缩合反应药物合成反应.pptx

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1、第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应1.1.醇醛缩合反应醇醛缩合反应(Aldol缩合缩合)(1)(1)含有含有-活泼氢的醛或酮的自身缩合活泼氢的醛或酮的自身缩合以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少1第1页/共178页 碱催化机理碱催化机理:2第2页/共178页3第3页/共178页甲醛与含有甲醛与含有-活泼氢的醛、酮之间的缩合活泼氢的醛、酮之间的缩合三羟甲基丙烷三羟甲基丙烷4第4页/共178页(a)烯醇盐法5第5页/共178页(b)烯醇硅醚法6第6页/共178页(c)亚胺法7第7页/共178页（2）芳醛与-活性氢的醛、酮的缩合活性

2、氢的醛、酮的缩合8第8页/共178页碱催化下，1位比3位较易形成碳负离子；而在酸性催化下，取代基多的烯醇式比较稳定。9第9页/共178页应用特点制备反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）10第10页/共178页11第11页/共178页制备手性b-b-羟基醛12第12页/共178页有机小分子有机小分子脯氨酸脯氨酸催化催化 直接直接 Aldol 反应反应List,B.et al,J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395制备手性b-b-羟基醛13第13页/共178页（3）分子内的羟醛缩合14第14页/共178页Robinson环化15第15页/共178页16第16页/共178页1

3、7第17页/共178页18第18页/共178页19第19页/共178页2.不饱和烃的-羟烷基化（Prins反应）20第20页/共178页21第21页/共178页Mechanism22第22页/共178页23第23页/共178页24第24页/共178页3.安息香缩合（Benoin缩合）25第25页/共178页26第26页/共178页影响因素 芳醛结构的影响强吸电子、强供电子对反应都不利；自身缩合、交叉缩合27第27页/共178页 催化剂的影响NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替28第28页/共178页29第29页/共178页30第30页/共178页Example31第31页/共178页32

4、第32页/共178页 4.有机金属化合物的-羟烷基化 (1)(1)Reformatsky反应反应:醛或酮与醛或酮与-卤代酸酯在金属锌粉存在下卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得缩合而得b b-羟基酸酯或脱水得羟基酸酯或脱水得、b b-不饱不饱和羧酸酯的反应：和羧酸酯的反应：33第33页/共178页34第34页/共178页metal:Zn,Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce;metal salt:SmI2,CrCl2,TiCl2,CeX3,Na2Te,R3SnLi,R3Sb/I2,Et2AlCl35第35页/共178页most often ether solvents are used

5、such as diethyl ether,tetrahydrofuran(THF),1,4-dioxane and dimethoxyethane(DME),but mixtures of these solvents with aromatic hydrocarbons and more polar solvents such as acetonitrile,dimethyl formamide(DMF),dimethyl sulphoxide(DMSO),and hexamethylphosphoric triamide(HMPTA)are also used.36第36页/共178页催

6、化剂锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥。亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法活性较高。Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce等。37第37页/共178页38第38页/共178页 例如例如:加入加入(CH3O)3B/THF可提高收率可提高收率39第39页/共178页40第40页/共178页41第41页/共178页（2）Grignard反应42第42页/共178页43第43页/共178页44第44页/共178页 机理机理:45第45页/共178页46第46页/共178页影响因素1)the reagents are predominantly prepare

7、d by reacting alkyl,aryl,or vinyl halides with magnesium metal in aprotic nucleophilic solvents(e.g.,ethers,tertiary amines);2)the reagents are usually thermodynamically stable but air and moisture sensitive and incompatible with acidic functional groups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylic acids

8、,1,2 amines,terminal alkynes);47第47页/共178页48第48页/共178页49第49页/共178页二、-卤烷基化反应卤烷基化反应(Blanc(Blanc反应反应)氯甲基化反应为亲电取代反应50第50页/共178页 影响因素影响因素也可用也可用ZnClZnCl2 2(干干)等等LewisLewis酸。苯环上供电子基酸。苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。行。(87%)(87%)51第51页/共178页52第52页/共178页 引入引入-CH-CH2 2ClCl后，可进一步转化成其他官能团后，可进一步转化成其

9、他官能团并增长碳链。并增长碳链。53第53页/共178页54第54页/共178页三、三、-氨烷基化反应氨烷基化反应 MannichMannich反应：有活泼氢的化合物反应：有活泼氢的化合物(醛、酮等醛、酮等)与甲醛、胺进行缩合，与甲醛、胺进行缩合，H H原子被原子被-氨甲基氨甲基 取代称为取代称为 -氨甲基化反应氨甲基化反应(Mannich(Mannich反应反应)1.Mannich reaction55第55页/共178页反应机理56第56页/共178页57第57页/共178页碱催化反应58第58页/共178页 如：如：(90%)(90%)抗胆碱药阿托品的中间体抗胆碱药阿托品的中间体59第5

