一。第44页/共183页细菌生物被膜(BBF)，国内也有学者译为生物膜，是指附着于生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有机组织

25、的细胞群体。第45页/共183页细菌耐药机制细菌耐药机制形成生物被膜形成生物被膜v生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。v美国CDC的研究结果表明，约65的感染性疾病与细菌生物被膜有关。v随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。第46页/共183页成熟生物被膜的特点成熟生物被膜的特点高度有组织的结构，具有不均质性由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低101000倍。第47页/共183页细菌菌膜结构示意图细菌菌膜结构示意图第48页/共183页细菌形成菌膜的电镜照片第49页/共183页第50页/

26、共183页铜绿假单胞菌形成菌膜(A)和浮生细菌从菌膜中游离(B)的过程第51页/共183页细菌生物被膜中水分可高达97%，除了水和细菌外，细菌生物被膜还含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等。因此，细菌生物被膜中存在各种主要的生物大分子物质如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。第52页/共183页细菌起始黏附细菌生物被膜多细胞结构的形成是一个动态过程。细菌起始黏附是第一步，主要是细菌表面特定的黏附素蛋白识别宿主表面受体的结果，其具有选择性和特异性。细菌黏附于表面可免于被流体带到不利于其生长的环境。在细菌黏附阶段，由于缺乏成熟的细菌生物被膜的结构保护

27、，抗生素药物的效果相对较好。第53页/共183页细菌生物被膜的发展 细菌黏附到表面后，在生长繁殖的同时分泌大量的胞外多糖。胞外多糖可黏结单个细菌形成细菌团块，即微菌落(microcolony)，大量微菌落使细菌生物被膜加厚。此阶段，细菌对抗生素、紫外线抗性增加,这些变化是细菌为适应自然环境而采取的生存策略。第54页/共183页细菌生物被膜的成熟 成熟的细菌生物被膜形成高度有组织的结构，该结构具有不均质性，它是由类似蘑菇形状的微菌落组成，在这些微菌落之间围绕着输水通道，可以运送养料、酶、代谢产物和排除废物等。当细菌增殖时可因菌种营养附着的表面和环境的不同，形成疏松或致密以及厚薄不等的细菌生物被膜

28、结构。第55页/共183页细菌生物被膜形成具有以下一些特性1）细菌生物被膜容易在惰性表面或是坏死组织以及体内医疗装置如子宫内避孕器等上形成；2）细菌生物被膜也能在活组织上形成如心内膜炎；3）细菌生物被膜形成速度缓慢，因而由细菌生物被膜引起的感染其出现明显症状的时间较长，但一当包裹在细菌生物被膜内的细菌大量释放，则可以引起急性感染，这时的细菌生物被膜可以认为是急性感染的病灶；4）形成细菌生物被膜的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在细菌生物被膜内的细菌，反而可能引起周围免疫系统的破坏。第56页/共183页体内形成细菌生物被膜后的一系列反应(a)：浮生细胞可以被抗体、吞噬细胞

29、清除，并对抗菌药物敏感；(b)：黏附的细菌细胞优先在惰性表面形成菌膜，这些黏附细胞群体对抗体、吞噬细胞和抗菌药物产生抗性；(c)：巨噬细胞吸附在细菌菌膜上后不能产生吞噬作用，但吞噬细胞酶被释放；(d)：吞噬细胞酶破坏菌膜周围的组织；浮生细菌从菌膜中释放。释放出的细菌可能引起扩散，进而急性感染邻近的组织。第57页/共183页细菌生物被膜引起耐药性1）阻滞抗菌药物的渗透2）被膜下细菌代谢低下，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；3）吸附抗菌药物灭活酶,降解抗菌药物。4）阻滞机体免疫系统清除细菌,产生免疫逃逸现象.第58页/共183页细菌对各种不同抗菌药物产生耐药性机制的概括1 药物传递

30、2 药物转入 3 药物流出 4 药物活化 5药物去毒 6 药物钝化 7 被破坏的靶位 8 靶位 9 靶位功能受抑 10 药物 11 修复效应 12 细胞周期效应 13 保护性修饰 14 靶位扩增 15 无功能的靶位 16 被修饰的靶位 17 靶位数量增加（以此维持活性）第59页/共183页寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 -新药越来越少新药越来越少限制人以外限制人以外(畜牧业畜牧业)使用使用 -减少对人类的影响减少对人类的影响合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略优化抗感染治疗和管理策略加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线分级和分线加强医院

31、感染的控制加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance-减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力第60页/共183页InfectiousDiseasesExpertResourcesInfectious Diseases SpecialistsOptimal Optimal Patient CarePatient CareInfection Control ProfessionalsHealthcare EpidemiologistsClinicalPharmacistsClinical Pharmacolo

