肿瘤内科治疗—化疗药物分类及作用机制.pptx

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1、肿瘤内科治疗简史化疗在肿瘤治疗中的作用抗肿瘤药物的分类常用抗肿瘤药物介绍第1页/共126页肿瘤治疗的常用手段肿瘤治疗的常用手段第2页/共126页肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一。种全身的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一。第3页/共126页肿瘤化疗发展简史肿瘤化疗发展简史1941年，Gilman 氮芥氮芥氮芥氮芥淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤1941年，Higgins 雌激素雌激素雌激素雌激素前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌

2、1943年，Rhoads烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤19571957年，年，Arnold Arnold 合成合成CTXCTX Duschinsky Duschinsky合成合成5-FU5-FU；1961年，李明秋联合化疗治疗睾丸肿瘤联合化疗治疗睾丸肿瘤联合化疗治疗睾丸肿瘤联合化疗治疗睾丸肿瘤1966年，Skipper 用用用用L1210L1210模型确立化疗药动学模型确立化疗药动学模型确立化疗药动学模型确立化疗药动学1966年，Bruce抗癌药物药理学研究抗癌药物药理学研究抗癌药物药理学研究抗癌药物药理学研究1966年，DjeRassi大剂量化疗大剂量化疗大

3、剂量化疗大剂量化疗1968年，Karnofsky提出肿瘤内科学提出肿瘤内科学提出肿瘤内科学提出肿瘤内科学 19851985年，年，年，年，RosenbergRosenberg倡导过继性免疫疗法倡导过继性免疫疗法倡导过继性免疫疗法倡导过继性免疫疗法 19911991年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗第4页/共126页抗肿瘤药物发展的里程碑抗肿瘤药物发展的里程碑20世纪世纪40年代：氮芥治疗淋巴瘤年代：氮芥治疗淋巴瘤20世纪世纪50年代：年代：CTX、5-Fu等药物的研发等药物的研发20世纪世纪70年代：

4、年代：CDDP、ADM等药物等药物20世纪世纪90年代：紫杉类药物年代：紫杉类药物21世纪：分子靶向药物世纪：分子靶向药物某种程度上而言，某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史肿瘤内科治疗的历史就是药物发展的历史就是药物发展的历史第5页/共126页肿瘤化疗发展现状肿瘤化疗发展现状抗抗肿肿瘤瘤药药物物药药代代动动力力学学和和药药效效学学不不断断更更新新：减减少少药药物物毒毒性性，提提高高疗疗效效不不同同作作用用机机制制新新药药的的不不断断开开发发：生生物物反反应应调调节节剂剂，肿肿瘤瘤成成熟熟诱诱导导分分化化剂剂，肿肿瘤瘤血血管管生生成成抑抑制制因因子子等等综综合合治治疗疗模模式式的的进进一一步步应

5、应用用第6页/共126页肿瘤化疗疗效现状肿瘤化疗疗效现状 1.可以根治的肿瘤（治愈率可以根治的肿瘤（治愈率30%）滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2.可延长生存时间（治愈率可延长生存时间（治愈率30%)急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤3.姑息疗效姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病第7页/共126页肿瘤化疗疗效现状肿瘤化疗疗效现状 4.综合治疗可提高疗效综合治疗可提高疗效 （1）术

6、后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期）乳腺癌（期）肺癌（A期）卵巢癌 （3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 （4）放化疗同时进行（尤文瘤模式）尤文瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌第8页/共126页肿瘤化疗适应证肿瘤化疗适应证全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段已有转移播散的晚期病人的姑息治疗已有转移播散的晚期病人的姑息治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗第9页/共126页化学治疗目的化

7、学治疗目的根治性化疗根治性化疗根根治治性性化化疗疗（Curative Chemotherapy）辅辅助助性性化化疗疗（Adjuvant Chemotherapy）新新辅辅助助化化疗疗（Neoadjuvant Chemotherapy）姑姑息息性性化化疗疗（Palliative Chemotherapy）研研究究性性化化疗疗（Investigative Chemotherapy）第10页/共126页根治性化疗根治性化疗适适用用于于化化疗疗可可能能治治愈愈的的肿肿瘤瘤选选用用公公认认的的标标准准化化疗疗方方案案足足疗疗程程，足足剂剂量量不不要要随随意意延延长长化化疗疗间间隔隔第11页/共126页辅

