治疗中枢退行性病变药精选PPT.ppt

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1、关于治疗中枢退行性病变药第1页，讲稿共47张，创作于星期二 中枢神经系统退性行疾病是指一组由中枢神经系统退性行疾病是指一组由慢慢性进行性性进行性中枢神经组织中枢神经组织退行性变性退行性变性而产而产生的疾病的总称，包括生的疾病的总称，包括帕金森病（帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病、亨廷顿病（HD）等。）等。发病机制：兴奋毒性假说；细胞凋亡假发病机制：兴奋毒性假说；细胞凋亡假说；氧化应激假说说；氧化应激假说第2页，讲稿共47张，创作于星期二第一节第一节抗帕金森病药抗帕金森病药第3页，讲稿共47张，创作于星期二Muhammad Ali,the greatest boxe

2、r第4页，讲稿共47张，创作于星期二 帕金森氏病帕金森氏病(Parkinson(Parkinson disease,PD)disease,PD)又名又名震颤麻痹震颤麻痹,系系18171817年年由由Jame ParkinsonJame Parkinson首先描述，故此得首先描述，故此得名名,是一种主要表现为是一种主要表现为进行性锥体外进行性锥体外系功能障碍系功能障碍的中枢神经退行性疾病。的中枢神经退行性疾病。第5页，讲稿共47张，创作于星期二Cllinical situationCllinical situation四组征候群四组征候群 （2 2）肌强直或僵硬肌强直或僵硬（3 3）运动迟缓运动

3、迟缓 此外还可有识别、知觉、记忆障碍及后期明显痴呆。此外还可有识别、知觉、记忆障碍及后期明显痴呆。（4 4）姿势异常姿势异常（1 1）震颤震颤第6页，讲稿共47张，创作于星期二写字过小征写字过小征静止震颤静止震颤精细动作受影响精细动作受影响主要症状主要症状第7页，讲稿共47张，创作于星期二面具脸面具脸流涎、吞咽困难流涎、吞咽困难流涎、吞咽困难流涎、吞咽困难肌肉强直肌肉强直肌肉强直肌肉强直主要症状主要症状第8页，讲稿共47张，创作于星期二主要症状主要症状姿势与步态异常姿势与步态异常 头部前倾，躯干向前屈曲，膝关节头部前倾，躯干向前屈曲，膝关节微屈，走路步距小，初行缓慢，越微屈，走路步距小，初行缓

4、慢，越走越快，呈慌张步态。走越快，呈慌张步态。第9页，讲稿共47张，创作于星期二 发病机制：发病机制：黑质黑质中的中的DADA能神经元发生退行能神经元发生退行性变化，导致性变化，导致纹状体内纹状体内DADA含量下降，含量下降，多巴胺能多巴胺能神经元功能神经元功能不足不足而而胆碱能胆碱能神经元相对占优势甚至神经元相对占优势甚至亢进亢进所引起所引起的。的。第10页，讲稿共47张，创作于星期二第11页，讲稿共47张，创作于星期二第12页，讲稿共47张，创作于星期二 数量减少的多巴胺数量减少的多巴胺正常数量的乙酰胆碱正常数量的乙酰胆碱病因病因第13页，讲稿共47张，创作于星期二治疗治疗PD药物：药物：

5、增强增强DA功能：功能：左旋多巴左旋多巴 卡比多巴卡比多巴 溴隐亭溴隐亭 金刚烷胺金刚烷胺 司来吉兰司来吉兰硝替卡朋和托卡朋硝替卡朋和托卡朋 拮抗拮抗Ach功能：功能：苯海索、苯扎托品苯海索、苯扎托品第14页，讲稿共47张，创作于星期二 COMTCOMT抑制药抑制药硝替卡朋硝替卡朋(nitecapone)和托卡和托卡朋朋(tocapone)多巴胺的前体药多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)中枢中枢DA受体激动药受体激动药 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂 外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂 卡比多巴卡比多巴(carbidopa)单胺氧化酶单胺

