中药药物动力学演示课件.ppt

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1、 中药药物动力学研究中药药物动力学研究主要内容主要内容中药药物动力学研究概况中药药物动力学研究概况中药药物动力学的研究方法中药药物动力学的研究方法中药药物动力学研究的展望中药药物动力学研究的展望中药药动学中药药动学是以中医药理论为指导是以中医药理论为指导借助于动力学原理借助于动力学原理研究中药活性成分、组分、单方和复方研究中药活性成分、组分、单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量律及其体内时量-时效关系时效关系用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。饮入于胃游溢精气饮入于胃游溢精气上输于脾脾气散精

2、上输于脾脾气散精上归于肺通调水道上归于肺通调水道下输膀胱水精四布下输膀胱水精四布五经并行五经并行 内经内经发展简史发展简史v50-7050-70年代：活性成分体内过程研究年代：活性成分体内过程研究v70-9070-90年代：气相液相应用；隔室模年代：气相液相应用；隔室模型；生物效应法型；生物效应法v90-90-至今：辨证药动学、证治药动学、至今：辨证药动学、证治药动学、复方散弹学说；液相、气质联用、液复方散弹学说；液相、气质联用、液质联用；血清药理学、血清化学、中质联用；血清药理学、血清化学、中药药代药药代-药效结合模型药效结合模型研究目的、意义和任务研究目的、意义和任务 v1.阐明和揭示中药

3、作用机制和科学内涵阐明和揭示中药作用机制和科学内涵v2.为设计和优化中医临床给药方案提供理论基础为设计和优化中医临床给药方案提供理论基础和依据和依据v3.促进新药开发和剂型改进，为中药新药研制提促进新药开发和剂型改进，为中药新药研制提供理论依据供理论依据v4.评价中药及其制剂的内在质量，促进中药质量评价中药及其制剂的内在质量，促进中药质量控制科学化、标准化控制科学化、标准化v5.促进中药现代化，推动中医药走向世界促进中药现代化，推动中医药走向世界研究对象研究对象v(l)(l)中中药药有有效效成成分分:如如丹丹参参素素、灯灯盏盏乙乙素素、喜喜树树碱碱等等中中药药的的单一成分。单一成分。v(2)(

4、2)中中药药有有效效部部位位:如如三三七七总总皂皂昔昔、山山植植叶叶总总黄黄酮酮、银银杏杏叶叶总黄酮和总内酷等组分基本明确的多成分体系。总黄酮和总内酷等组分基本明确的多成分体系。v(3)(3)单单味味中中药药提提取取物物:如如黄黄芩芩煎煎剂剂、陆陆英英煎煎剂剂等等组组分分不不清清楚楚或不完全清楚的多成分体系。或不完全清楚的多成分体系。v(4)(4)中中药药复复方方提提取取物物:如如四四物物汤汤、桂桂枝枝汤汤等等存存在在配配伍伍问问题题的的多成分体系。多成分体系。v(5)(5)中中成成药药:如如复复方方丹丹参参滴滴丸丸、双双黄黄连连口口服服液液、六六味味地地黄黄丸丸等存在药用辅料的多成分体系。等

5、存在药用辅料的多成分体系。v(6)(6)中中西西复复方方制制剂剂及及中中西西药药联联用用问问题题:西西药药成成分分明明确确，中中药药可由上述可由上述1 1一一5 5类对象组成。类对象组成。研究内容研究内容 v(l)(l)构建和完善中药药物动力学研究理论体系和方法学体构建和完善中药药物动力学研究理论体系和方法学体系，提出适合于中药研究的模型。系，提出适合于中药研究的模型。v(2)(2)应用中药药物动力学原理和方法，通过实验求出中药应用中药药物动力学原理和方法，通过实验求出中药的药动学参数，把握中药体内动态变化规律。的药动学参数，把握中药体内动态变化规律。v(3)(3)研究中药制剂的生物利用度及其

6、测定和计算方法，给研究中药制剂的生物利用度及其测定和计算方法，给出其客观的评价指标。出其客观的评价指标。v(4)(4)应用中药药物动力学参数指导中医临床用药，解决合应用中药药物动力学参数指导中医临床用药，解决合理用药问题，从药动学角度研究药物体内相互作用和中药理用药问题，从药动学角度研究药物体内相互作用和中药组方原理。组方原理。研究内容研究内容 v(5)(5)研究中药体外物理动力学特征与体内药动学特征之间研究中药体外物理动力学特征与体内药动学特征之间的关系。的关系。v(6)(6)指导中药新药设计与研究，评价中药制剂与中药新药指导中药新药设计与研究，评价中药制剂与中药新药的质量。的质量。v(7)