8、助性化疗辅助性化疗根根治治手手术术后后用用于于消消灭灭亚亚临临床床微微小小转转移移灶灶，是是根根治治性性治治疗疗的的一一部部分分。术术后后尽尽早早开开始始化化疗疗应应用用标标准准方方案案乳乳腺腺癌癌，成成骨骨肉肉瘤瘤，结结肠肠癌癌，儿儿童童实实体体瘤瘤等等第12页/共126页新辅助化疗新辅助化疗手手术术或或放放射射治治疗疗前前的的化化疗疗增增加加手手术术切切除除率率，减减少少手手术术损损伤伤，消消除除亚亚临临床床转转移移灶灶，了了解解肿肿瘤瘤对对化化疗疗的的反反应应应应用用标标准准方方案案适适于于部部分分头头颈颈癌癌，非非小小细细胞胞肺肺癌癌，骨骨肉肉瘤瘤第13页/共126页姑息性化疗姑息性化

9、疗晚晚期期癌癌症症病病人人减减轻轻症症状状，延延长长生生存存，提提高高生生存存质质量量非非根根治治性性治治疗疗，注注意意权权衡衡化化疗疗利利弊弊非非小小细细胞胞肺肺癌癌，胃胃癌癌，肝肝癌癌，结结直直肠肠癌癌，肾肾癌癌，恶恶黑黑，胰胰腺腺癌癌等等第14页/共126页肿瘤细胞周期动力学肿瘤细胞周期动力学细胞增殖周期细胞增殖周期cell cycle of proliferation从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束的全过程束的全过程分为分为4期：期：G1 S G2MG1期期 DNA合成前期合成前期S期期 DNA合成期合成期G2期期 DNA合成后期合成后期M期期

10、 有丝分裂期有丝分裂期不同肿瘤的细胞周期时间不同不同肿瘤的细胞周期时间不同第15页/共126页肿瘤细胞周期动力学肿瘤细胞周期动力学增殖细胞增殖细胞 M期，期，G1期，期，S期和期和G2期期非增殖细胞非增殖细胞 静止（静止（G0）期细胞期细胞 无增殖力或已分化的细无增殖力或已分化的细胞胞 死亡细胞死亡细胞 第16页/共126页生长比率（生长比率（growth fraction,GF）肿瘤肿瘤中处于细胞增殖周期中的细胞占全部肿中处于细胞增殖周期中的细胞占全部肿瘤细胞群的比例瘤细胞群的比例GF越高，化疗越敏感越高，化疗越敏感有效的治疗减少增殖部分细胞，有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新进入增

11、殖部分期细胞重新进入增殖部分 第17页/共126页抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学一级动力学：在一定时间内一定浓度的药物能够杀伤一定比例的肿瘤细胞。第18页/共126页抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(一一)根根据据化化疗疗药药物物对对细细胞胞增增殖殖周周期期及及时时相相的的不不同同作作用用：细细胞胞周周期期非非特特异异性性药药物物细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物第19页/共126页周期非特异性药物的特点周期非特异性药物的特点杀伤力较强，作用强而快杀伤力较强，作用强而快剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线浓度依赖型浓度依赖型药物浓度越高，杀伤作用越大药物浓度越高，杀伤作用越大剂

12、量增加剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍加数倍至数十倍对对G0期细胞有作用，即对增殖比率期细胞有作用，即对增殖比率(GF)低的肿瘤有作用低的肿瘤有作用适用于常规化疗和超大剂量化疗方案适用于常规化疗和超大剂量化疗方案第20页/共126页周期特异性药物的特点周期特异性药物的特点作用弱而慢作用弱而慢需要一定时间才能发挥杀伤作用需要一定时间才能发挥杀伤作用剂量反应曲线为一条渐进线剂量反应曲线为一条渐进线小剂量时类似于直线，到达一定剂量后小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再上升，出现平波不再上升，出现平波在影响疗效的浓度与时间关系中，时间在影响疗效的浓度与时间关系

13、中，时间是主要因素是主要因素时间依赖型时间依赖型第21页/共126页第22页/共126页周期非特异性药物周期非特异性药物周期特异性药物周期特异性药物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素菌素D、柔红霉素、多柔比星、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素博莱霉素。作用于作用于S期药物：羟基脲、阿期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤糖胞苷、甲氨喋呤作用于作用于M 期的药物：长春碱、期的药物：长春碱、长春新碱长春新碱 作用于作用于G2期和期和M期的药物：期的药物：紫杉类紫杉类第23页/共126页化疗药物与细胞周期动力学关系化疗药物与