32、gistsSurgical InfectionExpertsClinicalMicrobiologists第61页/共183页InfectiousDiseasesExpertResourcesInfectious Diseases SpecialistsOptimal Optimal Patient CarePatient CareInfection Control ProfessionalsHealthcare EpidemiologistsClinicalPharmacistsClinical PharmacologistsSurgical InfectionExpertsClinical

33、Microbiologists第62页/共183页合理应用抗菌药物抗菌药物的出现具有划时代的意义。在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果正确合理应用抗菌药物是提高疗效、减少或减缓细菌耐药发生的关键第63页/共183页应用抗菌药物的条件诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者 缺乏细菌感染的证据，诊断不

34、能成立者均无应用抗菌药物的指征缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用抗菌药物的指征第64页/共183页选择抗菌药物需参照的依据相应学科制定的指南n n指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议参照细菌流行病学特点n n不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物n n选择合理的治疗方案选择合理的治疗方案药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点第65页/共183页相应学科制

35、定的指南选择抗菌药物需参照的依据之一 遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则 国外相应学科的指南国外相应学科的指南 国内相应学科的指南国内相应学科的指南第66页/共183页遵循指南推荐用药原则各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性第67页/共183页国外最新指南推荐意见常用指南介绍常用指南介绍患者情况患者情况推荐意见推荐意见IDSA/ATS2007CAPIDSA/ATS2007CAP门诊患者门诊患者*单用氟喹诺酮单用氟喹诺酮 或或-内酰胺类

36、内酰胺类+大环内酯大环内酯住院非住院非ICUICU患者患者氟喹诺酮氟喹诺酮 或或-内酰胺类内酰胺类+大环内酯大环内酯ICUICU住院患者住院患者氟喹喏酮氟喹喏酮 或或-内酰胺类内酰胺类+阿齐霉素阿齐霉素如合并铜绿假单胞菌感染如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAPIDSA/ATS2005HAP早发早发HAPHAP莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星 或头或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林孢菌素，亚胺培南，氨苄西林/舒巴坦舒巴坦合并铜绿假单胞菌感染迟发合并铜绿假单胞菌感染迟发HAPHAP联合抗绿脓活性的喹喏酮联合抗绿脓活

37、性的喹喏酮(环丙沙星环丙沙星)Gold2007Gold2007AECOPDAECOPD急性加重患者急性加重患者-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二、内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二、三代头孢菌素类、三代头孢菌素类、20032003年年IDSAIDSA腹腔内感腹腔内感染治疗指南染治疗指南复杂性腹腔感染患者复杂性腹腔感染患者联合方案：氟喹诺酮类甲硝唑联合方案：氟喹诺酮类甲硝唑*既往既往3 3月使用过抗菌药物月使用过抗菌药物第68页/共183页第69页/共183页第70页/共183页第71页/共183页参照细菌流行病学特点选择抗菌药物需参照的依据之二 关注流行病学关注流行病学变迁趋势变迁趋势 治疗方案

38、应参照流行病学及治疗方案应参照流行病学及药敏数据药敏数据第72页/共183页关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物n n经验性抗感染治疗时显得尤为重要第73页/共183页经验性治疗/目标性治疗时抗菌药物的选择经经验验性性治治疗疗：根根据据患患者者临临床床表表现现及及其其他他证证据据，参参考考既既往往经经验验及及本本区区域域细细菌菌耐耐药药监监测测数数据据，推推断断可可能能的的致致病病菌菌，选选用用合合适适的的抗抗菌药物进行抗感染治疗菌药物进行抗感染治疗目目标标性性治治疗

39、疗：获获取取病病原原学学证证据据后后，根根据据药药敏敏选选择择抗抗菌菌药药物物进进行行抗感染治疗抗感染治疗经验性治疗经验性治疗 目标性治疗目标性治疗 患者入院后患者入院后 根据流行病学特点根据流行病学特点 根据临床表现及其他辅根据临床表现及其他辅助检查等结果作出判断助检查等结果作出判断 收集标本送检收集标本送检 培养或药敏结果培养或药敏结果 选择抗菌药物选择抗菌药物 根据培养或药敏结果判断，考虑继根据培养或药敏结果判断，考虑继续现有方案或换用抗菌药物续现有方案或换用抗菌药物第74页/共183页住院的危重患者需经验性治疗危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可推断危重患者在未获知病原菌及药敏结果前

40、，可推断最可能的病原菌最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗予抗菌药物经验治疗大肠杆菌大肠杆菌 (28%)(28%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 (18.3%)(18.3%)肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (14.1%)(14.1%)本年度共收集临床分离本年度共收集临床分离108137108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌3327833278株，占株，占30.8%30.8%革兰阴革兰阴性菌性菌7485974859株，占株，占69.2%69.2%2006-20072006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测