7、(7)探讨中药有效成分的构动关系，探讨中药复方有效成探讨中药有效成分的构动关系，探讨中药复方有效成分在药物动力学上的相互作用，从而指导有效成分结构改分在药物动力学上的相互作用，从而指导有效成分结构改造，合理组方，定向寻找高效低毒稳定的中药新药。造，合理组方，定向寻找高效低毒稳定的中药新药。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 一、药时曲线一、药时曲线 药药物物在在体体内内的的浓浓度度随随时时间间而而变变化化，通通常常在在给给药药后后间间隔隔一一定定时时间间连连续续采采取取血血样样，并并分分别别测测定定其其药药物物浓浓度度。以以时时间间为为横横座座标标，血血药药浓浓度度为为纵纵坐坐标标，绘绘

8、制制出出反反映映血血药药浓浓度度随随时时间间动动态态变变化化的的曲曲线线，称称为为血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线（drug concentration-time xurve）。又又称称时时量量曲曲线线。如如以以药药物物效效应应为为纵纵坐坐标标，则则该该曲曲线线为时效曲线。为时效曲线。二、药物消除类型二、药物消除类型 1一一级级动动力力学学（firstorder kinetics）（或或称称线线性性动动力力学学）是是指指药药物物在在体体内内某某部部位位的的转转运运（或或转转化化）速速率率（dCdt）与与该该部部位位药药物物浓浓度度（C）的的一一次次方方成正比。成正比。dCdt=-KC 常用对数

9、式：常用对数式：logCtlogC0-Kt2.303 （式中（式中Ct表示在时间表示在时间t时的药物浓度，时的药物浓度，C0为初始浓度。）为初始浓度。）药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 二、药物消除类型二、药物消除类型 1一级动力学（一级动力学（firstorder kinetics）：）：特点：特点：1）血药浓度随时间按一定比例衰减）血药浓度随时间按一定比例衰减恒比衰减；恒比衰减；2）时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改）时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改 为对数时则为直线，斜率为为对数时则为直线，斜率为-k/2.303；3）t1/2恒定；恒定；4）多次用药增加剂量时，血药

10、浓度上升，但不能）多次用药增加剂量时，血药浓度上升，但不能 缩短达到稳态血浆浓度的时间。缩短达到稳态血浆浓度的时间。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 二、药物消除类型二、药物消除类型 2零零级级动动力力学学（zeroorder kinetics）（或或称称非非线线性性动动力力学学）是是指指体体内内药药物物浓浓度度变变化化速速率率与与其其体体内内药药物物浓浓度度无无关关，而而是是一一恒恒定定量量，此此过过程程也也称称容容量量限限制动力学。制动力学。dCdtK0 （式中（式中K0为零级速率常数，单位为药量为零级速率常数，单位为药量/时间）时间）药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 二、

11、药物消除类型二、药物消除类型 2零级动力学（零级动力学（zeroorder kinetics）：）：特点：特点：1）消除速度与药量无关）消除速度与药量无关恒量消除；恒量消除；2）时量关系用普通座标表示时为直线，）时量关系用普通座标表示时为直线，b=-k;3）t1/2随药物血浆浓度高低而变化；随药物血浆浓度高低而变化；4）多次用药增加剂量时，血药浓度增比例上升，）多次用药增加剂量时，血药浓度增比例上升，t1/2延长，易产生蓄积中毒。延长，易产生蓄积中毒。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 二、药物消除类型二、药物消除类型 3Michaelis Menten 动力学消除（或称饱和动力学）：动

12、力学消除（或称饱和动力学）：在在代代谢谢过过程程中中，几几乎乎所所有有的的生生物物转转化化过过程程，都都是是通通过过对对药药物物有有一一定定容容量量限限度度的的特特定定酶酶系系统统所所催催化化的的；在在药药物物主主动动转转运运穿穿过过生生物物膜膜时时，其其载载体体也也具具有有一一限限定定的的容容量量。当当在在某某一一转转运运或或转转运运系系统统中中药药物物浓浓度度超超过过该该系系统统的的容容量量后后，其其浓浓度度变化速率可用变化速率可用MichaelisMenteb方程较精确地描述。方程较精确地描述。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 二、药物消除类型二、药物消除类型 3Michaeli

13、s Menten 动力学消除动力学消除 VmC dC/dt =-Km+C （式式中中Vm是是表表示示该该过过程程最最大大速速率率的的一一个个常常数数，Km是是Michaelis的的常常数，其数，其Km值是变化速率为最大速率一半时的药物浓度。）值是变化速率为最大速率一半时的药物浓度。）对对于于这这样样的的动动力力学学过过程程，当当用用C-t 数数据据在在普普通通坐坐标标纸纸上上绘绘图图，是是一一条条上上部部分分稍稍凹凹，下下部部分分更更凹凹形形态态的的曲曲线线；而而在在半半对数纸上绘图，则得一条上部分变凸，下部分变直的曲线。对数纸上绘图，则得一条上部分变凸，下部分变直的曲线。药物处置的动力学过程

