比较基因组学与分子进化精选PPT.ppt

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1、关于比较基因组学与分子进化第1页，讲稿共59张，创作于星期二n比较基因组学的基本概念n比较基因组学的应用n比较基因组学的研究方法n比较基因组学与进化n模式生物与比较基因组学研究比较基因组学第2页，讲稿共59张，创作于星期二比较基因组学的基本概念第3页，讲稿共59张，创作于星期二n伴随着基因组的研究,相关信息出现了爆炸性增长,迫切需要对大量基因组数据进行处理,比较基因组学作为一门重要的工具学科应运而生。n比较基因组学是通过对系统发育中的代表性物种之间的全方位基因和基因家族的比较分析，构建系统发育的遗传图谱,来揭示基因、基因家族的起源和功能及其在进化过程中复杂化和多样化的机制。比较基因组学的基本概

2、念第4页，讲稿共59张，创作于星期二2023/4/12n揭示非编码功能序列n发现新基因n发现功能性SNPn阐述物种间的进化史n阐明人类疾病过程的分子机制比较基因组学的应用第5页，讲稿共59张，创作于星期二物种物种完成完成年份年份总长度总长度MbMb已完成总长已完成总长的百分数的百分数/%/%占常染色质占常染色质百分数百分数/Mb/Mb基因数基因数/Mb/Mb酵母酵母1996199612129393100100483483线虫线虫1998199896969999100100197197果蝇果蝇2000200011611664649797117117拟南芥拟南芥200020001151159292

3、100100221221人类第人类第2222染色体染色体199919993434707097971616人类第人类第2121染色体染色体20002000333375751001007 7人类全基因组人类全基因组(Public Sequence)(Public Sequence)2001200126932693848490901212人类全基因组人类全基因组(Celera Sequence)(Celera Sequence)2001200126542654838399-9399-931515基本完成基本完成DNADNA序列分析的真核生物基因组比较序列分析的真核生物基因组比较第6页，讲稿共59张，

4、创作于星期二n1999年12月1日，人体第22对染色体的遗传密码破译，人类首次成功完成人体染色体基因完整序列的测定，英、美、日三国研究人员合作完成n第二小的染色体，34Mb，发现679个基因，55新发现；n先天性心脏病、免疫功能低下、精神分裂症、智力低下、出生缺陷以及许多恶性肿瘤(白血病）；n679个基因中，545个是功能基因；134个是假基因，曾经发生过作用，但现在已不再发挥功能；n200300个功能和结构尚待确认的基因；n160个人体基因与小鼠基因遗传密码相似，找到人类和生物在进化过程中更深层的秘密。比较基因组学的应用第7页，讲稿共59张，创作于星期二n2000年5月德国和日本科学家完成人

5、体第21对染色体测序n最小的一对：33Mb，人体全部的1；n127个基因，估计还存在98个基因；n多种遗传疾病相关基因n白血病n唐氏综合症n阿尔茨海默症n躁郁症：躁狂抑郁多才俊n肌肉萎缩性侧索硬化症比较基因组学的应用第8页，讲稿共59张，创作于星期二Down综合征DSDownSyndrome21三体综合征(唐氏综合征）：染色体异常，3条21号染色体、先天愚型妊娠前后，孕妇有病毒感染史，如流感、风疹等；受孕时，夫妻一方染色体异常；夫妻一方年龄较大；妊娠前后，孕妇服用致畸药物，如四环素等；夫妻一方长期在放射性荧幕下工作或污染环境下工作；习惯性流产史、早产或死胎的孕妇；长期饲养宠物者。比较基因组学的

