篇药物代谢动力学.pptx

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1、药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)PharmacokineticsPharmacokinetics简称药动学 吸收 药物的体内过程 分布 代谢 排泄 血药浓度随时间变化的规律 第1页/共40页一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运转运的类型转运的类型（一）滤过（filtration）（二）简单扩散（simple diffusion）（三）载体转运（carrier-mediated transport）主动转运（active transport）易化扩散（facilitated diffusion）第2页/共40页不需要载体不需要载体简单扩散简单扩散顺浓度差转运顺浓度

2、差转运大多数药物的转运方式大多数药物的转运方式不消耗能量不消耗能量第3页/共40页Handerson-Hasselbalch公式第4页/共40页需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性易化扩散易化扩散Facilitated diffusion顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量第5页/共40页Active Transport逆浓度差转运逆浓度差转运消耗能量消耗能量需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性第6页/共40页影响跨膜转运的因素影响跨膜转运的因素可利用的膜面积大小膜两侧的药物浓度差膜两侧的药物浓度差脂溶性脂溶性 大大 易通过易通过分子量分子量 小小 易通过易通过第7页/共40页

3、二二 药物的体内过程药物的体内过程Process of Drug in the Body药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。第8页/共40页吸收吸收 Absorption药物自给药部位进入血液循环的过程药物显效的快慢吸收速度药物作用的强度吸收程度第9页/共40页给药途径给药途径1胃肠道给药胃肠道给药口服口服(per os,po)首关消除首关消除 生物利

4、用度生物利用度(F)(F)2胃肠道外给药胃肠道外给药 1)吸入给药吸入给药肺泡肺泡 2)局部（经皮肤粘膜给药）局部（经皮肤粘膜给药）3)舌下舌下 4)注射给药注射给药静脉注射静脉注射(intravenous,iv)起效迅速起效迅速肌肉注射肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射皮下注射(subcutaneous,sc)第10页/共40页首关消除首关消除 第一关卡效应第一关卡效应(first pass elimination)有些有些口服药物口服药物通过肠壁和肝脏时可被酶代谢、失通过肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少活，使进入体循环的药量减少第11页/共40页二、分

5、二、分 布布(distribution)血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 n药物与血浆蛋白结合的程度，即血中药物与血浆蛋白结合的程度，即血中 与蛋白结合的药物占总药量的百分数与蛋白结合的药物占总药量的百分数important第12页/共40页药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点结合后药理活性暂时消失结合后药理活性暂时消失结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存储存”于血液中于血液中可逆性可逆性结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 第13页/共

6、40页决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.2.局部器官血流量局部器官血流量3.3.体液体液PHPH值和药物本身的理化性质值和药物本身的理化性质4.4.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力5.5.特殊屏障特殊屏障cellpH7.0细胞间液pH7.4cell第14页/共40页三、三、药物代谢药物代谢 metabolism 生物转化生物转化 biotransformation 本质是药物在体内发生的化学结构和药理活性上的变化本质是药物在体内发生的化学结构和药理活性上的变化转化的结果转化的结果1.1.失活失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶

7、性代谢物而利于排出体外，：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一是药物从机体消除的方式之一第15页/共40页2.2.活化活化前体激活前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的无活性的前体物质转化为有活性的物质物质 如如 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺保持母药特征保持母药特征 母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性转化不是解毒转化不是解毒药物代谢步骤药物代谢步骤I I相反应：相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解 -使多数药物灭使多数药物灭活活IIII相反应：相反应：结合结合 -形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物第16页/共40页3 3 药物代谢

8、的主要部位及酶系统药物代谢的主要部位及酶系统1 1.专一性酶专一性酶MAOAchE2.2.非专一性酶非专一性酶肝药酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450P450酶系统酶系统 第17页/共40页肝药酶的特点肝药酶的特点1.1.专一性差（大多数药物的代谢专一性差（大多数药物的代谢)2.2.个体差异大个体差异大某些药物加强细胞色素某些药物加强细胞色素P450P450酶系统酶系统 酶诱导剂：酶诱导剂：苯巴比妥 苯妥英钠苯妥英钠某些药物抑制细胞色素某些药物抑制细胞色素P450P450酶系统酶

9、系统 酶抑制剂：酶抑制剂：西咪替丁 异烟肼第18页/共40页四、排四、排 泄泄(excretion)药物及其代谢产物从排泄器官排出体外的过程药物及其代谢产物从排泄器官排出体外的过程是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄排泄途径排泄途径1.1.肾脏肾脏 最主要最主要的排泄器官的排泄器官其它排泄途径其它排泄途径乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 ：利福平：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇肺脏：挥发性药物，如乙醇 第19页/共40页掌握排泄途径可以合理用药掌握排泄途径可以合理用药某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系

10、统浓度较高，某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素可治疗泌尿系统感染如链霉素肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量隔或剂量2.2.胆汁排泄胆汁排泄 可治疗胆道感染，如红霉素、利福平可治疗胆道感染，如红霉素、利福平肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation)第20页/共40页药物代谢动力学内容之二药物代谢动力学内容之二一、药物消除动力学一、药物消除动力学二、体内药物的时量关系二、体内药物的时量关系三、药动学基本参数三、药动学基本参数第21页/共40页