14、药物处置的动力学过程 三、药物处置的房室模型三、药物处置的房室模型 预预测测药药物物在在体体内内的的动动力力学学过过程程，分分析析药药物物动动态态规规律律，常常把把身身体体概概念念化化为为一一个个系系统统。在在系系统统内内又又按按动动力力学学特特点点，分分为为若若干干个个房房室室（compartment）。房房室室只只是是一一个个便便于于分分析析的的抽抽象象概概念念。作作为为组组成成模模型型的的基基本本单单位位，它它可可能能是是一一个个解解剖剖实实体体，但但也也不不全全然然是是这这样样，即即对对人人体体所所提提出出的的模模型型，是是从从数数学学角角度度，而而不不是是从从生生理理、解解剖剖或或生

15、生化化角角度度提提出出的的。根根据据组组成模型的成模型的“房室房室”数目，有一室、二室与三室模型。数目，有一室、二室与三室模型。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 三、药物处置的房室模型三、药物处置的房室模型 1、一一室室摸摸型型（Onecompartment model）系系将将人人体体系系统统视视为为一一个个房房室室，药药物物进进人人全全身身循循环环后后即即瞬瞬即即分分布布到到机机体体各各部位并达到动态平衡。部位并达到动态平衡。2、二二室室模模型型（twocompartment model）是是经经常常被被引引用用的的一一个个模模型型，系系将将人人体体划划分分为为二二个个房房室室，即

16、即中中央央室室（central compartment）和和 周周 边边 室室（peripheral compartment）。）。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 1、半半衰衰期期（halflife，t1/2）一一般般是是指指血血药药浓浓度度下下降一半所需要的时间。降一半所需要的时间。药药物物的的半半衰衰期期长长，表表示示在在体体内内消消除除慢慢，滞滞留留时时间间长长。测测定定药药物物的的半半衰衰期期，对对于于确确切切了了解解药药物物在在体体内内的的停停留留时时间间、积积蓄蓄程程度度，特特别别是是确确定定反反复复给给药药时时的的给给药药间

17、间隔隔，以以及及器器官官病病变变时时给给药药方方案案的的调调整整都都有有很很大意义。大意义。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 2、表表 观观 分分 布布 容容 积积（apparent volume of distribution，Vd）是是指指在在体体内内达达到到动动态态平平衡衡时时血血药浓度药浓度(c)与体内药量与体内药量(D)的比值。的比值。D Vd=c 药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 3、清清除除率率（clearance，CL）是是机机体体消消除除药药物物速速率率的的另另一一种种

18、表表示示方方法法。在在药药代代动动力力学学中中，总总清清除除率率（total clearance）是是指指单单位位时时间间内内有有多多少少分分布布容容积积中中的的药药物物被被清清除除，单单位位为为mlmin。实实际际上上，总总清清除除率率是是药药物物通通过过体体内内不不同同途途径径所所有有清清除除率率之之和和，其主要途径包括肝的代谢，肾的排泄等。其主要途径包括肝的代谢，肾的排泄等。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 4、生生物物利利用用度度是是指指药药物物被被吸吸收收进进入入血血液液循循环环的的程程度度和和速速度度。血血药药浓浓度度时时间间曲

19、曲线线下下面面积积（area under the curve,AUC），即即药药时时曲曲线线与与横横座座标标围围成成的的面面积积，主主要要反反映映药药物物的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢、消消除除等等总总貌。貌。有绝对生物利用度、相对生物利用度。有绝对生物利用度、相对生物利用度。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程 四、药物代谢动力学参数四、药物代谢动力学参数 5、稳稳态态浓浓度度（steady state concentration，Css）和和平平均均稳稳态态浓浓度度（mean steady state concentration，Css）：临临床床用用药药大大多多是是多多次次给给药药

20、，多多次次给给药药的的目目的的是是为为了了使使药药物物达达到到治治疗疗血血药药浓浓度度水水平平，并并使使其其维维持持一一段段较较长长时时间间。若若以以固固定定的的时时间间间间隔隔 t，固固定定的的剂剂量量X多多次次给给药药，则则在在给给药药过过程程中中血血药药浓浓度度逐逐次次叠叠加加，直直到到达达到到某某一一坪坪水水平平（plateaulevels），或或 在在 最最 大大 稳稳 态态 浓浓 度度（Css,max）和和 最最 小小 稳稳 态态 浓浓 度度（Css,min）之间波动。之间波动。药物处置的动力学过程药物处置的动力学过程主要内容主要内容中药药物动力学研究的概况中药药物动力学研究的概况