6、应用第9页，讲稿共59张，创作于星期二n第一章第一章 剖析天才剖析天才 n第二章第二章 躁狂抑郁症躁狂抑郁症 n第三章第三章 牛顿牛顿 n第四章第四章 贝多芬贝多芬 n第五章第五章 狄更斯狄更斯 n第六章第六章 梵梵高高 n第七章第七章 减弱创造力减弱创造力 n第八章第八章 增强天才增强天才 朱立安李布(JulianLieb)医学博士，私人执业的精神病医师，艺术家和小说家。D.杰布罗赫士曼(D.JablowHershman)与朱立安李布合著有暴君的手足之情躁狂抑郁与绝对权力、天才的奥秘躁狂抑郁与富于创造力的生命等书。比较基因组学的应用?第10页，讲稿共59张，创作于星期二n2006年05月1号

7、染色体的基因测序完成，“生命之书”的最后一个章节n150名英国和美国科学家、10年，块头最大；2.23亿bp，基因数量最多，达3141个，是平均水平的两倍，破译难度最大；n350余种疾病：癌症、帕金森氏症、老年痴呆症、孤独症、智障；n发掘出诊断和治疗5000多种遗传疾病以及恶性肿瘤、心血管疾病和其他严重疾患的方法，阻止甚至扭转一些疾病的遗传；n神经生物学、细胞生物学、发育生物学相关学科发展。比较基因组学的应用第11页，讲稿共59张，创作于星期二利用不同物种基因组之间功能区域序列上、组织结构上的同源性：n对系统发育中的代表性物种之间的基因和基因家族的比较分析；n构建系统发育的遗传图谱；n克隆新基

8、因；n揭示基因与基因家族的起源、功能、进化过程中复杂化和多样化的机制。比较基因组学的应用第12页，讲稿共59张，创作于星期二n基因组比较作图Comparativemappingn基于基因组全序列的比较基因组学研究n基于DNA芯片技术的比较基因组学研究比较基因组学的研究方法第13页，讲稿共59张，创作于星期二1.基因组比较作图Comparativemappingn利用共同的遗传标记(分子标记、cDNA克隆、基因克隆)对相关物种进行遗传/物理作图；n比较遗传标记在相关物种基因组中的分布情况，揭示物种间DNA或DNA片段上的同线性synteny、共线性collinearity、微共线性microsy

9、nteny；n对相关物种的基因组结构、基因组进化历程进行精确分析。比较基因组学的研究方法第14页，讲稿共59张，创作于星期二1.基因组比较作图Comparativemappingn同线性synteny：相关物种间同源染色体或染色体片段上存在共同的遗传标记，但这些标记间的相对顺序可能存在差异;n共线性collinearity：高度同线性，共同的遗传标记且标记排列顺序保守；n微共线性：一个小的基因组区域内(一段特定的DNA序列)存在共线性的情形。YAC或BAC克隆的限制性图谱、DNA测序，比较分析发现基因组的微共线性。比较基因组学的研究方法第15页，讲稿共59张，创作于星期二2.基于基因组全序列的

10、比较基因组学研究n完成全基因组测序，针对全基因组序列进行比较分析，可精确到单碱基差异；n比较已有的全基因组序列，如拟南芥、水稻、杨树等，进行系列研究，进展迅速；n全基因组测序工程浩大，耗费巨大，不可能对所有研究的物种采用这种方式进行比较基因组研究。比较基因组学的研究方法第16页，讲稿共59张，创作于星期二3.基于芯片技术的比较基因组学研究n以已知序列基因组为参考，通过芯片技术，进行未测序基因组与参考基因组间的比较基因组杂交分析；n检测待比较基因组中对应DNA区域的存在、缺失、变异；n成本较低，研究结果可靠性较高，应用前景广阔。比较基因组学的研究方法第17页，讲稿共59张，创作于星期二n基因组成

