尽早使用长期获益课件.pptx

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1、AD的自然史与治疗现状的自然史与治疗现状2014-08-Ebixa Dept Slide-1第1页/共23页AD疾病进展自然史疾病进展自然史Delrieu J,et al.CNS Drugs.2011 Mar;25(3):213-26.早期中期晚期神经细胞胞体和轴突减少症状前期症状前期痴呆前期痴呆前期淀粉样沉积增加：淀粉样沉积增加：正常患者的早期检测正常患者的早期检测脑萎缩：痴呆脑萎缩：痴呆痴呆年认知功能神经神经退退行行性病变级联变化，性病变级联变化，tau蛋白增加和蛋白增加和p-tau蛋白缠结蛋白缠结皮质皮质淀粉淀粉样样变变突触功能障碍突触功能障碍&树突分枝树突分枝神经细胞胞体和神经细胞胞体

2、和轴突减少轴突减少早期早期中期中期晚晚期期痴呆痴呆进入痴呆期进入痴呆期第2页/共23页AD临临床床表现随疾病进程而进展表现随疾病进程而进展分期分期记忆记忆语言语言视空间视空间执行能力执行能力行为行为ADLs痴呆前期+NLNL+/-情感淡漠，抑郁NL轻度+命名障碍+情感淡漠，抑郁，神经症+中度+理解力下降+激越，易激惹+重度+失语症+激越，易激惹+NL=正常;+损伤加重第3页/共23页AD患者的生存时间患者的生存时间1.Todd S,et al.Int J Geriatr Psychiatry.2013 Nov;28(11):1109-24.2.Zanetti O,et al.Arch Gero

3、ntol Geriatr.2009 Suppl.1:237-243.痴呆诊断后的中位生存期为3.2-6.6年1AD患者的预期平均寿命为3-10年2起病年龄（初始出现症状）是预期寿命最主要的预测因子，60-70岁起病的诊断后生存时间可以达到7-10年，而在90岁起病的AD诊断后中位生存期则少于3年2第4页/共23页AD的预防和治疗的预防和治疗策略策略预防策略症状性治疗改变疾病进程的治疗抗淀粉样蛋白Tau蛋白相关神经保护神经修复治疗（Neurorestoration）第5页/共23页AD治疗治疗药物的临床试验进展药物的临床试验进展药物药物作用机制作用机制2期临床试验期临床试验 3期临床试验期临床试

4、验获准药物获准药物ChEIs胆碱脂酶抑制剂易倍申NMDA受体拮抗剂研发药物研发药物IVIg抗A多克隆抗体 显著ADAS-cog&CGIC终点终点达到失败Dimebon(latrepirdine)改善线粒体功能 5项显著终点终点达到失败Bapineuzumab 抗A单克隆抗体 主要终点丢失终点达到失败Semagacestat内分泌酶抑制剂 主要终点丢失 失败;放弃PF-04494700RAGE抑制剂继续ACC-001活化 A疫苗继续RemberTau聚集抑制剂 主要终点丢失?Tarenflurbil分泌酶调节剂 主要终点丢失 失败;放弃Tramiprosate直接结合A预防A聚集 主要终点丢失

5、失败;放弃罗格列酮Ppar 激动剂 主要终点丢失 失败;放弃PhenserineAChEI&抗淀粉样蛋白 主要终点丢失 失败;放弃Sirrocco烟碱激动剂 主要终点丢失终止第6页/共23页AD新型药物的研发困境重重，新型药物的研发困境重重，那么那么现有治疗选择下现有治疗选择下AD的的治疗治疗目标是什么？目标是什么？2014-08-Ebixa Dept Slide-1第7页/共23页现有治疗选择下现有治疗选择下AD的治疗目标的治疗目标改善临床症状提高患者（看护者）生活质量延缓疾病临床进展总体症状严重程度轻度重度时间未治疗成功治疗Geldmacher DS,et al.J Nutr Health

6、 Aging.2006 Sep-Oct;10(5):417-29.第8页/共23页易倍申易倍申尽早干预、长期治疗带来多重尽早干预、长期治疗带来多重获获益益 2014-08-Ebixa Dept Slide-1第9页/共23页1.Ferris SH,et al.Alzheimer Dis Assoc Disord.1997;11(2):S1-12.2.Mecocci P,et al.Int J Geriatr Psychiatry.2009;24(5):532-8.3.Galasko D.Alzheimer Dis Assoc Disord.1997;11(2):S33-9.4.Saxton J

7、,et al.poster presented at the 12th internation conference on alzheimers disease.2009 5.Ferris S,et al.Alzheimers Dement.2009;5(5):369-74.6.Winblad B,et al.J Nutr Health Aging.2010;14(9):770-4.7.Wilkinson D,et al.Int J Geriatr Psychiatry.2012;27(8):769-76.8.Mega MS,et al.Neurology.1996;46(1):130-5.9