14、细胞周期动力学关系第24页/共126页抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(二二)按按照照药药物物来来源源与与作作用用机机制制烷烷化化剂剂抗抗代代谢谢类类抗抗肿肿瘤瘤抗抗生生素素植植物物碱碱类类激激素素类类杂杂类类（铂铂类类、靶靶向向药药物物等等）第25页/共126页抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制第26页/共126页抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(三）三）按照药物作用靶点分类按照药物作用靶点分类作用于作用于DNA结构：烷化剂、蒽环类、铂类结构：烷化剂、蒽环类、铂类影响核酸合成：抗代谢类影响核酸合成：抗代谢类抑制抑制RNA合成：放线菌素类合成：放线菌素类影响蛋白质合成：紫杉类、植物碱类影

15、响蛋白质合成：紫杉类、植物碱类其他：激素类其他：激素类第27页/共126页常用抗肿瘤药物简介常用抗肿瘤药物简介第28页/共126页抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂第一个用于肿瘤治疗的化疗药物第一个用于肿瘤治疗的化疗药物分子中有活性的烷化基团能与核酸、蛋白质和小分子中的氨基、巯基、羟分子中有活性的烷化基团能与核酸、蛋白质和小分子中的氨基、巯基、羟基等形成共价键，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。基等形成共价键，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。引起单股或双股引起单股或双股DNA断裂，断裂，影响影响DNA的转录和修复的转录和修复第29页/共126页抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷

16、化剂烷化剂烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案髓解救方案显著造血系统毒性是其特点，还可引起不育症显著造血系统毒性是其特点，还可引起不育症甚至致癌甚至致癌亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对脑瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，对骨髓有脑瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，对骨髓有延迟毒性，两次给药需要间隔延迟毒性，两次给药需要间隔68周周第30页/共1

17、26页抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂氮氮芥芥类类：环环磷磷酰酰胺胺，异异环环磷磷酰酰胺胺，苯苯丁丁酸酸氮氮芥芥（瘤瘤可可宁宁），苯苯丙丙氨氨酸酸氮氮芥芥等等亚亚硝硝脲脲类类：CCNU，BCNU，Me-CCNU甲甲烷烷基基磺磺酸酸酯酯类类：马马利利兰兰乙乙烯烯亚亚胺胺类类：噻噻替替派派非非典典型型烷烷化化剂剂（不不含含烷烷化化基基团团，但但在在体体内内代代谢谢转转化化生生成成的的代代谢谢产产物物具具有有烷烷化化作作用用）：氮氮烯烯咪咪胺胺、替替唑唑莫莫胺胺第31页/共126页烷化剂烷化剂氮芥氮芥氮芥氮芥Nitrogen mustard，Mustine，HN2药代动力学药代动力学 静脉注射后静脉

18、注射后30秒钟，秒钟，90%从血从血中消失，迅速与水或细胞的某些成分结合，中消失，迅速与水或细胞的某些成分结合，给药给药6小时或小时或24小时血中及组织中含量很低，小时血中及组织中含量很低，且无明显差别，且无明显差别，20%以以CO2形式从呼吸道排形式从呼吸道排出（出（6小时内），由于药物变化快，原形药小时内），由于药物变化快，原形药自尿中排出少于自尿中排出少于0.01%。适应症适应症 淋巴瘤、癌性胸腹腔及心包积液淋巴瘤、癌性胸腹腔及心包积液第32页/共126页烷化剂烷化剂氮芥氮芥用法用量用法用量 6 mg/m2 加加N.S 10ml由静脉最由静脉最好由皮管快速冲入。体腔内注射时用好由皮管快速

19、冲入。体腔内注射时用N.S 20-40ml稀释后在抽液后即时注入。外用稀释后在抽液后即时注入。外用5 mg加加N.S 50ml稀释稀释 主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制为剂量限制性毒性骨髓抑制为剂量限制性毒性 消化道反应消化道反应 生殖功能影响生殖功能影响 脱发、乏力和头晕等脱发、乏力和头晕等注射漏于血管外时可引起坏死、溃疡，如发注射漏于血管外时可引起坏死、溃疡，如发生即时皮下注射生即时皮下注射5%-10%硫代硫酸钠或生理硫代硫酸钠或生理盐水。盐水。第33页/共126页烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX药代动力学药代动力学 口服易吸收口服易吸

20、收,1小时后血浆浓度达小时后血浆浓度达峰值。体内主要由肝脏代谢，峰值。体内主要由肝脏代谢，t1/2为小时，为小时，48小时内由肾排出小时内由肾排出50-70%（其中（其中68%为代为代谢物，谢物，32%为原形）。活性代谢物丙烯醛对为原形）。活性代谢物丙烯醛对泌尿道有较强刺激作用。泌尿道有较强刺激作用。第34页/共126页烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺适适应应症症 广广谱谱抗抗癌癌药药，对对多多种种肿肿瘤瘤有有效效，广广泛泛用用于于恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、白白血血病病、乳乳腺腺癌癌、肺肺癌癌、软组织肉瘤、卵巢癌、子宫颈癌等软组织肉瘤、卵巢癌、子宫颈癌等用用法法用用量量 成成人人单单药药静静脉脉注注射