21、中药药物动力学的研究方法中药药物动力学的研究方法中药药物动力学研究的展望中药药物动力学研究的展望研究方法研究方法血清药理学血清药理学证治药动学证治药动学胃肠药动学胃肠药动学蛋白质组学蛋白质组学基因组学基因组学代谢组学代谢组学药物浓度法药物浓度法生物效应法生物效应法 目前应用药物浓度法的多数文献是目前应用药物浓度法的多数文献是以一种中药成分代替全方的药代动力学以一种中药成分代替全方的药代动力学特征。特征。但是一组分的药代动力学过程不但是一组分的药代动力学过程不能代表中药整体，只有多组分药代动力能代表中药整体，只有多组分药代动力学参数才对临床用药具有实际指导意义。学参数才对临床用药具有实际指导意义

22、。近年来有关药物浓度法用于复方中药动近年来有关药物浓度法用于复方中药动力学的研究十分活跃。力学的研究十分活跃。药物浓度法主要适用于活性成分明药物浓度法主要适用于活性成分明确的中药研究，有比色法、紫外可见确的中药研究，有比色法、紫外可见光分光光度法、荧光分光光度法、原子光分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收光度法、薄层色谱法、气相色谱法、吸收光度法、薄层色谱法、气相色谱法、气质联用法、高效液相色谱法、液气质联用法、高效液相色谱法、液质联用法、毛细管电泳法、放射免疫测质联用法、毛细管电泳法、放射免疫测定法、酶免疫测定法、荧光偏振免疫测定法、酶免疫测定法、荧光偏振免疫测定法、微生物检定法等。定法、微

23、生物检定法等。2 2）中药效应成分血药浓度法：研究的单味）中药效应成分血药浓度法：研究的单味中药或复方中药制剂给药后的吸收、分布、中药或复方中药制剂给药后的吸收、分布、代谢和排泄等特点，与直接血药浓度法比较，代谢和排泄等特点，与直接血药浓度法比较，其结果更接近于中药的临床实际情况。本法其结果更接近于中药的临床实际情况。本法属于近年提出的血清药理学范畴。血清药理属于近年提出的血清药理学范畴。血清药理学认为，中药给药后产生作用时血清中必定学认为，中药给药后产生作用时血清中必定含有真正的活性成分，此时所收集血清可认含有真正的活性成分，此时所收集血清可认为含有真正活性成分的粗制药物，从而可用为含有真正

24、活性成分的粗制药物，从而可用于药理研究，并能从中找出其有效成分。于药理研究，并能从中找出其有效成分。1 1）直接血药浓度法：与通常的化学药物）直接血药浓度法：与通常的化学药物药代动力学研究方法完全相同，适用于药代动力学研究方法完全相同，适用于已分离提纯的中药活性成分，得到的已分离提纯的中药活性成分，得到的参数较准确，这对于开发新药、阐明中参数较准确，这对于开发新药、阐明中药作用机制及临床合理用药有着重要意药作用机制及临床合理用药有着重要意义。但是，通过该法所获得的资料只能义。但是，通过该法所获得的资料只能说明活性成分本身的药代动力学特点，说明活性成分本身的药代动力学特点，未必能反映含有这种成分

25、的中药及其方未必能反映含有这种成分的中药及其方剂的药代动力学特点。剂的药代动力学特点。药物浓度法药物浓度法一一.血药浓度法血药浓度法v主主要要适适用用于于有有效效成成分分明明确确的的中中药药，也也是是计计算算药药动动学学参参数数最最常常用用最最准准确确的的一一种种方方法法。根根据据监监测测指指标标成成分分的的特特点点，本本法法又又分分为为直直接接血血药药浓浓度度法法和和效效应应成成分分血血药药浓浓度度法法。该该法法常常采采用用光光谱谱法法、色色谱谱法法和和免免疫疫法法及及其其联联用技术等现代仪器分析方法进行检测。用技术等现代仪器分析方法进行检测。v光光谱谱法法主主要要有有紫紫外外一一可可见见分

26、分光光光光度度法法(UV)(UV)、荧荧光光分光光度法、原子吸收光谱法分光光度法、原子吸收光谱法(AAS)(AAS)、胶束荧光法。、胶束荧光法。v色色谱谱法法有有薄薄层层色色谱谱法法(TLC)(TLC)、气气相相色色谱谱法法(GC)(GC)、高高效效液液相相色色谱谱法法 (HPLC)(HPLC)、二二维维三三维维高高效效液液相相色色谱谱法法(3D-HpLC)(3D-HpLC)、高高效效毛毛细细管管电电泳泳法法(HPCE)(HPCE)、超超临临界界流流体色谱法体色谱法(SFC)(SFC)等。等。v免免疫疫法法主主要要有有放放射射免免疫疫测测定定法法(RIA)(RIA)和和酶酶免免疫疫测测定定法法

