肿瘤血管靶向治疗.pptx

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1、现有肿瘤治疗手段手术治疗（直接）化疗放疗生物治疗（分子靶向治疗）第1页/共48页分子靶向治疗关键：稳定表达的靶位肿瘤的逃逸机制第2页/共48页靶向分子靶位？第3页/共48页癌症生长的机制第4页/共48页第5页/共48页“血管增生开关”第6页/共48页针对肿瘤血管的治疗策略抗肿瘤血管的新生选择性破坏已有肿瘤血管系统第7页/共48页抗肿瘤血管的新生肿瘤血管新生是一系列复杂的现象和过程,由肿瘤细胞和内皮细胞(endothelial cell)通过旁分泌相互作用而引发的,肿瘤血管生长是在特定时段、特定环境下由内外因素引起的一种由一系列细胞因子介导的瀑布式生化反应过程第8页/共48页血管新生因子血管细胞

2、外基质的破坏黏附分子和整合素介导内皮细胞生长血管网形成第9页/共48页抗肿瘤血管新生的策略阻断血管新生因子（VEGF）抑制血管内皮细胞增殖或促进其凋亡阻断内皮细胞表面整合素阻断内皮细胞降解周围基质其他第10页/共48页VEGFvascular endothelial growth factor血管内皮生长因子第11页/共48页VEGF Family第12页/共48页VEGFRvascular endothelial growth factor receptor血管内皮生长因子受体第13页/共48页VEGFR Family第14页/共48页第15页/共48页VEGF下游的信号通路第16页/共48

3、页第17页/共48页以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿瘤药物的优势对人体毒性作用小广谱的抗肿瘤效果不易产生对抗血管生成药物的抗性药物更容易到达靶细胞第18页/共48页以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿瘤药物的靶点VEGFVEGFR酪氨酸激酶第19页/共48页以VEGF为靶点的药物贝伐单抗(商品名Avastin)美国Genetech开发的针对VEGF-A的人源化的鼠单克隆抗体它可选择性中和VEGF-A，但不与VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E等相互作用，特异封闭VEGF的生物学功能第20页/共48页VEGF TrapVEGF Trap是通过基因工程的方法，将VEGFR-1的第

4、2个Ig结构域与VEGFR-2的第3个Ig结构域和人IgG的Fc片段连接在一起。第21页/共48页第22页/共48页VeglinVasGene公司开发了一种反义核苷酸(VEGF-AS)，能特异地减少VEGF-A,VEGF-C的水平第23页/共48页以VEGFR为靶点的药物美国ImClone公司研发了人源化的抗VEGFR的抗体IMC-1121b和IMC-18F1，能特异的与VEGFR-2和VEGFR-1结合。第24页/共48页以酪氨酸激酶为靶点的药物索拉非尼(nexavar,sorafenib)美国Onyx制药公司和德国拜尔公司开发的以RAF/MEK/ERK信号途径为靶点的药物，它也能抑制VEG

5、FR-2,VEGFR-3,PDGFR-,Flt-3,c-Kit受体的活性第25页/共48页以VEGF/VEGFR为靶标抗肿瘤药物的存在问题能抑制肿瘤的生长和转移，延长患者生命，但效果有限药物不良反应小，但在治疗过程中还是有许多不良反应，如：血压升高、血栓形成、出血、蛋白尿和胃肠穿孔等抗血管生成药物在治疗不同肿瘤时所用剂量有很大的差异第26页/共48页联合治疗联合放疗联合化疗第27页/共48页选择性破坏已有肿瘤血管系统肿瘤血管阻断制剂（vascular-distrupting agents，VDAs）是可以快速而有选择性地引起肿瘤即存血管损伤的药物VDAs作用机制是破坏实体瘤血管内皮细胞导致肿瘤

6、细胞缺乏养料和氧气而死亡,引起肿瘤内大部分已构建成熟血管和芽生毛细血管的阻塞,迅速导致肿瘤的大面积坏死第28页/共48页选择性破坏已有肿瘤血管的策略配体靶向VDAs(ligand-directed VDAs)小分子VDAs(smallmolecule VDAs)第29页/共48页配体靶向VDAs配体靶向性VDAs将靶向分子(target)与效应分子(effector)通过化学偶联连接在一起,利用靶向分子将效应分子运送到肿瘤血管引起血管内凝血或内皮细胞死亡第30页/共48页小分子VDAs(smallmolecule VDAs)小分子VDAs不能特异地定位于肿瘤内皮,而是利用肿瘤内皮和正常组织内皮

7、的差异而实现其选择性;作用机制是断裂迅速增殖的、未成熟的依赖微管骨架来维持细胞形态的血管内皮细胞第31页/共48页配体靶向VDAs的基本结构靶向分子连接效应分子第32页/共48页靶向分子类别肿瘤血管标志物血管生成和修复分子VEGF受体VEGF:受体复合物前列腺特异性膜抗原(PSMA)CD44相关抗原(TES-23)纤连蛋白ED-B区胶质原IV HUIV26抗原决定簇内皮唾液酸蛋白(Endosialin)Endoglin(CD105)基质金属蛋白酶(MMP2、MMP9)黏附分子血管细胞黏附分子1(VCAM-1)整合素V3 选择蛋白(E-selectin)血栓形成因子磷脂酰丝氨酸(Phosphat

8、idylserine)组织因子(Tissue factor)第33页/共48页EG3287VEGF165VEGF121Haiyan Jia等基于VEGF165与NRP1结合的核心区域设计出短肽EG3287第34页/共48页第35页/共48页Effects of peptides derived from VEGF-A165 exons 7 and 8 on VEGF-A165 binding to neuropilin第36页/共48页类似蛋白Tuftsin(TKPR)ATWLPPR第37页/共48页效应分子类别效应因子凝血始发因子组织因子毒素白喉毒素(Diphtheria toxin)蓖麻毒

9、素(Ricin)白树毒素(Gelonin)细胞毒性药物阿霉素(Doxorubicin)新制癌菌素(Neocarzinostatin)细胞因子IL-2IL-12TNF-凋亡诱导剂RAF-1 gene放射性同位素I131Ac225Bi213第38页/共48页tTFTF:组织因子(tissue factor，TF)又称组织凝血活酶(tissue thromboplastin)或组织凝血活酶因子(tissue thromboplastin factor)，即凝血因子III(factor III)，是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子第39页/共48页第40页/共48页tTF(truncated tissue factor)含有TF 胞外区的截短组织因子保留与F或Fa结合并激活F和F的活性,但游离的tTF对F的激活能力要比完整的跨膜TF低5个数量级1/100000第41页/共48页第42页/共48页S180肿瘤组织肿瘤组织HE染色效果图染色效果图Fig.25 HE staining of tumors S180 (A)tTF；(B)tTF-EG3287AB第43页/共48页连接如何连接靶向分子和效应分子？第44页/共48页靶向分子效应分子链霉素-生物素第45页/共48页路途遥远第46页/共48页谢谢第47页/共48页感谢您的观看！第48页/共48页