21、射按按体体表表面面积积每每次次5001000mg/m2,加加生生理理盐盐水水2030ml,静静脉脉推推，每每周周1次次，连连用用2次次，休休息息12周周重重复复。联联合合用用药药500600mg/m2。口口服服每每日日2-4mg/kg，分分次次口口服服，连连用用10-14天天，2-3周周重重复复第35页/共126页烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺不良反应不良反应骨骨髓髓抑抑制制：主主要要是是白白细细胞胞减减少少，用用药药后后1-2周最低周最低胃肠道反应：食欲减退、中度恶心呕胃肠道反应：食欲减退、中度恶心呕吐吐泌尿道反应：出血性膀胱炎常规剂量泌尿道反应：出血性膀胱炎常规剂量应用时其发生率较低应用时其

22、发生率较低其他：脱发、口腔炎、中毒性肝炎、其他：脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。罕见致突变或致子减少及肺纤维化等。罕见致突变或致癌作用。癌作用。大大剂剂量量使使用用时时应应水水化化利利尿尿，同同时时应应用用尿尿路路保保护剂（护剂（Mesna）以预防出血性膀胱炎）以预防出血性膀胱炎第36页/共126页烷化剂烷化剂异环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺 Ifosfamide Ifosfamide，IFOIFO药代动力学药代动力学 肝脏代谢，常规给药，连续肝脏代谢，常规给药，连续3-5日，日，5%为原形排泄。一次给予

23、大剂量，为原形排泄。一次给予大剂量，t1/2为为15小时，小时，80%从尿中排泄，其中从尿中排泄，其中50%-55%为原形。因此，分次给药可获得更好的为原形。因此，分次给药可获得更好的生物效应。生物效应。适应症适应症 恶性恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤、宫颈癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤、宫颈癌等癌等第37页/共126页烷化剂烷化剂异环磷酰胺异环磷酰胺用法用量用法用量 加入加入 NS 1000ML 静脉滴注静脉滴注30120分钟，连续分钟，连续5天为天为1疗程。美司那疗程。美司那 400mg 于于0、4、8h各静脉冲入各静脉冲入。主要

24、不良反应主要不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 轻到中度白细胞和血小板减少轻到中度白细胞和血小板减少常见常见,最低值在用药后最低值在用药后12周周 出血性膀胱出血性膀胱 中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 与剂量有关与剂量有关 胃肠道反应胃肠道反应 脱发及低血钾脱发及低血钾 免疫抑制免疫抑制,垂体功能低下垂体功能低下,不育症及继发肿不育症及继发肿瘤瘤第38页/共126页烷化剂烷化剂苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥药代动力学药代动力学 口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，1h后达峰后达峰值，值，t1/2约约2小时，以代谢物形式由尿排泄小时，以代谢物形式由尿排泄适应症适应症 慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、卵慢性淋巴细胞白

25、血病、淋巴瘤、卵巢癌巢癌 用法用量用法用量 ，连续，连续3-6周周 不良反应不良反应 骨髓抑制，消化道反应轻。骨髓抑制，消化道反应轻。第39页/共126页烷化剂烷化剂嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲，尼莫司汀嘧啶亚硝脲，尼莫司汀Nimustine，ACNU药代动力学：可通过血脑脊液屏障，药代动力学：可通过血脑脊液屏障，7%-16%进入脑脊液，最高可达进入脑脊液，最高可达30%。脑肿瘤病。脑肿瘤病人静注人静注ACNU100-150mg，给药，给药30分钟后脑分钟后脑脊液内浓度达高峰，约为血中浓度的脊液内浓度达高峰，约为血中浓度的30%适应证适应证 脑瘤、肺癌、淋巴瘤、消化道肿瘤脑瘤、肺癌、淋巴瘤、

26、消化道肿瘤用法用量用法用量 每次每次2-3mg/kg，注射用水，注射用水（5mg/ml）溶解，静注或静滴或加入）溶解，静注或静滴或加入250mlNS或或5%GS静滴，静滴，6周后重复周后重复主要不良反应主要不良反应 迟发性骨髓抑制，于迟发性骨髓抑制，于4-6周后周后达最低值。消化道发应、肝肾毒性、乏力、达最低值。消化道发应、肝肾毒性、乏力、发热、脱发和皮疹发热、脱发和皮疹第40页/共126页烷化剂烷化剂替莫唑胺替莫唑胺替莫唑胺替莫唑胺Temozolomide，TMZ药代动力学：口服吸收完全，可透过血脑屏障。药代动力学：口服吸收完全，可透过血脑屏障。口服小时后达血药浓度峰值，清除半衰期为小口服小