11、的相似性n基因共线性：基因排列顺序的一致性；n宏观共线性：遗传连锁图上锚定标记排列次序的一致性；n微观共线性：物理图上基因序列的一致排列；进化距离非常近的物种间保持很好的微观共线性；n在进化过程中，基因共线性被各种因素所破坏，进化距离越远的物种之间基因共线性越差；n物种间共线性程度可作为衡量它们之间进化距离的尺度。比较基因组学的研究方法第18页，讲稿共59张，创作于星期二高度保守和高度变异nX染色体极为保守，人类和猫的X染色体具有纵贯全条的共线性；n在保守性较低的区段，基因进化速率快于整个基因组的平均进化速率；种间基因组中很少表现共线性；甚至在同一物种的不同生态型之间这些区段也会发生较大变异；

12、n当用基因共线性程度估算物种分化年代时，应当注意避免高度保守和高度变异的区段。比较基因组学的研究方法第19页，讲稿共59张，创作于星期二第20页，讲稿共59张，创作于星期二破坏基因组共线性的因素n转座n插入n染色体重排n区段加倍和缺失。比较基因组学的研究方法第21页，讲稿共59张，创作于星期二n图位克隆-跨物种基因克隆n有效的基因克隆技术，随着植物分子标记遗传图谱的建立和基因分子定位而发展起来；n根据基因组研究提供的高密度遗传图谱、大尺寸物理图谱、大片段基因组文库和基因组全序列，利用分子标记辅助，直接克隆基因；n无需事先知道基因的DNA序列，无需了解基因的表达产物；n首先在拟南芥中取得成功，后

13、来在番茄、大麦、小麦、甜菜、水稻，理论上适用于一切基因n在水稻中运用该技术分离出抗白叶枯病基因Xa-21、Xa-1，抗稻瘟病基因Pi-b和矮生突变基因D1。n在基因组较小的模式植物中，分离被精确定位在大基因组中的基因；n避免大量重复序列的干扰，减少染色体步移的次数。第22页，讲稿共59张，创作于星期二直系同源集簇n由祖先基因衍生的一组基因n种间同源物：不同基因组中执行同一生物学功能；n种内同源物（平行基因）：同一基因组中因基因加倍产生；n预测新基因功能。第23页，讲稿共59张，创作于星期二2023/4/12比较基因组学与进化古细菌-产甲烷球菌与原核生物比较n共同的染色体组织与结构：环状基因组、

14、基因的操纵子结构；n能量产生和固氮基因：与原核生物有很高同源性；n蛋白质编码基因：与细胞分裂相关蛋白质、20多个无机离子运输蛋白的ORF，与原核生物同源；n调控模式：类似于原核生物。第24页，讲稿共59张，创作于星期二2023/4/12n与真核生物比较n细胞遗传信息传递：转录和翻译系统；n分泌系统；n比较基因组学研究n在进化系统树上，古细菌与真核生物亲缘关系比原核生物更近。n在自养生物的三个分支，细菌、古细菌和真核生物中，细菌的分化发生较早。第25页，讲稿共59张，创作于星期二模式生物与比较基因组学研究模式生物n原核生物n酵母n线虫n果蝇n小鼠、人类n拟南芥、水稻、玉米、小麦第26页，讲稿共5

15、9张，创作于星期二模式生物modelorganismn生物的一个物种species，在研究生命现象的过程中长期、反复地被作为研究材料n其许多生命活动规律往往代表了许多物种共同的规律n对其形态、解剖、生理、生化、细胞及遗传进行全面分析和归纳n将对其研究中得出的规律，推演到相关的生物物种中，以加快其他各种生物研究的步伐。第27页，讲稿共59张，创作于星期二模式生物具备的基本条件n容易培养，成本低廉，随时获取以供实验研究，繁殖周期短；n能在短时间内产生大量的后代，满足研究分析的需求；n十分方便地取得种内的遗传变异体；n已经过长期研究取得该物种的丰富背景信息。模式生物modelorganism第28页