27、(EIA);(EIA);此外还有脉冲极谱法等。此外还有脉冲极谱法等。v联联用用技技术术主主要要包包括括色色谱谱一一质质谱谱联联用用(GC-MS(GC-MS，LC-LC-Ms)Ms)、LC-NMRLC-NMR联联用用、气气相相-傅傅里里叶叶变变换换红红外外分分光光光光度度法法(GC(GC一一FTIR)FTIR)联联用用，质质谱谱-质质谱谱联联用用(MS-MS)(MS-MS)、相相提提取取与与液液相相分分离离联联用用技技术术柱柱切切换换HPLCHPLC、免免疫疫分分析与色谱技术的联用毛细管电泳免疫分析等。析与色谱技术的联用毛细管电泳免疫分析等。(一一)直接血药浓度法直接血药浓度法 v该该法法适适合

28、合于于已已分分离离提提纯纯的的中中草草药药活活性性成成分分的的药药动动学学研研究究。本本法法与与化化学学药药物物的的药药动动学学研研究究方方法法完完全全相相同同，所所获获得得的的资资料料只只能能够够说说明明活活性性成成分分本本身身的的药药动动学学特特点点，未未必必反反映映含含有有这这种种成成分分的的中中草草药药及及其其方方剂剂的的药药动动学学特特征征。但但是是，其其结结果果对对于于加加深深人人们们对对中中药药及及其其复复方方制制剂剂的的作作用用机机制制以以及及开开发发新新药都具有积极意义。药都具有积极意义。(二二)效应成分血药浓度法效应成分血药浓度法 v采采取取单单味味中中药药或或复复方方制制

29、剂剂给给药药，但但是是测测定定的的只只是是不不同同时时间间点点时时血血中中有有效效成成分分的的浓浓度度。通通过过计计算算这这些些有有效效成成分分的的药药动动学学参参数数，用用以以说说明明中中药药单单味味药药及及复复方方的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄的的特特点点，从从方方法法学学上上属属于于“血血清药理学清药理学”范畴。范畴。(二二)效应成分血药浓度法效应成分血药浓度法v由由于于对对有有效效成成分分药药动动学学研研究究所所采采用用的的分分析析方方法法具具有有灵灵敏敏度度高高、专专属属性性强强、准准确确度度和和精精密密度度高高等等特特点点，因因而而越越来来越越受受到到人人们们的的重重

30、视视，这这必必然然是是中中药药复复方方药药动动学学研研究究的的趋趋势势。不不过过，复复方方中中有有的的成成分分含含量量低低，其其血血、尿尿和和其其他他组组织织中中的的浓浓度度更更低低，以以致致难难于于检检测测，为为复复方方中中药药药药动动学学的的研研究究带带来来了了困困难难。而而且且，由由于于中中药药复复方方所所含含成成分分十十分分复复杂杂，目目前前的的研研究究多多数数只只限限于于以以一一种种成成分分的的药药动动学学特特征征来来代代表表全全方方的的药药动动学学特特征征。而而事事实实上上，各各种种成成分分的的药药动动学学特特征征是是不不同同的的，它它们们之之间间可可能能存存在在着着相相关关性性和

31、和差差异异性性，某某一一成成分分的的体体内内过过程程可能受其他成分吸收、分布、代谢、排泄的影响。可能受其他成分吸收、分布、代谢、排泄的影响。二二.生物效应法生物效应法 v中中药药尤尤其其中中药药复复方方成成分分复复杂杂，干干扰扰因因素素多多，体体内内作作用用机机理理不不清清，难难以以用用化化学学方方法法测测定定其其血血药药浓浓度度，5050年年代代产产生生了了以以药药效效为为指指标标进进行行药药代代动动力力学学研研究究的的理理论论和和方方法法。对对组组方方复复杂杂，有有效效成成分分不不明明或或缺缺乏乏微微量量定定量量检检测测方方法法的的中中药药及及其其制制剂剂可可采采用用生生物物效效应应法法求

32、求取取药药动动学学参参数数。生生物物效效应应法法主主要要包包括括药药理效应法、药物积累法和微生物法。理效应法、药物积累法和微生物法。生物效应法生物效应法毒理效应法毒理效应法药理药理效应法效应法微生物微生物指标法指标法 将药代动力学中血药浓度多将药代动力学中血药浓度多点动态测定原理与用动物急点动态测定原理与用动物急性死亡率测定蓄积性的方法性死亡率测定蓄积性的方法相结合，以估测药代动力学相结合，以估测药代动力学参数。参数。以药物的效应强度以药物的效应强度（包括量效关系、时（包括量效关系、时效关系效关系)为基础来研究为基础来研究中药及其复方，特别中药及其复方，特别是有效成分不明的中是有效成分不明的中

