脊椎动物肢体的发生.pptx

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1、第一节 脊椎动物附肢的发育脊椎动物的附肢是一个极其复杂的器官，每一块骨和肌肉的位置都被精密地组织脊椎动物的附肢是一个极其复杂的器官，每一块骨和肌肉的位置都被精密地组织在一起。在一起。附肢在三个基本轴上是不对称的，但左前肢总是和右前肢呈镜面对称附肢在三个基本轴上是不对称的，但左前肢总是和右前肢呈镜面对称。脊椎动物的附肢都是由体壁中胚层和外部的表皮共同组成的脊椎动物的附肢都是由体壁中胚层和外部的表皮共同组成的。第1页/共67页孵化10天的完整鸡翅标本，示三个发育轴：近侧-远侧轴、前后轴及背腹轴。第2页/共67页一、肢芽的形成附肢场的形成：Hox基因和视黄酸RA脊椎动物的附肢在起源上是由胚胎体壁向外

2、生长形成的脊椎动物的附肢在起源上是由胚胎体壁向外生长形成的，主要是由来自中胚层的，主要是由来自中胚层的疏松间质形成的疏松间质形成的中央核中央核，以及来自外胚层的，以及来自外胚层的表皮表皮两大部分组成。两大部分组成。附肢的原基称为附肢芽（附肢的原基称为附肢芽（limb bud）。附肢芽形成的位置在每一物种是恒定的，。附肢芽形成的位置在每一物种是恒定的，由由Hox基因沿身体前后轴表达的水平决定。基因沿身体前后轴表达的水平决定。第3页/共67页鸡胚胎的肢芽。孵化后第三天胚胎的侧面出现肢芽第4页/共67页许多脊椎动物胚胎中的许多脊椎动物胚胎中的预定附肢区预定附肢区（prospective limb a

3、rea）已被定位。）已被定位。能形成能形成一个附肢的所有细胞，称为附肢场（一个附肢的所有细胞，称为附肢场（limb field），包括位于中央的、产生附肢，包括位于中央的、产生附肢本身的中胚层细胞（附肢盘，本身的中胚层细胞（附肢盘，limb disc）以及形成周围的躯干组织和肩带）以及形成周围的躯干组织和肩带/腰带腰带的细胞。的细胞。附肢场起初具有调节失去或增加部分附肢的能力附肢场起初具有调节失去或增加部分附肢的能力，附肢场中的每个细胞都能被指，附肢场中的每个细胞都能被指令形成附肢的任意一部分。令形成附肢的任意一部分。第5页/共67页美西螈（美西螈（Ambystoma maculatum）的预

4、定前肢场）的预定前肢场第6页/共67页二、附肢的早期发育1 附肢发育中外胚层和中胚层间的相互作用附肢发育起始于肢场侧板中胚层（四肢骨的前体）和体节中胚层（四肢肌肉的前体）间质细胞的增殖。体节中胚层细胞沿胚胎长轴的增殖，逐渐在表皮的下面形成厚的间质细胞团，可能与两对附肢形成的位置有关。第7页/共67页第8页/共67页覆盖在间质细胞团表面的表皮变得稍微增厚，同时被包裹在内部的间质细胞团向外突出，形成肢芽（limb bud）。肢芽形成的信号是由形成预定附肢间质细胞的侧板中胚层细胞提供的，这些细胞分泌的FGF8能够启动上皮和中胚层细胞之间的相互作用。含有FGF8的磁珠（bead）异位放置于上皮下方，会

5、诱导出额外的肢芽。第9页/共67页 附肢的向外生长涉及AER和中胚层间持续的相互作用。一旦中胚层诱导其上方的外胚层形成AER，AER与中胚层的相互作用对附肢的向外生长是最重要的。中胚层在附肢发育中也起着关键的作用。AER起初的形成和继续存在依赖于位于其下方的中胚层。第10页/共67页新的研究表明，侧板中胚层中将要产生肢体间质细胞的细胞分泌的FGF8诱导了肢芽的形成。第11页/共67页顶端外胚层嵴(apical ectodermal ridge,AER)的形成 AER：中胚层间质细胞诱导其外侧的外胚层细胞形成突起结构，位于肢芽的远端边缘背腹交界处，是肢体生长的主要信号中心。AER的作用：1.维持

6、其内侧的间质细胞的增生 能力，使肢体沿Proximal Distal轴线生长。2.维持AP轴线控制因子的表 达。3.与控制AP和DV轴线的因 子互作，以指导细胞的分化。第12页/共67页 AER的形成依赖于背部外胚层和腹部外胚层的互作 证据：将一个肢芽的腹部外胚层细胞移植到另一肢芽的背部外胚层中，将产生一个额外的AER；在肢芽外胚层背部化的突变体上，因缺少腹部外胚层而不能生成AER，造成无肢体。第13页/共67页AER中FGF8的表达是肢体生长所必需的第14页/共67页肢芽形成中的分子互作模型第15页/共67页2.肢体近-远端发育的实现主要是AER和肢芽间质细胞相互作用的结果。第16页/共67