27、时后达血药浓度峰值，清除半衰期为小时，血浆蛋白结合率平均为时，血浆蛋白结合率平均为15%。口服后立即。口服后立即在血浆中可以检测出在血浆中可以检测出TMZ的代谢物。的代谢物。24小时经小时经尿排泄平均为尿排泄平均为5.6%，92%在给药后在给药后8小时内排小时内排出体外出体外适应证适应证 脑胶质瘤和恶性黑色素瘤脑胶质瘤和恶性黑色素瘤 用法用法 150 mg/m2/d*5d口服，口服，4周为一周期周为一周期不良反应不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 为剂量限制性毒性反应，为剂量限制性毒性反应，常在治疗第一周期发生，不累积。常在治疗第一周期发生，不累积。4度中性粒度中性粒细胞或血小板减少发生率在细胞或血小

28、板减少发生率在10%以下。重度恶以下。重度恶心和呕吐的发病率分别为心和呕吐的发病率分别为10%和和6%。头痛、。头痛、倦怠倦怠第41页/共126页抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类化学结构与正常机体代谢物质相似，和正化学结构与正常机体代谢物质相似，和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代要酶，取代DNA或或RNA合成所需的前体物合成所需的前体物质，从而发挥特异性对抗作用，干扰核酸质，从而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很

29、小，主要作用于很小，主要作用于S期，属周期特异性药物。期，属周期特异性药物。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提高曲线变平。提高曲线变平。第42页/共126页抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻作用轻选择性不高，多数能引起造血系统抑制、选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等胃肠道黏膜损害、肝损害等瘤细胞可改变代谢途径，降低对抗代谢药瘤细胞可改变代谢途径，降低对抗代谢药的敏感性，称之为自限作用的敏感性，称之为自限作用第43页/共126页抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代

30、谢类抗代谢类 叶叶酸酸拮拮抗抗剂剂：甲甲氨氨碟碟呤呤嘧嘧啶啶类类：5-氟氟脲脲嘧嘧啶啶，呋呋喃喃氟氟脲脲嘧嘧啶啶，嘧嘧福福禄禄，氟氟铁铁龙龙胞胞苷苷类类：阿阿糖糖胞胞苷苷，健健择择嘌嘌呤呤类类：6-巯巯基基嘌嘌呤呤，6-硫硫鸟鸟嘌嘌呤呤第44页/共126页第45页/共126页抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤甲甲氨氨碟碟呤呤 Methotrexate，MTX药药理理学学 化化学学结结构构与与叶叶酸酸相相似似，是是一一种种叶叶酸酸还还原原酶酶抑抑制制剂剂，主主要要抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶使使二二氢氢叶叶酸酸不不能能被被还还原原成成四四氢氢叶叶酸酸，影影响响DNA合合成成 。还还有有胸胸

31、腺腺核核苷苷酸酸合合成成酶酶抑抑制制作作用用，干干扰扰RNA和和蛋蛋白白质质的的生生物物合合成成第46页/共126页抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤药代动力学：口服易吸收，首过效应低，主药代动力学：口服易吸收，首过效应低，主要经肾排泄；少量原药及代谢产物可以结合要经肾排泄；少量原药及代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，药物清除速度在有胸腔或腹腔积液情况下，药物清除速度明显减缓。明显减缓。第47页/共126页抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤适应症：急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、软适应症：急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌

32、、软组织肉瘤等，可鞘内注射组织肉瘤等，可鞘内注射高剂量高剂量MTX-CF解救法解救法主要不良反应主要不良反应骨髓抑制骨髓抑制胃肠道反应胃肠道反应第48页/共126页抗代谢类抗代谢类6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤 药理作用：嘌呤拮抗剂药理作用：嘌呤拮抗剂 HGPRT （）（）肌苷酸肌苷酸6-MP T-IMP 腺苷酸腺苷酸 鸟苷酸鸟苷酸T-IMP:硫代肌苷酸硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶次黄嘌呤鸟苷酸合成酶DNA第49页/共126页抗代谢类抗代谢类6-巯基嘌呤巯基嘌呤代谢 肝6-MP 硫尿酸（无活性）黄嘌呤氧化酶 （）别嘌呤醇别嘌呤醇可阻碍别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，