33、药及其复方的药代动药及其复方的药代动力学。力学。选择适宜的敏感菌选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌株测定体液中抗菌中药的浓度，然后中药的浓度，然后按照药代动力学原按照药代动力学原理确定房室模型，理确定房室模型，并计算其药代动力并计算其药代动力学参数。学参数。生物效应法生物效应法（一）药理效应法（一）药理效应法 v药药理理效效应应法法是是以以药药物物的的效效应应强强度度，包包括括量量效效关关系系、时时效效关关系系为为基基础础的的药药动动学学研研究究方方法法。目目前前，该该法法已已越越来来越越广广泛泛地地用用于于中中草草药药及及其其复复方方，特特别别是是有有效效成成分分不不明明的的中中草草药及其复方

34、的药动学研究浏。药及其复方的药动学研究浏。SmolenSmolen氏法氏法 v基基本本原原理理:药药物物的的药药理理作作用用与与其其作作用用部部位位的的浓浓度度即即生生物物相相药药物物浓浓度度直直接接相相关关。SmolenSmolen氏氏法法巧巧妙妙的的应应用用量量效效关关系系曲曲线线作作为为用用药药后后各各时时间间作作用用强度与药物浓度的换算曲线，从而推算表观药动学参数。强度与药物浓度的换算曲线，从而推算表观药动学参数。v本本法法的的核核心心是是利利用用量量效效关关系系曲曲线线进进行行“效效应应强强度度”和和相相对对生生物物相相的的药药量量(药物浓度药物浓度)之间的转换。之间的转换。v适适用

35、用条条件件:(l):(l)被被观观测测的的药药理理作作用用与与治治疗疗作作用用有有直直接接关关系系或或有有一一定定的的相相关关性性。(2)(2)观观察察的的药药理理作作用用应应具具有有足足够够的的敏敏感感性性和和精精确确性性，能能灵灵敏敏的的反反映映出出药药量量的的变变化化。(3)(3)被被观观测测的的药药理理作作用用随随药药量量的的变变化化应应是是一一种种量量反反应应而而不不是是质质反反应应。(4)(4)时时效效关关系系曲曲线线的的位位置置应应随随剂剂量量的的增增大大而而逐逐次次上上升升，除除起起始始点点外外，在在任任何何时时间间不不得得迭迭合合或或交交叉叉。(5)(5)不不同同剂剂量量的的

36、达达峰时间应相同或接近。峰时间应相同或接近。(6)(6)测定期内药物不产生耐受性。测定期内药物不产生耐受性。效量半衰期法效量半衰期法 v效效应应部部位位的的药药物物浓浓度度(或或体体内内药药量量)是是药药理理效效应应产产生生的的物物质质基基础础，并并在在一一定定条条件件下下体体内内药药量量的的多多少少与与药药理理效效应应的的强强弱弱有有一一定定的的对对应应关关系系，因因而而可可以以从从给给药药后后不不同同时时间间药药效效强强度度的的变变化化推推知知相相应应时时间间体体内内药药量量的的变变化化。效效量量半半衰衰期期可可定定义义为为体体内内有有效效药药量量降降低低一一半半的的时时间间。此此处处的的

37、效效量量是是指指原原形形药药及及其其体体内内的的具具有有相相同同药药理理活活性性的的所所有有代代谢谢产产物物的的总总量量，且且其代谢产物的量是以原形药的等效量表示的。其代谢产物的量是以原形药的等效量表示的。v基基本本原原理理:根根据据药药物物的的有有效效剂剂量量与与药药效效强强度度之之间间存存在在一一定定函函数数关关系系，先建立量效曲线和时效曲线，然后计算效量半衰期等药动学参数。先建立量效曲线和时效曲线，然后计算效量半衰期等药动学参数。v本本法法特特点点:应应用用此此法法要要求求药药物物能能很很快快产产生生药药效效，且且应应预预先先知知道道该该药药物物的的时时效效关关系系是是否否符符合合线线性

38、性。虽虽误误差差较较大大，但但对对缺缺乏乏化化学学测测定定方方法法的的中中药及其复方，此法所得参数具有一定意义。药及其复方，此法所得参数具有一定意义。THANK YOUSUCCESS2023/4/937可编辑药效作用期法药效作用期法 v效效量量半半衰衰期期法法需需建建立立量量效效曲曲线线和和时时效效曲曲线线，比比较较麻麻烦烦。药药效效作作用用期期法法则则比比较较方方便便。药药效效作作用用期期法法是是以以药药效效作作用用期期作作为为效效应应强强度度指指标标而而用用于于中药药动学研究。中药药动学研究。v基基本本原原理理:以以临临床床用用药药的的等等效效量量(或或EDED2020-ED-ED8080