7、页AER在肢芽沿PD轴线生长中的作用说明AER是维持间质细胞分裂、推动肢体向外生长所必需的说明AER影响A-P轴线说明间质细胞决定了肢体的类型说明间质细胞是维持AER所必需的二、肢体近远端轴线的生成二、肢体近远端轴线的生成第17页/共67页附肢发育中至少要求三种类型的外胚层和中胚层间的相互作用附肢发育中至少要求三种类型的外胚层和中胚层间的相互作用：第一，中胚层起：第一，中胚层起始附肢芽向外生长和形成始附肢芽向外生长和形成AER；第二，；第二，AER进一步刺激肢芽的向外生长以及肢进一步刺激肢芽的向外生长以及肢芽中胚层的增殖和分化；第三，附肢芽中胚层提供保持芽中胚层的增殖和分化；第三，附肢芽中胚层

8、提供保持AER所必须的刺激。所必须的刺激。第18页/共67页AER对PD轴线影响的 分子基础是FGF因子第19页/共67页由同源基因决定前后轴和指的特性HoxD基因家族（Hoxd-9到Hoxd13）的表达模式在小鼠附肢芽的后部边缘是重叠的。这意味着在后部边缘产生小指的细胞表达所有这些基因，而在前部边缘形成拇指的细胞只表达Hoxd-9。显然，在不同Hox-D基因的表达中存在一个编码特化前后指的模式。第20页/共67页Hox基因在决定肢体基因在决定肢体P PD D轴线中的作用轴线中的作用第21页/共67页Hox基因缺陷导致肢体相应部位的缺失基因缺陷导致肢体相应部位的缺失第22页/共67页人的多指症

9、也可能与Hox基因的异位表达有关第23页/共67页三三、肢体、肢体AP轴线的确定轴线的确定 鸡的肢芽尚未形成之前，其AP和DV轴线就已经确定。(移植的肢芽的极性不受受体胚胎极性的影响)第24页/共67页肢体前后方的决定来自于早期就存在于肢芽后侧的活性极化区（ZPA）。已有的结果表明，Sonic hedgehog基因的表达存在于ZPA区域。第25页/共67页极性决定区(zone of polarizing activity,ZPA)位于后部间质细胞区第26页/共67页Sonic Hedgehog的表达部位与ZPA吻合第27页/共67页将额外的ZPA移植到肢芽的前端可导致远端形成镜像对称结构第28

10、页/共67页4.背腹轴向上的决定在鸡翅中，沿背腹轴有一很清晰的图式。背腹轴的组成部分是由早期鸡胚胎预定肢芽区域的外胚层决定，并在背腹轴之间发育形成顶外胚层嵴。在突变小鼠中控制着脊椎动物肢的背腹轴的基因已经被确定。Wnt-7a基因在肢背部中胚层图示形成中起到关键作用。第29页/共67页外胚层控制发育中肢的背腹轴图式的形成。外胚层控制发育中肢的背腹轴图式的形成。Wnt-7a在背部外胚层中在背部外胚层中表达，而表达，而Engrailed基因在腹部外胚层中表达。基因在腹部外胚层中表达。lmx-1基因在背中胚基因在背中胚层中被层中被Wnt-7a诱导表达，并且参与背部结构的确定。诱导表达，并且参与背部结构

11、的确定。第30页/共67页敲除Wnt-7a的小鼠的脚掌有镜像对称的双腹部结构敲除Wnt-7a的小鼠的脚掌缺少后部趾，说明其也影响AP极性第31页/共67页ZPA活性决定AP轴线的信号传导机制 第二种模型的证据：SHH可诱导BMP2的产生，BMP2再诱导其它因子的合成。第32页/共67页5.前后肢体的区分近年来发现，鸡中Hoxc-4，Hoxc-5表达在翅芽中，Hoxc-9，Hoxc-10，Hoxc-11表达在足中。小鼠tbx5基因表达在前肢中，tbx4基因表达在后肢中第33页/共67页前肢芽和后肢芽的成软骨细胞对信号因子的反应及纤粘连蛋白的沉积方式不同五五、前肢和后肢发育机制有所不同、前肢和后肢

12、发育机制有所不同第34页/共67页Tbx5和Tbx4分别指定了前肢芽和后肢芽的发育人的Holt-Oram Syndrome表现为心脏和手的畸形，而脚是正常的，其TBX5基因发生了突变第35页/共67页FGF诱导的肢体类型决定于肢芽是表达Tbx5或Tbx4第36页/共67页Tbx4的异位表达可改变FGF的诱导结果。第37页/共67页6、细胞死亡与指和关节的形成脊椎动物附肢中特定细胞的死亡是可遗传的脊椎动物附肢中特定细胞的死亡是可遗传的程序性细胞死亡程序性细胞死亡，是进化过程中经自，是进化过程中经自然选择形成的。然选择形成的。细胞死亡在指细胞死亡在指/趾的成形过程中，特别是关节形成和手指的分离中起