6、氧化酶B抑制剂抑制剂 司来吉兰司来吉兰(selegiline)拟多巴胺类药拟多巴胺类药促促DA释放药释放药 金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine)第15页，讲稿共47张，创作于星期二左旋多巴（左旋多巴（levodopa,L-dopa）治疗帕金森氏症：治疗帕金森氏症：疗效好，为一线治疗药疗效好，为一线治疗药。左旋多巴左旋多巴 进入脑内进入脑内 转变为多巴胺转变为多巴胺 补充纹状体中多巴胺水平补充纹状体中多巴胺水平 抗帕金森病抗帕金森病多巴胺的前体药多巴胺的前体药第16页，讲稿共47张，创作于星期二 药代动力学药代动力学 口服易吸收，吸收量的口服易吸收，吸收量的9595在肝在肝内转化成内转化成

7、DADA，DADA不易透过不易透过BBBBBB，故进入故进入脑内的脑内的L LDopaDopa仅仅1 1左右，显效慢左右，显效慢，一般连续服药一般连续服药2 23 3周才见效。单独口服周才见效。单独口服大剂量有效，合用外周氨基酸脱羧酶大剂量有效，合用外周氨基酸脱羧酶抑制剂时则剂量减少抑制剂时则剂量减少75%75%以上。以上。第17页，讲稿共47张，创作于星期二左旋多巴在体内的代谢左旋多巴在体内的代谢L-dopa口服口服90%被外周被外周MAO-A代谢代谢10%进入循环进入循环多巴胺多巴胺外周细胞胞浆外周细胞胞浆L-芳香族氨基芳香族氨基酸脱羧酶酸脱羧酶极少量（极少量（1%）进入中枢）进入中枢不良

8、反应不良反应脑内脑内L-dopa脱羧脱羧多巴胺多巴胺第18页，讲稿共47张，创作于星期二特点：特点：(1)(1)治治疗疗各各型型PDPD,对对吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物引引起起的的帕金森综合征无效帕金森综合征无效 (2)(2)首首先先改改善善肌肌肉肉僵僵直直及及运运动动困困难难效效好好，然后改善肌肉震颤然后改善肌肉震颤(3)(3)起起效效非非常常慢慢(2-3(2-3周周见见效效，1-61-6个个月显示最大疗效月显示最大疗效)，维持时间久，维持时间久第19页，讲稿共47张，创作于星期二不良反应不良反应1 1、胃肠道反应胃肠道反应：治疗初期，约治疗初期，约8080患者出现恶心、呕吐、食欲减退，这患者

9、出现恶心、呕吐、食欲减退，这是由于是由于DADA刺激延髓催吐化学感受区的刺激延髓催吐化学感受区的DADA受体所致受体所致。第20页，讲稿共47张，创作于星期二2 2、心血管反应心血管反应:外周外周DADA增多增多 1 受体激动，受体激动，DA受体激动受体激动 直立性低血压、心动过速直立性低血压、心动过速 第21页，讲稿共47张，创作于星期二3、神经系统反应神经系统反应：运动过多症运动过多症：如张口、咬牙、伸舌或肢如张口、咬牙、伸舌或肢体不自主运动。体不自主运动。症状波动：症状波动：“开关开关”现象现象精神障碍：精神障碍：表现为失眠、恶梦、躁狂、表现为失眠、恶梦、躁狂、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等。

10、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等。第22页，讲稿共47张，创作于星期二用药禁忌用药禁忌左左旋旋多多巴巴不不宜宜与与下下列列药药物物合合用用：VitBVitB6 6系系脱脱羧羧酶酶辅辅基基，能能加加速速左左旋旋多多巴巴在在肝肝中中转转化化成成DADA，不不易易通通过过BBBBBB而而降降低低疗疗效。效。利利血血平平能能耗耗竭竭黑黑质质纹纹状状体体中中的的DADA，降低左旋多巴疗效。降低左旋多巴疗效。抗抗精精神神病病药药阻阻断断锥锥体体外外系系的的DADA受受体体，引引起起药药源源性性帕帕金金森森综综合合症症，并并对对抗抗左左旋旋多巴的治疗作用，故不能合用。多巴的治疗作用，故不能合用。第23页，讲稿共47