41、年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)(Mohnarin)报告。报告。20072007年年8 8月月鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 (10.2%10.2%)1.1.大肠埃希菌大肠埃希菌2.2.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌3.3.肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌4.4.鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌第75页/共183页转化为目标性治疗的时机一旦获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案第76页/共183页抗菌药物的特点选择抗菌药物需参照的依据之三 抗菌谱抗菌谱 抗菌活性抗菌活性 药代动力学特点药代动力学特点 适应症适应症 安全性安全性第77页/共183

42、页不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性类别革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌非典型病原体青霉素类+-头孢菌素类+O-碳青酶烯碳青酶烯类类+-大环内酯类+-O+喹喏酮类 第二代O+-第三代+O+第四代+桑福德。热病。第桑福德。热病。第3737版版+:+:具有良好的抗菌活性；具有良好的抗菌活性；OO：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性第78页/共183页结合药代动力学特点2020世纪世纪7070年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋完善，对临床合理应年代以来药物代谢动

43、力学的发展使这门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用用抗菌药起了重要指导作用抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等近年来，药代动力学近年来，药代动力学(PK)(PK)和药效学和药效学(PD)(PD)两者相结合两者相结合(PK/PD)(PK/PD)参数的应用，对指导临参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义床合理用药也具重要意义汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复

44、等。抗菌药物临床应用原则。20042004年年第79页/共183页药代动力学药代动力学PK 药效学药效学 PD药动药动/药效药效PK/PDPK/PDAUC、Cmax、T1/2MIC AUC/MIC TMIC TMIC 第80页/共183页选择安全性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要药物的不良反应包括药物的不良反应包括n n毒性反应、变态反应、后遗反应和

45、致畸作用，以及抗感毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等染药物引起的二重感染等n n不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关n n不良反应的程度可分为轻、中或重度不良反应的程度可分为轻、中或重度汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。20042004年年第81页/共183页 预防性应用抗菌药物*易感因素多加强术前矫正*手术创伤大，时间长充分评价*术中污染重根据切口分类病人术前已有3 种危险因素污染或污秽的手术切口手术持续时间超过该类手术的特定时间（T）（或一般手术2 h)第82页/共183页

46、抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则有明确应用预防指征者仅限于少数情况原则n只能预防一或二种特定病原体n只能一段时间内，不能长期使用n不用于原发疾病不能治愈或缓解者n不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤n不用于病毒性疾病:普通感冒、麻疹、水痘等n不用于应用肾上腺皮质激素第83页/共183页预防对象 抗菌药物风湿热复发苄星青霉素或红霉素（青霉素过敏者 流行性脑脊髓膜炎SD、环丙沙星（成人）或头孢曲松 结核病（与排菌者密切接触儿童）异烟肼 疟疾（进入疫区者）青篙素、氯喹 新生儿眼炎 四环素、红霉素或硝酸银 实验中不慎直接接触布鲁菌菌、鼠

47、疫杆菌等 四环素链霉素 菌尿症（孕妇、婴幼儿、老人等）SMZ Co、喹诺酮、阿莫西林抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药第84页/共183页内科抗菌药物预防用药指征综合病症或易发感染综合病症或易发感染 预防用药指征预防用药指征 昏迷昏迷1 1、体温体温38382 2、周围血象周围血象WBC1210WBC12109 9/L/L，N80%N80%3 3、呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）4 4、有多器官功能衰竭有多器官功能衰竭5 5、糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒6 6、心肺复苏后心肺复苏后 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 中性粒细胞中性粒细胞1101109

48、 9/L/L 重症肝炎重症肝炎1 1、肝性脑病、肝性脑病2 2、重度腹水、重度腹水3 3、使用激素、使用激素上呼吸道感染患者上呼吸道感染患者病毒感染并伴有下述一项者：病毒感染并伴有下述一项者：1 1、疑有继发细菌感染、疑有继发细菌感染2 2、年龄、年龄36060岁岁3 3、周围血象、周围血象WBC1010WBC10109 9/L,N80%/L,N80%第85页/共183页Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep InfectionsStaphylococcusStaphylococcusStreptococcusStr

49、eptococcusGram-negativeBacilliAnaerobesSuperficial infectionDeep infectionNichols RL,et al.Clin Infect Dis.2001;33(suppl 2):S84-S93.第86页/共183页类清洁手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术预防性应用抗菌药物的适应证类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物。严重污染的类切口及类切口，应

50、治疗性使用抗菌药物，不属于预防4类（清洁-污染）切口及部分类（污染）切口手术，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术第87页/共183页抗菌药物给药时机与手术感染率的关系给药时间给药时间定义与描述定义与描述SSISSI发生率发生率早期早期手术前手术前2-242-24小时小时3.8%3.8%术前术前手术前手术前2 2小时内小时内0.6%0.6%术中术中手术开始后手术开始后0-30-3小时小时1.4%1.4%术后术后手术开始后手术开始后3-243-24小时小时3.3%3.3%抗菌药物应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时使用2847例选择性清洁或清洁污染切口 Classen DC,et al.