33、从而提在肝内的代谢，从而提高高6-MP的疗效与毒理，二者合用时应注意减的疗效与毒理，二者合用时应注意减量量第50页/共126页抗代谢类抗代谢类6-巯基嘌呤巯基嘌呤适适应应症症：急急性性白白血血病病、绒绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌主主要要不不良良反反应应 骨骨髓髓移移植植、肝肝脏脏损损害害、高高尿尿酸酸血血症症 第51页/共126页抗代谢类抗代谢类5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶药药理理作作用用 抗抗嘧嘧啶啶药药 dUMP 5-FU 5-F-dUMP dTMP DNA 5-FU 5-FUR 掺掺入入RNA 干干扰扰蛋蛋白白质质合合成成脱氧胸苷酸合成酶（5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸）第52页/共126页抗代谢类抗代谢类5

34、-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 适适应应症症：抗抗癌癌谱谱广广，对对多多种种肿肿瘤瘤有有效效消消化化道道肿肿瘤瘤和和乳乳腺腺癌癌卵卵巢巢癌癌、宫宫颈颈癌癌、绒绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌、膀膀胱胱癌癌主主要要不不良良反反应应：消消化化道道反反应应、白白细细胞胞减减少少第53页/共126页抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨吉西他滨，双氟脱氧胞苷吉西他滨，双氟脱氧胞苷Gemcitabine药理作用药理作用 胞嘧啶核苷类似物，为核苷酸还原胞嘧啶核苷类似物，为核苷酸还原酶抑制剂。在细胞内经过核苷激酶的作用转化酶抑制剂。在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷及三磷酸核

35、苷（dFdCTP抑制抑制DNA合成合成药代动力学药代动力学 在体内代谢成无活性代谢物在体内代谢成无活性代谢物(dFdU)，并自血浆中迅速清除，由尿排泄，并自血浆中迅速清除，由尿排泄第54页/共126页抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨适应症适应症 非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌用法用量用法用量 1000mg/m2用于生理盐水用于生理盐水250ml,静滴静滴30分钟，每周分钟，每周1次，连用次，连用2周休息周休息1周周第55页/共126页抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制是剂量限制性毒

36、性。主要为血小板减少，骨髓抑制是剂量限制性毒性。主要为血小板减少，多为多为III 度，重度（度，重度（IIIIV度）占度）占9。IIIIV度度粒细胞减少及贫血发生率分别为粒细胞减少及贫血发生率分别为25、11胃肠道反应：多为轻度（胃肠道反应：多为轻度（88）肝肾功能损害：一过性转氨酶升高（肝肾功能损害：一过性转氨酶升高（50），轻度），轻度蛋白尿及血尿蛋白尿及血尿躯干、四肢斑疹及斑丘疹躯干、四肢斑疹及斑丘疹21其他：流感样综合症（其他：流感样综合症（22）、呼吸困难（）、呼吸困难（18），），过敏反应（过敏反应（5）、周围性或面部水肿（）、周围性或面部水肿（35）、）、乏力（乏力（32）、嗜睡

37、（）、嗜睡（11）。）。第56页/共126页抗代谢类抗代谢类阿糖胞苷阿糖胞苷阿阿糖糖胞胞苷苷 Cytarabine，Ara-C作用：抗嘧啶药 掺入DNA 干扰DNA复制细胞死亡Ara-C脱氧胞苷激酶Ara-CDP/Ara-CTP（二磷酸胞苷三磷酸胞苷）脱氧核糖核苷酸多聚酶DNAAra-C第57页/共126页抗代谢类抗代谢类阿糖胞苷阿糖胞苷药药代代动动力力学学 静静脉脉注注射射后后中中等等量量可可以以进进入入血血脑脑屏屏障障，肝肝肾肾代代谢谢，肾肾脏脏排排泄泄适适应应症症 白白血血病病、淋淋巴巴瘤瘤主主要要不不良良反反应应 骨骨髓髓抑抑制制第58页/共126页抗代谢类抗代谢类羟基脲羟基脲 羟基脲

38、羟基脲 Hydroxycarbamide，HU药理作用药理作用 核苷二磷酸还原酶抑制剂，抑核苷二磷酸还原酶抑制剂，抑制核苷酸还原为脱氧核苷酸制核苷酸还原为脱氧核苷酸药代动力学药代动力学 口服吸收快，可透过血脑屏口服吸收快，可透过血脑屏障。主要肝内代谢，尿中排泄障。主要肝内代谢，尿中排泄适应症适应症慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病多发性骨髓瘤、头颈部癌多发性骨髓瘤、头颈部癌主要不良反应主要不良反应骨骨髓髓抑抑制制 白白细细胞胞减减少少、巨巨幼幼红红细细胞胞贫血贫血胃肠道反应胃肠道反应第59页/共126页抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类：蒽环类：阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素吡