11、一一 药物消除动力学药物消除动力学药物消除过程中血药浓度的衰减规律药物消除过程中血药浓度的衰减规律分为分为一级消除和零级消除一级消除和零级消除两种方式两种方式第22页/共40页一级动力学消除一级动力学消除（first-order kinetics)dCdt=-KC一级消除动力学的特点 important 恒比消除 单位时间内消除的药物百分比不变 与血药浓度成正比；消除的药量不恒定大多数药物属此类消除第23页/共40页零级消除动力学零级消除动力学(zero-order kinetics)dCdt=-k零级消除动力学特点：恒速（恒量）消除单位时间内消除的药量恒定不变，与血药浓度无关，以最大消除量消

12、除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力少数药物属此类第24页/共40页二二 体内药物的药量时间关体内药物的药量时间关系系反映体内药量随时间变化的过程反映体内药量随时间变化的过程这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药时曲药时曲线线 important第25页/共40页吸收分布过程高峰起效代谢排泄过程中毒浓度 典型一次口服给药的药时曲线图典型一次口服给药的药时曲线图 第26页/共40页药动学基本参数药动学基本参数半衰期（半衰期（t1/2）清除率（清除率（CL）表观分布容积（表观分布容积（Vd）生物利用度生

13、物利用度（Ke）第27页/共40页1.半衰期半衰期 half life time消除半衰期（消除半衰期（t1/2）血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，反映药物消血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，反映药物消除的速度除的速度 t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学一级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学第28页/共40页药物半衰期的意义以一级消除动力学消除的药物以一级消除动力学消除的药物 t t1/21/2恒定恒定以零级消除动力学消除的药物以零级消除动力学消除的药物 t1/2不恒定 单次给药后，经单次给药后，经5 5个个t1/2t1/2体内

14、药量基本消除完毕体内药量基本消除完毕定时定量给药，定时定量给药，5 5个个t1/2t1/2后体内药物可达到稳态浓度水平后体内药物可达到稳态浓度水平 第29页/共40页一级动力学消除与累积量半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%)药量(%)累积量（%）1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22第30页/共40页2.清除率（清除率（CL）单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净单位时间内将多少容积血浆中的药

15、物清除干净 肝肾消除能力的总和肝肾消除能力的总和 第31页/共40页3.表观分布容积（表观分布容积（Vd）（apparent volume of distribution）药物分布达到平衡或稳态时，体内药物总量药物分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A A）按血药浓度（）按血药浓度（C C）推算，理论上应占有）推算，理论上应占有的体液容积的体液容积 A(A(体内药物总量体内药物总量)C C0 0(血药浓度血药浓度)Vd=第32页/共40页表观分布表观分布容积（容积（Vd）意义意义进行血药浓度与药量的换算进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药

16、物进入组织越多值越大，药物进入组织越多 如一体重如一体重70kg的人，总体液约为的人，总体液约为42L 5L 血浆中血浆中 10-20L细胞外液细胞外液 40L全身体液全身体液 100l某一器官或组织某一器官或组织第33页/共40页4 4 生物利用度生物利用度(F)(F)药物吸收进入全身血液循环的百分率药物吸收进入全身血液循环的百分率 A(体内药物总量体内药物总量)F=100%D D（用药剂量用药剂量）第34页/共40页 血管外等量药物后的AUC 绝对生物利用度=100%静注等量药物后的AUC 受试药物AUC 相对生物利用度=100%标准药物AUCn药物吸收入血的相对量：常用药物吸收入血的相对

17、量：常用AUCAUC衡量衡量 n药物的吸收药物的吸收速度速度：可用：可用T Tpeakpeak衡量衡量第35页/共40页某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 第36页/共40页多次给药的稳态血药浓度多次给药的稳态血药浓度n1)凡以恒定间隔t 1/2t 1/2给相同剂量的药物，需经给相同剂量的药物，需经5 t 1/25 t 1/2个达个达CssCss静脉滴注给药血药浓度上升最为平稳而且无波动静脉滴注给药血药浓度上升最为平稳而且无波动静脉注射给药或其他途径给药在药物吸收速度很快时，血药浓度波动幅度较大静脉注射给药或其他途径给药在药物吸收速度很快时，血药浓度波

18、动幅度较大第37页/共40页 连续恒速给药时的时量曲线连续恒速给药时的时量曲线约经约经5 5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。动越小。A.A.静脉滴注，静脉滴注，D Dm m/t/t1/2 1/2 B.B.肌肉注射，肌肉注射，D Dm m/t/t1/2 1/2 C.C.肌肉注射，肌肉注射，1/2D1/2Dm m/2t/2t1/21/2。第38页/共40页药物剂量的优化药物剂量的优化负荷剂量负荷剂量(loading dose)给药法给药法u为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，首剂加倍首剂加倍第39页/共40页感谢您的观看！第40页/共40页