16、，讲稿共59张，创作于星期二模式生物基因组研究特点1.“压缩”的基因组：基因组通常比较小，编码基因比例较高，重复序列和非编码序列较少；2.模式生物基因组中G+C%含量高，同时CpG岛的比例也比较高；3.在模式生物特别在人的基因组中发现了重复duplication；模式生物modelorganism第29页，讲稿共59张，创作于星期二4 4 在各种不同的物种中,大多数的重要生物学功能是由相当数量的同源序列基因(Orthologous)蛋白承担；5同线(synteny)连锁的同源基因在不同物种基因组中有相同连锁关系；6生物体的复杂性一般表现在“生物学”的复杂性,与基因组的C值大小及基因数量未必一定

17、呈线性关系-C值悖论。模式生物基因组研究特点模式生物modelorganism第30页，讲稿共59张，创作于星期二原核模式生物比较基因组学基因组大小影响了基因数目还是基因尺度？n尿殖道支原体-已知最小的基因组0.58Mb，由此确定能自我复制的细胞必需的一套最少的核心基因n流感嗜血杆菌的基因组为1.83Mb第31页，讲稿共59张，创作于星期二n基因大小：流感嗜血杆菌基因平均900bp，尿殖道支原体的基因为1040bp，差不多；n基因密度：流感嗜血杆菌中平均1042bp有1个基因，尿殖道支原体中平均1235bp有1个基因；n基因数量的差异：流感嗜血杆菌基因组有1743个ORF，而尿殖道支原体只有4

18、70个ORF。原核模式生物比较基因组学基因组大小影响了基因数目还是基因尺度？比较尿殖道支原体与流感嗜血杆菌这两个亲缘关系较远的生物基因组，选取其共同的基因（共240个）；再加上一些其他基因，组成一套含256个基因的最小基因组。第32页，讲稿共59张，创作于星期二酿酒酵母基因组最简单的真核生物n基因组：12,068kb，比单细胞的原核生物和古细菌大一个数量级；n基因数：ORF5887，比原核生物和古细菌要多很多；n基因密度：1个基因/2kb，密度小于流感嗜血杆菌和尿殖道支原体。n酿酒酵母-最小的真核基因组l裂殖酵母其次：密度是1/2.3kb，13.8Mbl线虫：简单多细胞生物，基因密度为1/30

19、kb。n内含子：酿酒酵母4%的编码基因有内含子，裂殖酵母有40%编码基因有内含子。第33页，讲稿共59张，创作于星期二酵母-良好的实验系统n单细胞，可在特定的培养基上生长，能够完全控制其化学和物理环境。n酵母的生命周期也很适合被用来作遗传分析，可以构建一套16条染色体单倍型的详尽的图谱。n可将其6000个基因中的任何一个用突变的等位基因替代或准确地从基因组中缺失。第34页，讲稿共59张，创作于星期二线虫n简单多细胞生物n减数分裂n细胞核外形n细胞分裂n胚胎形态的发育第35页，讲稿共59张，创作于星期二果蝇基因组n果蝇基因组全长果蝇基因组全长120mb，2/3是是 euchromatin，1/3

20、是是heterochromatin；Blast Search确定有确定有14113个转录产物个转录产物（功能基因）（功能基因）。Science,287:2185-2195(2000)第36页，讲稿共59张，创作于星期二人类基因组的一个片段第37页，讲稿共59张，创作于星期二第38页，讲稿共59张，创作于星期二第39页，讲稿共59张，创作于星期二人类基因组基因的三条推测依据1.根据已测定大片段DNA中ORF的比例；2.CpGisland的个数（56%的已知基因5都与CpG相连，而人基因组中有45000个Islands）3.ESTs第40页，讲稿共59张，创作于星期二模式生物基因组研究对人类基因组

21、研究的促进作用1利用基因序列上的同源性克隆人类疾病基因n人类cDNA与已知功能的模式生物基因高度相关，该表型的候选基因定位于与cDNA相同的位置上，就有助于识别该基因。n人类基因组与酵母30%基因对应，小鼠99%对应第41页，讲稿共59张，创作于星期二模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作用2 模式生物基因组研究揭示了人类疾病基因的功能n某些模式生物基因的功能已知,对人类疾病基因的功能研究有很大的促进作用。n跨种关系使模式生物基因的有效功能数据立刻用于研究它的高等生物的同源体。第42页，讲稿共59张，创作于星期二第43页，讲稿共59张，创作于星期二模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作