39、的的剂剂量量)，按按临临床床用用药药途途径径给给药药，观观测测药药后后不不同同间间隔隔时时间间药药效效强强度度的的变变化化。以以时时间间为为横横坐坐标标，药药效效强强度度的的对对数数为为纵纵坐坐标标作作图图，按按药药动动学学的的常常规规方方法法进进行行房房室室模模型型拟拟合和药效动力学参数估算。合和药效动力学参数估算。v本本法法特特点点:该该法法成成败败的的关关键键在在于于药药效效学学指指标标的的选选择择、给给药药剂剂量量的的拟拟定定和和观观测测时时间间的的预预定定。选选择择药药效效学学指指标标的的原原则则为为:指指标标要要与与药药物物的的功功能能主主治治和和临临床床用用药药目目的的相相一一致

40、致，并并且且明明确确易易测测，特特异异性性好好、灵灵敏敏度度高高、重复性好、个体差异小、有良好的量效关系等。重复性好、个体差异小、有良好的量效关系等。效应半衰期法效应半衰期法 v该该法法是是以以给给药药后后药药效效强强度度的的变变化化为为依依据据，通通过过适适当当剂剂量量的的时时间间-效效应应曲曲线线，进进行行药药效效动动力力学学参参数数计计算算，其其消消除除半半衰衰期期称称为为药药效效半半衰衰期期或或药药效效清清除除半半衰期。衰期。v本本法法以以临临床床等等效效剂剂量量(或或EDED2020-ED-ED8080的的剂剂量量)给给药药后后不不同同时时间间测测定定药药效效强强度度，以以时时间间为

41、为横横坐坐标标，效效应应强度为纵坐标作图，拟合直线，计算有关参数。强度为纵坐标作图，拟合直线，计算有关参数。效应效应-效量综合法效量综合法 v在在作作出出量量效效曲曲线线后后，在在经经典典药药动动学学的的基基础础上上不不仅仅对对时时间间-体体存存量量曲曲线线，而而且且对对时时-效效曲曲线线进进行行房房室室模模型型拟拟合合，经经残残差差法法计计算算动动力力学学参参数数，这这即即可可获获得得效效量量动动力力学学参参数数，又又可可获获得得效效应应动动力力学学参参数数，较较单单纯纯的的效效应应半半衰衰期期法法和和效效量量半半衰衰期期法法获获得得更更多多有价值的信息。有价值的信息。v本本法法先先绘绘制制

42、剂剂量量-效效应应曲曲线线，接接着着绘绘制制时时间间-效效应应曲曲线线，最最后后求求出出体体存存量量-时时间间曲曲线线，按按常常规规方方法法进进行房室模型拟合和药动学参数求算。行房室模型拟合和药动学参数求算。（二）毒理效应法（二）毒理效应法 v与与药药理理效效应应法法类类似似，但但观观测测的的指指标标为为药药物物的的毒毒性性作作用用。本本法法又又可可细细分分为为急急性性累累计计死死亡率法和亡率法和LDLD、补量法。、补量法。药物累积法药物累积法 v药药物物累累积积法法，又又称称急急性性累累积积死死亡亡率率法法，是是将将药药物物动动力力学学中中血血药药浓浓度度多多点点动动态态测测定定原原理理与与

43、用用动动物物急急性性死死亡亡率率测测定定药药物物蓄蓄积积性性的的方方法法相相结结合合，以以估估测测药药动动学学参参数数。该该法法系系用用多多组组动动物物按按不不同同时时间间间间隔隔给给药药，求求出出不不同同时时间间的的体体存存百百分分率率，以以时时间间对对体体存存百百分分率率的的变变化化进进行行数数据据拟拟合合，计计算算药药物物动动力力学参数。学参数。v本本法法适适用用于于成成分分已已明明或或未未明明的的中中药药及及其其制制剂剂研研究究，特特别别适适用用于于找找不不到到化化学学和和适适当当药药效效指指标标的的中中药药;最最适适于于毒毒性性较较大大、药性剧烈的中药。药性剧烈的中药。药物累积法药物

44、累积法v本本法法特特点点:(l):(l)该该法法以以动动物物急急性性死死亡亡率率为为指指标标，明明确确可可测测，能能体体现现中中药药制制剂剂复复方方配配伍伍的的整整体体性性，符符合合中中医医的的基基本本理理论论，其其参参数数能能比比较较真真实实地地表表明明制制剂剂的的体体内内动动态态变变化化规规律律。(2)(2)具具有有普普遍遍适适用用性性和和非非特特异异通通用用性性。只只要要能能使使动动物物急急性性致致死死的的药药物物都都可可用用本本法法估估算算药药动动学学参参数数。(3)(3)简简单单易易行行，无无需需特特殊殊设设备备和和试试剂剂。(4)(4)缺缺点点在在于于给给药药剂剂量量(致致死死量量