11、张，创作于星期二卡比多巴（卡比多巴（carbidopa）外周氨基酸脱羧酶抑制剂外周氨基酸脱羧酶抑制剂。不透过血脑屏障。与不透过血脑屏障。与L-DOPA合用时，合用时，仅抑制外周组织的氨基酸脱羧酶的活性，仅抑制外周组织的氨基酸脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周的形成，同时提高脑减少多巴胺在外周的形成，同时提高脑内多巴胺的浓度，使左旋多巴的疗效提内多巴胺的浓度，使左旋多巴的疗效提高，副作用减少。高，副作用减少。单用无效单用无效。与。与L-dopa按按1：10或或1：4比例混合给药，比例混合给药，是目前最有效的药方。是目前最有效的药方。左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂 第24页，讲稿共47张，创作于星期二卡

12、比多巴（carbidopa）L-dopa口服口服90%被外周被外周MAO-A代谢代谢10%进入循环进入循环多巴胺多巴胺外周细胞胞浆外周细胞胞浆极少量（极少量（1%）进入中枢）进入中枢脑内脑内L-dopa脱羧脱羧多巴胺多巴胺L-L-芳香族氨基酸芳香族氨基酸脱羧酶脱羧酶卡比多巴卡比多巴心宁美：卡比多巴与左旋多巴以心宁美：卡比多巴与左旋多巴以1:41:4或或1:101:10比例混合组成的复方制剂。比例混合组成的复方制剂。血脑血脑屏障屏障第25页，讲稿共47张，创作于星期二司来吉兰司来吉兰（selegiline)selegiline)MAO-B MAO-B选择性抑制剂，减少选择性抑制剂，减少DADA在

13、纹状在纹状体降解，加强和延长体降解，加强和延长L-dopaL-dopa的疗效，的疗效，可与可与L-dopaL-dopa合用合用 左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂 第26页，讲稿共47张，创作于星期二COMT抑制药抑制药硝替卡朋硝替卡朋(nitecapone)托卡朋托卡朋(tocapone)左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂 第27页，讲稿共47张，创作于星期二中枢中枢DA受体激动药受体激动药溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）半半合合成成的的麦麦角角生生物物碱碱，是是多多巴巴胺胺受受体体激动药。激动药。特点：特点：激激动动纹纹状状体体中中DADA受受体体,与与左左旋旋多多巴巴合合用用抗抗帕帕金金

14、森森病病疗疗效效好好，不不良良反反应应较较多。多。第28页，讲稿共47张，创作于星期二金刚烷胺（金刚烷胺（amantadineamantadine）特点：特点：促进促进DADA释放，并抑制多巴胺的再摄取。释放，并抑制多巴胺的再摄取。有拮抗有拮抗NMDANMDA受体的作用。受体的作用。改善改善PD的肌肉强直、震颤和运动障碍，的肌肉强直、震颤和运动障碍，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。阻断药。促促DA释放药释放药第29页，讲稿共47张，创作于星期二见效快，用药数天即可获得最大疗效，见效快，用药数天即可获得最大疗效，但连用但连用6-86-8周后疗效逐渐减弱。与

15、左旋周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。多巴合用有协同作用。不不良良反反应应少少而而轻轻，偶偶见见皮皮肤肤青青斑斑和和踝踝部部水水肿肿；激激动动或或忧忧郁郁，失失眠眠或或嗜嗜睡睡，口口干干及胃肠道反应。及胃肠道反应。癫痫患者禁用。癫痫患者禁用。第30页，讲稿共47张，创作于星期二中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药第31页，讲稿共47张，创作于星期二 中枢胆碱受体阻断药可阻断中枢胆碱受体阻断药可阻断中枢中枢AchAch作用，减弱黑质纹作用，减弱黑质纹状体通路中状体通路中AchAch的功能。的功能。作用机制作用机制:第32页，讲稿共47张，创作于星期二 适用症适用症 轻症患者轻症患者不能耐受左旋多巴

16、或禁用左旋不能耐受左旋多巴或禁用左旋 多巴者多巴者与左旋多巴合用与左旋多巴合用治疗抗精神病药引起的锥体外治疗抗精神病药引起的锥体外 系反应（帕金森综合征）系反应（帕金森综合征）第33页，讲稿共47张，创作于星期二作用特点：作用特点：对中枢对中枢M M受体阻断作用强于外周。受体阻断作用强于外周。能明显改善患者震颤与流涎状态，能明显改善患者震颤与流涎状态，也能改善肌肉僵直和动作障碍。也能改善肌肉僵直和动作障碍。不良反应：与不良反应：与M M受体阻断有关。受体阻断有关。表现：口干、视力模糊、尿潴留等。表现：口干、视力模糊、尿潴留等。青光眼和前列腺肥大者禁用。青光眼和前列腺肥大者禁用。第34页，讲稿共