22、用3充分利用模式生物实验系统上的优越性模式生物实验上的优越性成为人类疾病状态下分子机制的阐明和基因功能分析的有效手段。酵母-一个很好的实验系统。第44页，讲稿共59张，创作于星期二与定位克隆的人类疾病基因高度同源的酿酒酵母基因人类疾病人类疾病人类基因人类基因人类人类cDNAGenBank登记号登记号酵母酵母基因酵母酵母cDNA GenBank登记号酵母酵母基因功能遗传性非息肉性小肠癌遗传性非息肉性小肠癌MSH2U03911MSH2M84170DNA修复蛋白修复蛋白遗传性非息肉性小肠癌遗传性非息肉性小肠癌MLH1U07418MLH1U07187DNA修复蛋白修复蛋白囊性纤维变性囊性纤维变性CFT

23、RN28668YCF1L35237金属抗性蛋白金属抗性蛋白威尔逊氏病威尔逊氏病WNDU11700CCC2L36317铜转运器铜转运器甘油激酶缺乏症甘油激酶缺乏症GKL13943GUT1X69049甘油激酶甘油激酶布卢姆氏综合症布卢姆氏综合症BLMU39817SGS1U22341蜗牛酶蜗牛酶X-连锁的肾上腺脑白质营养连锁的肾上腺脑白质营养不良不良ALDZ21876PAL1L38491过氧化物酶转运器过氧化物酶转运器共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症ATMU26455TEL1U31331P13激酶激酶肌萎缩性脊髓侧索硬化肌萎缩性脊髓侧索硬化SOD1K00065SOD1J03279过氧

24、化物歧化酶过氧化物歧化酶营养不良性肌萎缩营养不良性肌萎缩DML19268YPK1M21307丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶勒韦氏综合症勒韦氏综合症OCRLM88162YIL002CX47047IPP-5-磷酸酶磷酸酶I-型神经纤维瘤型神经纤维瘤NF1M89914IRA2M33779抑制性的调节蛋白抑制性的调节蛋白模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作用第45页，讲稿共59张，创作于星期二4比较基因组作图在人类基因组研究中的应用。n应用一：使连锁信息和基因组资源从作图较为详尽的物种转移到作图不完善的物种例如：通过定位一套在哺乳动物中进化上保守的位点，把这些保守位点作为出发点，使连

25、锁信息从人、鼠等物种扩展到牛、猪、羊等物种，以促进基因组研究。n 应用二：通过比较基因组作图，进行复杂性状的分析。许多遗传性状由多基因控制，这些基因的在小鼠中比人中容易识别。一个候选疾病基因或疾病区域在小鼠中确认，就可以筛选同源基因或同源区域，看看是否与人类遗传病相对应。模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作用第46页，讲稿共59张，创作于星期二应用三：“基因组与后基因组学”离寻常百姓有多远？n2010年下旬复旦大学“现代人类学”教育部重点实验室宣布，向全国征集曹姓男性DNA样本，拟用比较基因组科学的手段验证2009年底河南安阳曹操墓真伪出土的头骨是否为曹操本人。n“利用曹姓DNA鉴定曹操

26、头骨”，基因组科学成为热门，这一话题“落入寻常百姓家”。4比较基因组作图在人类基因组研究中的应用第47页，讲稿共59张，创作于星期二n“利用曹姓DNA鉴定曹操头骨”并非国人专利。2014年，据英国每日邮报报道，比利时学者曾对希特勒家族的39位亲属进行DNA检测，来证明希特勒的族裔。n这些工作的开展，借助的正是“基因留有基因留有祖先深刻烙印祖先深刻烙印”这一事实.应用三：“基因组与后基因组学”离寻常百姓有多远？第48页，讲稿共59张，创作于星期二希特勒希特勒的侄子威廉希特勒的侄孙第49页，讲稿共59张，创作于星期二n伦敦帝国理工学院的研究人员也通过多次全基因组关联分析（Genome-wide a