10、9页/共178页60第60页/共178页61第61页/共178页62第62页/共178页Introduction63第63页/共178页1.Metal Catalysis 2.Proline Catalysis3.Brnsted Acid-Catalysis4.Protonated Chiral Catalysis 5.ACDC6.H-Bond Catalysis 7.PTC64第64页/共178页Trost,B.M.J.Am.Chem.Soc.2006,128,2778-2779.65第65页/共178页Proline catalysis66第66页/共178页67第67页/共178页Brn

11、sted acid-catalysis(1)磷原子的四齿结构(2)磷酸的酸性足以诱捕亚胺(3)双功能手性催化剂 68第68页/共178页Protonated Chiral Catalysis J.Am.Chem.Soc.2004,126,3418-3419 69第69页/共178页Ishihara,K.J.Am.Chem.Soc 2008,130,1685816860.70第70页/共178页H-Bond Catalysis71第71页/共178页 Jacobsen,E.N.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,466468.72第72页/共178页2.Pictet-Spengl

12、er reaction73第73页/共178页74第74页/共178页 反应机理可能如下：芳乙胺与醛首先作用得-羟基胺，再脱水生成亚胺，然后在酸催化下发生分子内亲电取代反应而闭环，所得四氢异喹啉以钯碳脱氢而得异喹啉。75第75页/共178页76第76页/共178页Baldwin环化规则77第77页/共178页Baldwin环化规则SP3=tet；SP2=trig；SP=digSP3:5-6-endo 禁阻SP2:3-5-endo 禁阻SP:3-4-exo 禁阻其他允许78第78页/共178页3.Strecker反应（1）反应通式79第79页/共178页（2）反应机理80第80页/共178页醛或

13、酮醛或酮与与氰化氢和过量氨氰化氢和过量氨（可用氰化钠及氯化可用氰化钠及氯化铵水溶液代铵水溶液代）作用得到）作用得到-氨基腈氨基腈，经酸或碱水，经酸或碱水解生成解生成-氨基酸氨基酸的反应称为的反应称为Strecker氨基酸合氨基酸合成反应。该反应是制备成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法氨基酸的方便方法。81第81页/共178页82第82页/共178页83第83页/共178页 第三节第三节 b b-羟烷基、羟烷基、b b-羰烷羰烷基化反应基化反应 一一 b b-羟烷基化反应羟烷基化反应 1.1.反应通式反应通式-F-C-F-C反应反应84第84页/共178页2.反应机理85第85页/共178页

14、苯环连在取代基多的苯环连在取代基多的C C上上3.应用特点（1）区域选择性86第86页/共178页（2）立体选择性构型反转87第87页/共178页（3）制备环内酯88第88页/共178页二、b b-羰烷基化反应羰烷基化反应 MichaelMichael加成反应加成反应89第89页/共178页90第90页/共178页100%53%91第91页/共178页Robinson增环反应增环反应6365%92第92页/共178页93第93页/共178页94第94页/共178页MichealMicheal反应的应用反应的应用 95第95页/共178页96第96页/共178页 第四节第四节 亚甲基化反应亚甲基

15、化反应 一一 羰基烯化反应羰基烯化反应（1 1）反应通式及机理）反应通式及机理97第97页/共178页（2）影响因素98第98页/共178页the ylides are water as well as oxygen-sensitive；the phosphorous ylides chemoselectively react with aldehydes(fast)and ketones(slow),other carbonyl groups(e.g.,esters,amides)remain intact during the reaction;the stereoselectivity,

16、E-or Z-selectivity,is influenced by many factors:type of ylide,type of carbonyl compound,nature of solvent；99第99页/共178页100第100页/共178页101第101页/共178页此外，Wittig试剂尚可与烯酮、异腈酸酯、酸酐、亚胺、亚硝基物反应，生成Wittig产物，例如：102第102页/共178页 Wittig试剂亦可与二氧化碳反应，产物经水解得羧酸或羟热解脱羧成丙二烯衍生物。103第103页/共178页The Wittig reaction has several imp

17、ortant variants:HWE Reaction104第104页/共178页Wittig Wittig 试剂改良105第105页/共178页Wittig-Horner Wittig-Horner 反应：主要是E-E-式烯烃产物106第106页/共178页 利用膦酸酯反应进行Wittig反应，其产物烯烃主要是E-式异构体。但金属离子、溶剂、反应温度及膦酸酯中醇的结构均可影响其立体选择性，如膦酸酯（55）与苯甲醛在溴化锂存在下可得单一E-式异构体（56）。而膦酸酯(57)与醛(58)在低温下反应，产物主要是Z-式异构体（59）。107第107页/共178页108第108页/共178页109