13、着重要的作趾的成形过程中，特别是关节形成和手指的分离中起着重要的作用。用。第38页/共67页鸭胚和鸡胚后肢原基中细胞死亡模式的比较。鸭胚和鸡胚后肢原基中细胞死亡模式的比较。第39页/共67页鸡胚趾间细胞的程序性死亡信号可能由鸡胚趾间细胞的程序性死亡信号可能由BMP发出，封发出，封阻阻BMP的受体将会阻止这些细胞的程序性死亡。的受体将会阻止这些细胞的程序性死亡。noggin expressiondominant negative BMP receptor第40页/共67页在附肢的正常发育过程中，在附肢的正常发育过程中，BMP既可以诱导间质细胞发生凋亡，也可以刺激它既可以诱导间质细胞发生凋亡，也可

14、以刺激它们分化为软骨形成细胞，这要取决于它们所处的发育阶段。们分化为软骨形成细胞，这要取决于它们所处的发育阶段。在关节形成过程中，在关节形成过程中，BMP7可以促进软骨的形成，而可以促进软骨的形成，而BMP2和和GDF5在骨之间的在骨之间的位置表达，促进关节的形成。位置表达，促进关节的形成。第41页/共67页BMP蛋白可能参与了软骨的稳定和关节的形成过程。蛋白可能参与了软骨的稳定和关节的形成过程。鸡肢形成晚期，鸡肢形成晚期，BMP7（A）和）和BMP2（B）的表达。）的表达。第42页/共67页Noggin蛋白的作用。蛋白的作用。C，16.5天正常小鼠前肢中天正常小鼠前肢中GDF5在关节形成处表

15、达；在关节形成处表达；D，Noggin缺陷型突变体小鼠中缺陷型突变体小鼠中不表达不表达GDF5，也不形成关节。，也不形成关节。第43页/共67页5.5 性腺的发育第44页/共67页动物的性别决定模式1.通过遗传物质的分配来决定性别2.在同样的遗传背景下，由环境来决定性别类型。包括两个方面：1.性腺的决定和发育 2.附属性器官、特征及性行为的建立。第45页/共67页(一一)、哺乳动物的性别决定、哺乳动物的性别决定关键的基因是由X染色体上的DAX1基因和位于Y染色体上的SPY基因。第46页/共67页第47页/共67页1.哺乳动物的初级性别决定性腺发生的形态学变化哺乳动物首先经历了一个无性别发育阶段

16、（双潜能阶段），到第七周时在生殖嵴中的上皮细胞向内增值形成生殖索，生殖干细胞迁移进入，产生性别的分化。第48页/共67页第49页/共67页第50页/共67页精巢发生的基因决定SRY基因具有223个氨基酸残基，可能是基因转录调节因子。含有一个高移动性的DNA结合区，与DNA结合后可以造成DNA链的弯曲变形。是启动精巢发育的关键基因。第51页/共67页SPY基因SOX9缺失会导致个体死亡SF1其缺失会是小鼠没有肾上腺，精巢的发育也退化第52页/共67页卵巢发生的基因决定DAX1基因编码一种膜上的核激素受体成分，并初步证实它特异表达于鼠胚的生殖嵴中。WNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠W

17、nt 4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖腺中表达。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸特异性标记。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。第53页/共67页2.哺乳动物的次级性别决定哺乳动物次级性别决定，包括性附属器官、副性特征、性行为等，发生于激素的作用。若生殖腺在分化前被去掉，个体的发育表现出雌性的特征。如果雄性激素靶组织受体表达失败，也就会产生外表为雌性的雄性个体。第54页/共67页指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性器官的发育。在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管(Mullerian duct)退化，而中肾

18、管(Wolffian duct)分化为输精管、附睾、精囊。在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管分化为输卵管、子宫等。第55页/共67页第56页/共67页果蝇的性别决定果蝇的性腺发育和性别决定采取的也是染色体分配的方式。1.果蝇有常染色体和性染色体的区别，但是他的性别是由X染色体与常染色体的数量比来决定的。2.果蝇性腺不产生激素，不能进行次级性别决定，而是身体的相关部位根据自身的基因组型来作出性别决定，独立完成各自的副性特征的发育。第57页/共67页第58页/共67页第59页/共67页果蝇性别决定的基因控制在果蝇的X染色体和常染色体中存在两套不同的基因。X染色体上的为计数元素，常染色体上为定名元素。他们的数量比能够决定其靶基因Sex-lethal基因的表达方式。第60页/共67页第61页/共67页第62页/共67页第63页/共67页线虫的性别决定线虫有两种性别类型：一种是雄性，还有一种是雌雄同体。雌雄同体的个体同时有精巢和卵巢，在幼虫阶段会产生精子并贮存于生殖管道之中，到成体阶段开始产生卵细胞并在子宫中受精。线虫的性别决定也是由X染色体和常染色体的比例决定的。XX型是雌雄同体，X0是雄性个体。第64页/共67页秀丽线虫的X染色体与常染色体分属于计数元素和定名元素。Xol-1基因第65页/共67页第66页/共67页感谢您的观看。第67页/共67页