45、)、给给药药途途径径(腹腹腔腔注注射射)及及观观察察指指标标都都和和临临床床用用药药有有一一定定差差别别，观观测测指指标标为为毒毒效效指指标标，毒毒效效可可能能与与药药效不平行，因此所测参数具有表观性质。效不平行，因此所测参数具有表观性质。LDLD5050补量法补量法 v本本法法是是在在急急性性累累计计死死亡亡率率法法基基础础上上发发展展而而来来。改改进进之之处处是是将将第第二二次次腹腹腔腔注注射射同同量量药药物物改改为为求求测测降降低低了了的的LDLD5050(t)(t)，间间隔隔时时间间越越短短，LDLD5050(t)(t)降降低低量量越越大大。第第一一次次用用药药后后不不同同时时间间的体

46、存量的体存量Rt=LDRt=LD5050-LD-LD5050(t)(t)。v本本法法特特点点:与与急急性性累累计计死死亡亡率率法法比比较较，主主要要优优点点是是结结果果更更精精确确、误误差差小小、死死亡亡指指标标在在曲曲线线中中段段。缺缺点点是是所所需需要要的的动动物成倍增加，而且分组、给药及时间把握上更加复杂。物成倍增加，而且分组、给药及时间把握上更加复杂。（三）微生物法（三）微生物法 v微微生生物物法法可可用用于于测测定定具具有有抗抗菌菌活活性性的的中中草草药药及及其其制制剂剂，其其原原理理主主要要是是含含有有试试验验菌菌株株的的琼琼脂脂平平板板中中抗抗菌菌药药扩扩散散产产生生的的抑抑菌菌

47、圈圈直直径径大大小小与与抗抗菌菌药药浓浓度度的的对对数数呈呈线线性性关关系系。选选择择适适宜宜的的敏敏感感菌菌株株测测定定体体液液中中抗抗菌菌中中草草药药的的浓浓度度，然然后后按按照照药药动学原理确定房室模型，并计算其药动学参数。动学原理确定房室模型，并计算其药动学参数。v本本法法特特点点:微微生生物物法法方方法法简简单单，操操作作容容易易，重重复复性性好好，灵灵敏敏度度高高，体体液液用用量量少少，可可不不进进行行分分离离提提取取，测测定定的的指指标标明明确确，可可直直接接反反映映药药效效，为为成成分分复复杂杂有有抗抗菌菌活活性性的的中中草草药药复复方方药药动动学学研研究究提提供供了了一一个个

48、新新的的思思路路。但但中中药药复复方方干干扰扰因因素素多多，同同时时血血清清有有效效成成分分很很难难达达到到有有效效抑抑菌菌浓浓度度，因因此此本本法法在中药复方药动学研究中应用还不多。在中药复方药动学研究中应用还不多。生物效应法与血药浓度法比较生物效应法与血药浓度法比较v相相对对于于血血药药浓浓度度法法而而言言，生生物物效效应应法法更更符符合合中中医医药药传传统统理理论论，即即整整体体思思想想、理理法法方方药药、辨辨证证论论治治等等，所所测测的的各各项项参参数数反反映映了了复复方方中中多多种种药药物物、多多种种成成分分的的综综合合疗疗效效和和协协同同效效应应，更更真真实实地地反反映映了了复复方

49、方制制剂剂的的体体内内动动态态过过程程，体体现现了了复复方方中中药药制制剂剂配配伍伍的的整整体体性性。而而且且，就就临临床床意意义义而而言言，药药物物效效应应半半衰衰期期比比血血药药浓浓度度半半衰衰期期更更为为重重要要，对对评评价价中中药药复复方方制制剂剂的的内内在在质质量量和和指指导导临临床床用用药药更更具具有有现现实实意意义义，因因此此该该法法近近年年来来发发展展较较快快。但但由由于于生生物物间间差差异异较较大大，故故测测定定误误差差比化学法大，且测定的参数具有表观性。比化学法大，且测定的参数具有表观性。药动学药动学-药效学结合（药效学结合（PK-PDPK-PD）模型）模型 v根根据据时时

50、间间-浓浓度度-效效应应三三维维关关系系，利利用用PK-PDPK-PD结结合合模模型型除除能能直直接接预预测测给给药药后后效效应应在在时时间间过过程程中中强强度度及及持持续续时时间间的的动动态态变变化化，获获得得一一般般药药动动学学参参数数和和药药物物在在体体内内变变化化规规律律等等信信息息外外，还还能能对对血血药药浓浓度度与与效效应应的的关关系系，药药物物进进入入血血液液后后如如何何发发挥挥效效应应以以及及影影响响效效应应的的因因素素等等问问题题有有更更清清晰晰的的认认识识。这这样样不不仅仅为为新新药药疗疗效效提提供供一一种种综综合合评评价价方方法法，而而且且指指导导如如何何制制定定合合理理