18、第109页/共178页110第110页/共178页二 羰基 位的亚甲基化反应1.Knoevenagel 反应 111第111页/共178页碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其盐类、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)或其羧酸盐的存在下发生醇醛型缩合，再脱水得到,b-,b-不饱和化合物。112第112页/共178页（2）反应机理113第113页/共178页114第114页/共178页位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好115第115页/共178页116第116页/共178页117第117页/共178页118第118页/共178页1

19、19第119页/共178页2.Stobbe 反应（1）反应通式120第120页/共178页（2）反应机理121第121页/共178页122第122页/共178页（3）应用制备烯酸123第123页/共178页124第124页/共178页125第125页/共178页126第126页/共178页3.Perkin反应(1)反应通式127第127页/共178页（2）反应机理128第128页/共178页129第129页/共178页（3）影响因素芳香醛结构影响吸电子活性增强，给电子相反130第130页/共178页 碘番酸中间体碘番酸中间体131第131页/共178页催化剂的影响相应羧酸的钾盐、钠盐；铯盐效果

20、更好132第132页/共178页（4）应用133第133页/共178页134第134页/共178页135第135页/共178页136第136页/共178页第五节第五节 、b b -环氧烷基化反应环氧烷基化反应(Darzens(Darzens反应反应)1.反应通式EWG=CO2R,CN,SO2R,CONR2,C(=O),C(=NR);Y=O,NR;137第137页/共178页2.反应机理138第138页/共178页3.影响因素Aliphatic aldehydes usually give lower yields；-Chloro esters are preferable to bromo o

21、r iodo esters,since they give higher yields；-halo sulfones,nitriles,ketones,ketimines,thiol esters,or amides,can also be used to obtain the corresponding derivatives；139第139页/共178页4.应用特点140第140页/共178页醛、酮同系化C+1141第141页/共178页142第142页/共178页布洛芬的合成 143第143页/共178页不对称不对称Darzens反应反应144第144页/共178页第六节第六节 环加成反

22、应环加成反应EDG(electron-donating group)=alkyl,O-alkyl,N-alkyl,etc.EWG(electron-withdrawing group)=CN,NO2,CHO,COR,COAr,CO2H,CO2R,COCl etc.一、D-A反应145第145页/共178页Mechanism146第146页/共178页影响因素及应用特点共轭二烯双键必需是顺型的顺式原理147第147页/共178页 内向加成原理148第148页/共178页加成定位规则149第149页/共178页Example150第150页/共178页151第151页/共178页152第152页/

23、共178页153第153页/共178页154第154页/共178页155第155页/共178页二、1,3偶极环加成Huisgen Cycloaddition/1,3-Dipolar Cycloaddition 156第156页/共178页1,3-Dipolar compounds contain one or more heteroatoms and can be described as having at least one mesomeric structure that represents a charged dipole.157第157页/共178页Mechanism of the

24、 Huisgen 1,3-Dipolar Cycloaddition 1,3-偶极环加成与Diels-Alder反应机理类似，为协同反应。158第158页/共178页1.Azomethine Ylides2.Azomethine Imines159第159页/共178页3.Nitrones160第160页/共178页4.Azides161第161页/共178页5.O3/Carbonyl Oxides162第162页/共178页常用1,3-偶极体系的制备163第163页/共178页影响偶极反应的主要因素吸电子基团和给电子基团取代基均使偶极反应活性增强，而且共轭效应大于诱导效应；反式烯烃活性大于顺

25、式烯烃，如反式丁烯二酸二甲酯的活性是顺式的74倍；环大小对活性影响也比较大，环戊烯是环己烯的9倍。常见的1,3-偶极体系见药物合成反应p161表4-3164第164页/共178页165第165页/共178页166第166页/共178页三、碳烯、氮烯对不饱和键的加成Carbene-电中性二价碳中间体，两电子自选方向相同为三线态，相反为单线态167第167页/共178页单线态与烯烃的反应有立体定向性三线态与烯烃的反应不具有立体定向性单线态单线态三线态三线态168第168页/共178页here169第169页/共178页Simmons-Smith cyclopropanation.170第170页/共178页单线态碳烯通常通过可以有重氮甲烷的光分解或热分解制得；而三线态碳烯可以通过重氮甲烷在光敏剂二苯酮存在下光照分解。171第171页/共178页172第172页/共178页173第173页/共178页174第174页/共178页175第175页/共178页Example176第176页/共178页177第177页/共178页178感谢您的观看！第178页/共178页