39、喃阿霉素吡喃阿霉素柔红霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素阿克拉霉素阿克拉霉素楷莱楷莱米托蒽醌（结构类似化合物）米托蒽醌（结构类似化合物）亚硝脲类：亚硝脲类：链脲霉素链脲霉素丝裂霉素类：l丝裂霉素C放线菌素类：l放线菌素D博来霉素类：l博来霉素l平阳霉素l博安霉素第60页/共126页抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类蒽蒽环环类类：柔柔红红霉霉素素，阿阿霉霉素素，表表阿阿霉霉素素，吡吡喃喃阿阿霉霉素素，阿阿克克拉拉霉霉素素，去去甲甲氧氧柔柔红红霉霉素素蒽蒽琨琨环环嵌嵌入入DNA碱碱基基中中，DNA单单链链或或双双链链，产产生生自自由由基基。对对细细胞胞周周期期都都有有作作用用，最最强强是是

40、S期期和和G2期期第61页/共126页抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类药代动力学药代动力学静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，三室模型三室模型不能通过胃肠道吸收（除不能通过胃肠道吸收（除IDA外）外）不或不易透过血脑屏障（除不或不易透过血脑屏障（除IDA外）外）血浆半衰期血浆半衰期13-50小时不等小时不等THP、ACR约约13-14小时小时ADM、EPI、DNR、IDA约约30-50小时小时主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗肿瘤活性抗肿瘤活性第62页/共126页抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽

41、环类适适应应症症；广广谱谱抗抗肿肿瘤瘤药药物物，淋淋巴巴瘤瘤、白白血血病病、乳乳癌癌、SCLC等等。主主要要不不良良反反应应 心心脏脏毒毒性性是是剂剂量量限限制制性性毒毒性性是是，阿阿霉霉素素累累计计剂剂量量 达达到到550/M2时时，充充血血性性心心力力衰衰竭竭发发生生率率1-4%。过过去去纵纵隔隔放放疗疗、高高血血压压、同同时时应应用用CTX可可以以增增加加此此毒毒性性。常常用用监监测测心心毒毒方方法法是是心心血血池池扫扫描描或或心心脏脏B超超，观观察察左左心心室室射射血血指指数数的的变变化化。第63页/共126页蒽环类药物最大累积剂量蒽环类药物最大累积剂量l阿霉素：阿霉素：450-550

42、mg/m2l表阿霉素：表阿霉素：550-800（800-1000mg/m2）l吡喃阿霉素：吡喃阿霉素：950mg/m2（950-1100mg/m2）l柔红霉素：柔红霉素：600mg/m2l去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素口服：口服：400mg/m2静静脉脉：93mg/m2（170mg/m2）l米托蒽醌：米托蒽醌：160mg/m2（200mg/m2）用过阿霉素：用过阿霉素：120mg/m2抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类第64页/共126页抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素 Bleomycin,BLM药理作用药理作用 与与DNA结合，但并不影响核酸的结合，但并不影响核酸的二

43、级结构，使二级结构，使DNA分子发生单链或双链断裂，分子发生单链或双链断裂，可与可与Fe 2+形成复合物，形成过氧化物和羟自形成复合物，形成过氧化物和羟自由基而破坏由基而破坏DNA药代动力学药代动力学 口服无效，血浆半衰期通常少口服无效，血浆半衰期通常少于于2小时。在皮肤、肿瘤、肺、肝、肾中含量小时。在皮肤、肿瘤、肺、肝、肾中含量高。高。80%的药物可在的药物可在24小时内由尿中小时内由尿中 排泄。排泄。代谢药物的酶在肝肾中丰富而在肺和皮肤中代谢药物的酶在肝肾中丰富而在肺和皮肤中缺乏，故毒性易出现在肺和皮肤缺乏，故毒性易出现在肺和皮肤第65页/共126页抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素博莱霉素博莱霉素

44、适应症适应症 皮肤癌、头颈部癌、肺癌、食管癌皮肤癌、头颈部癌、肺癌、食管癌及恶性淋巴瘤等及恶性淋巴瘤等 主要不良反应主要不良反应 对造血系统影响很少对造血系统影响很少 过敏性休克样反应、发烧过敏性休克样反应、发烧 间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）一般总量不超过一般总量不超过400mg 第66页/共126页抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素 Mitomycin，MMC药理作用药理作用 细胞周期非特异性药物，对晚细胞周期非特异性药物，对晚G1期期及早及早S期最敏感，对期最敏感，对G2期则为低敏感。经酶活期则为低敏感。经酶活化后可与化后可与DNA