27、ssociation studyGenome-wide association study，GWASGWAS），发现了多个包括糖尿病、冠心病、精神分裂症、阿尔茨海默、乳腺癌、肺癌、胃癌在内的与现代热点疾病相关的基因。第50页，讲稿共59张，创作于星期二小鼠十分重要的模式生物n繁殖率高、近交系；n对多种毒素和病原体易感；n对致癌物敏感，自发性肿瘤多；n药物筛选、药效、毒性试验、肿瘤模型第51页，讲稿共59张，创作于星期二模式生物基因组研究加深了对基因组结构的认识n人类的基因很大，在人类基因组全部测序完成之前，已有一些cDNA上测序。所以其基因组结构可能尚属未知。n利用低等模式生物基因组较小、呈压

28、缩状态，就可能用节约的方法在基因组水平上测序。展示基因组的结构，包括内含子和外显子的边界和周围序列，还可能包括调节因子，如启动子和增强子。n不但为基因结构的研究，也为相关基因的进化提供了信息。第52页，讲稿共59张，创作于星期二利用模式生物基因组研究信息研究人类疾病基因的可行性n定位克隆是一项有效的疾病基因克隆的手段。但是如果仅仅依靠位置信息进行定位克隆，将十分费时费力。n比较生物学这个名词在许多文献中出现，模式生物基因组研究的结果被大量地用于人类基因组的研究，成为人类疾病基因克隆的一条捷径。第53页，讲稿共59张，创作于星期二神奇的拟南芥第54页，讲稿共59张，创作于星期二拟南芥优势n植株小

29、，高，最高；占用空间小；可温室和培养皿培养。取材方便，生长易于控制；n生活周期很短，一个生活周期周，无明显季节性；n每株可产上万粒种子，为子代性状分析提供足够群体，易于扩增变异株种子库，理想的诱变实验材料；n典型的自交繁殖植物，开花后一般为自体受精，人工诱变后直接筛选变异株的纯合子；亦可进行异花授粉，实现人工杂交；n经人工诱变或天然群体筛选可产生十分理想的突变株；n二倍体，其单倍体染色体数为；n最小高等植物基因组：115Mb（而水稻450Mb，玉米6600Mb，小麦16000Mb，三个基因组全序列均完成）n完成了大量的基础研究，十分丰富的基础信息，大量突变体，成熟转化方法等。第55页，讲稿共5

30、9张，创作于星期二n2000年12月，第一个植物基因组拟南芥被全部测序，全长125Mbn十字花科的显花植物（地球上的统治者，为地球大陆提供绿色外衣，为动物提供食物、氧气）n近缘物种：油菜、卷心菜、甘蓝n生活周期短-6周n植株较小、一个植株产生很多种子n5条染色体构成，包含约125Mb、编码约2.57万个基因拟南芥第56页，讲稿共59张，创作于星期二水稻n重要的粮食作物；n单子叶植物基因组研究的模式植物；n应用经典遗传学理论，20世纪60年代以矮化育种为标志的“绿色革命”和70年代的水稻杂种优势利用，使水稻产量有了前所未有的突破n之后水稻产量停滞不前n21世纪新的“绿色革命”-基因组的研究第57页，讲稿共59张，创作于星期二小麦n异源六倍体，含有A、B和D三个基因组n水稻基因组的40倍、人类基因组的5.5倍n中科院遗传与发育生物学研究所与深圳华大基因研究院等合作，完成了小麦A基因组草图的绘制，开启了全面破译小麦基因组的序幕。第58页，讲稿共59张，创作于星期二2023/4/12感感谢谢大大家家观观看看第59页，讲稿共59张，创作于星期二