17、47张，创作于星期二代表药物代表药物:苯海索苯海索(安坦，安坦，Benzherol,Artane)Benzherol,Artane)其其外外周周抗抗胆胆碱碱作作用用为为阿阿托托品品的的1/101/101/21/2，副副作作用用同同阿阿托托品品相相似似，但但较较轻。轻。第35页，讲稿共47张，创作于星期二第二节第二节治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药第36页，讲稿共47张，创作于星期二阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（ADAD)是一种以是一种以进行性认知障碍和记忆力损进行性认知障碍和记忆力损害害为主的中枢神经系统退性行为主的中枢神经系统退性行疾病。目前认为疾病。目前认为ADAD的主要病因的主要病因是

18、是脑内胆碱能神经元功能不足脑内胆碱能神经元功能不足。第37页，讲稿共47张，创作于星期二一、发病机制的研究进展一、发病机制的研究进展 老年痴呆症与老化有关，但与正常老化老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是患者尸检显示脑组织委缩，特别是海马和海马和前脑基底部神经元缺失前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大。最具特征的两大病理改变是病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和细胞细胞外淀粉样蛋白沉淀和细胞内神经纤维缠结内神经纤维缠结。第38页，讲稿共47张，创作于星期二主要病理特征：大脑萎缩主要病理特征：大脑

19、萎缩第39页，讲稿共47张，创作于星期二阿尔茨海默病大脑病理改变阿尔茨海默病大脑病理改变第40页，讲稿共47张，创作于星期二 主要病理特征主要病理特征 脑组织内老年斑、神经纤维缠结脑组织内老年斑、神经纤维缠结第41页，讲稿共47张，创作于星期二 ADAD患者脑中胆碱能神经元患者脑中胆碱能神经元相对选择性丢失退变，乙酰相对选择性丢失退变，乙酰胆碱和胆碱受体减少胆碱和胆碱受体减少 第42页，讲稿共47张，创作于星期二AChE抑制剂抑制剂他克林他克林 1、中枢性胆碱酯酶抑制作用、中枢性胆碱酯酶抑制作用 2、直接激动中枢胆碱受体、直接激动中枢胆碱受体 3、促进、促进Ach的释放的释放 多与卵磷脂合用治

20、疗多与卵磷脂合用治疗AD，主要不良，主要不良反应为肝毒性。反应为肝毒性。第43页，讲稿共47张，创作于星期二第二代胆碱酯酶抑制剂第二代胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐多奈哌齐：对中枢：对中枢AChE有更高的选择性有更高的选择性和专属性，改善轻度至中度和专属性，改善轻度至中度AD病人的认病人的认知能力。毒性较小。知能力。毒性较小。加兰他敏加兰他敏 石衫碱甲石衫碱甲第44页，讲稿共47张，创作于星期二美金刚美金刚（memantine）【药理作用机制药理作用机制】NMDANMDA受体非竞争性拮抗剂。以高亲和力与受体非竞争性拮抗剂。以高亲和力与NMDANMDA受体相结合。与受体相结合。与AChEAChE抑制药同

21、时使用抑制药同时使用效果更好。效果更好。NMDA受体受体谷氨酸谷氨酸抑制兴奋性氨基酸的细胞毒性抑制兴奋性氨基酸的细胞毒性 中度至重度中度至重度ADAD的治疗的治疗第45页，讲稿共47张，创作于星期二M受体激动药受体激动药占诺美林：中枢占诺美林：中枢M1受体激动药受体激动药代谢激活药：代谢激活药：脑血流减少和糖代谢减退是脑血流减少和糖代谢减退是AD重重要的病理改变，使用扩血管药物增加脑血流及要的病理改变，使用扩血管药物增加脑血流及细胞代谢药可改善症状或延缓疾病进程，常用细胞代谢药可改善症状或延缓疾病进程，常用银杏叶提取制剂、脑复康和都可喜等。银杏叶提取制剂、脑复康和都可喜等。神经营养因子、抗氧化剂神经营养因子、抗氧化剂第46页，讲稿共47张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第47页，讲稿共47张，创作于星期二