45、的双螺旋发生交叉联结，还可引的双螺旋发生交叉联结，还可引起起DNA 单链断裂，抑制单链断裂，抑制DNA的复制，高浓度的复制，高浓度时对时对RNA亦有抑制作用亦有抑制作用药代动力学药代动力学 主要在肝脏中生物转化，不能通主要在肝脏中生物转化，不能通过血脑屏障，主要通过肾脏排泄，过血脑屏障，主要通过肾脏排泄，T1/2分布相分布相和消除相分别为和消除相分别为510分钟及分钟及50分钟分钟第67页/共126页抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素丝裂霉素丝裂霉素适应症适应症 消化道癌、肺癌、乳腺癌、癌性腔消化道癌、肺癌、乳腺癌、癌性腔内积液等内积液等主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制：白细胞和血小板下降，有蓄骨髓抑

46、制：白细胞和血小板下降，有蓄积性，后续疗程将更加明显和持久积性，后续疗程将更加明显和持久 胃肠道反应胃肠道反应 肝肾毒性肝肾毒性 间质性肺炎间质性肺炎第68页/共126页植物碱类植物碱类长春花碱类长春花碱类长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，去甲长春花碱碱酰胺，去甲长春花碱药理作用药理作用 通过阻滞微管蛋白聚合形成微管通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期裂中期药代动力学药代动力学 符合三室模型，符合三室模型，NVBNVB的组织吸的组织吸收迅速，在组织中的浓度明显高于收迅速，

47、在组织中的浓度明显高于VDSVDS和和VCRVCR，在肺内的差别最大，分别高于，在肺内的差别最大，分别高于VDSVDS和和倍。和和倍。主要从胆汁排泄，尿排出主要从胆汁排泄，尿排出15%15%。第69页/共126页植物碱类植物碱类长春花碱类长春花碱类适应症适应症VLB：HD、NHL、睾丸肿瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、乳腺癌VCR：HD、NHL、ALL、乳腺癌、肾母细、乳腺癌、肾母细胞瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、胚胎性横纹胞瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤肌肉瘤VDS：ALL、AML、NHL、SCLC、NSCLC、乳腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、食管癌黑色素瘤、食管癌NVB：NSCLC、乳腺癌、卵巢癌

48、、乳腺癌、卵巢癌、HD、NHL、头颈部肿瘤、食管癌、头颈部肿瘤、食管癌第70页/共126页植物碱类植物碱类长春花碱类长春花碱类主要不良反应主要不良反应n血液学血液学VCR毒性轻微，毒性轻微，VLB毒性较重，毒性较重，VDS介于介于VCR和和VLB之间，之间，NVB毒性重，毒性重，III/IV度达度达11%-51%n注射局部反应注射局部反应n消化道反应消化道反应n神经系统神经系统植物神经：便秘、肠麻痹、麻痹性肠硬阻植物神经：便秘、肠麻痹、麻痹性肠硬阻VCR3%、VDS4%、NVB1.3%n周围神经：感觉异常、肢端麻木、膝腱反射减低、肌无力周围神经：感觉异常、肢端麻木、膝腱反射减低、肌无力VCR5

49、7%、VDS45%、NVB6%n中枢神经：颅神经麻痹、睑下垂或复视、共济失调、抽搐中枢神经：颅神经麻痹、睑下垂或复视、共济失调、抽搐昏迷等昏迷等 第71页/共126页植物碱类植物碱类鬼臼类鬼臼类鬼臼乙叉甙，依托泊苷鬼臼乙叉甙，依托泊苷 Etopoide，Vp-16药理作用药理作用 干扰干扰DNA拓扑异构酶拓扑异构酶II的的DNA断断裂重新连接反应，使细胞分裂停止于晚裂重新连接反应，使细胞分裂停止于晚S期或期或早早G2期。期。药代动力学药代动力学 T1/2 为，为，T1/2 为。脑脊液为。脑脊液中药物浓度为血中的中药物浓度为血中的2-10%。主要经尿排出，。主要经尿排出，72h内排出内排出45%

50、，仅有，仅有1.5-16%从粪排泄。从粪排泄。适应症：广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、睾丸肿瘤，适应症：广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、睾丸肿瘤，SCLC，难治性难治性NHL等等主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。低血压。第72页/共126页植物碱类植物碱类紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 paclitaxel，PTX药理作用：有丝分裂抑制剂，具有聚合和稳药理作用：有丝分裂抑制剂，具有聚合和稳定微管的作用定微管的作用药代动力学药代动力学 主要肝脏代谢，粪便排出。先主要肝脏代谢，粪便排出。先用用DDP会加重会加重PTX主要毒副作用主要毒副作用第73页/共126页植物碱