8、.Gauthier S,et al.Int J Geriatr Psychiatry.2008;23(5):537-45.10.Cummings JL,et al.Neurology.1997;48(5 Suppl 6):S10-6.易倍申易倍申尽早使用尽早使用全面改善全面改善AD患者各项功能患者各项功能第10页/共23页易倍申易倍申显著延缓显著延缓AD患者疾病临床进展患者疾病临床进展Wilkinson D.Int J Geriatr Psychiatry.2012 Aug;27(8):769-76.出现显著临床恶化的患者比例（%）*与安慰剂相比，p0.001对6项为期6个月的随机双盲安慰剂对

9、照研究进行的一项汇总分析MMSE20中重度患者分析显示：易倍申组（20 mg/天）患者出现显著临床恶化的比例比安慰剂组降低近一半0510152025安慰剂（n=143/678）美金刚（n=86/797）21.1%10.8%*显著临床恶化定义：ADAS-cog下降4分，或SIB下降5分，伴ADCS-ADL19和CIBIC-plus任意的下降第11页/共23页易倍申易倍申尽早尽早治疗可使治疗可使AD患者临床获益最患者临床获益最大大对6项为期6个月的随机双盲安慰剂对照研究进行的一项汇总分析进一步对MMSE为15-19的患者亚组分析显示：易倍申治疗可使MMSE15-19患者出现显著临床恶化的比例降低超

10、过2/3，提示易倍申尽早治疗可使AD患者得到更多的临床获益出现显著临床恶化的患者比例（%）*与安慰剂相比，p=0.0003Wilkinson D.Int J Geriatr Psychiatry.2012 Aug;27(8):769-76.05101520安慰剂（n=12/261）美金刚（n=30/209）14.4%4.6%*显著临床恶化定义：ADAS-cog下降4分，或SIB下降5分，伴ADCS-ADL19和CIBIC-plus任意的下降第12页/共23页9项研究的荟萃分析结果进一步项研究的荟萃分析结果进一步验证易倍申验证易倍申显著延缓显著延缓AD患者的临床进展患者的临床进展01020304

11、05060三联总体功能认知9.439.838.124.416.148.643.435安慰剂美金刚P0.001P=0.01P0.001P0.001临床恶化*患者比例（%）荟萃分析纳入9项为期16-28周的随机双盲安慰剂对照研究，共2340例中重度AD患者（MMSE20）研究结果显示：易倍申20mg/日可显著降低AD各关键领域以及三项领域联合指标的临床恶化发生率Wilkinson D,et al.Dement Geriatr Cogn Disord.2014;37(1-2):71-85.*临床恶化：认知：ADAS-Cog降低4分，SIB降低5分或BGP-Cog1分功能：ADCS-ADL降低5分，A

12、DCS-ADL 193分或BGP-Dep3分总体：CIBIC-Plus三联：满足认知，功能和总体的所有恶化标准第13页/共23页易倍申易倍申初治初治AD患者效果更优患者效果更优Rainer M,et al.J Neural Transm.2011 Aug;118(8):1255-9.MMSE评分均值改变自基线改变(SEM)易倍申初治患者ChEI不佳换用易倍申周改善恶化奥地利进行的观察性上市后研究，为期4个月，共纳入377中重度AD患者，其中易倍申初治患者211例，ChEI治疗不佳后换用易倍申的患者106例亚组分析显示：易倍申初治患者的MMSE评分、ADL评分改善显著高于ChEI治疗不佳后换用易

13、倍申的患者*与基线比，p0.001+与换药组相比，p0.05ADL评分均值改变自基线改变(SEM)易倍申初治患者ChEI不佳换用易倍申周改善恶化第14页/共23页中国数据表明：易倍申中国数据表明：易倍申治疗治疗3个月可显著改个月可显著改善轻中重度痴呆患者的善轻中重度痴呆患者的ROSA总分总分研究共入组4986名痴呆患者以基线MMSE评分将患者分为轻度、中度、重度痴呆三个亚组治疗三个月，三个亚组ROSA总分均较基线呈显著性升高易倍申对不同程度痴呆患者均有显著疗效轻度中度重度050100150200250300227.7183.69134.7238.66*198.14*151.79*248.12*

14、211.07*167.11*基线4周末12周末10.77%#20.79%#41.25%#“优化易倍申临床治疗策略”研究报告：非干预、开放、12周、自然状态下的观察性研究评估盐酸美金刚治疗中国阿尔茨海默病患者*相对各自基线的组内比较p0.01#分值变化百分比的组间比较p0.001Poster adopted by AAIC 2014 proposal No.42757第15页/共23页易倍申易倍申治疗治疗3年显著年显著改善改善AD患者患者的总体的总体功能功能严重障碍量表总体功能量表均值自基线改变评分ABCD阶段ABCD阶段无改变安慰剂易倍申安慰剂易倍申研究周数研究周数两项为期24周的双盲安慰剂对

15、照临床研究患者纳入一项延续性研究共纳入560例患者研究结果显示：易倍申治疗3年显著改善中重度AD患者的SIB和CIBIC-PlusPierre N.Tariot,et al.45th American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting.2006*p0.001A阶段：双盲对照滴定期；BCD阶段：开放期，易倍申20mg/日剂量维持期第16页/共23页ChEI联合易倍申联合易倍申长期治疗显著长期治疗显著改善改善AD患者的痴呆患者的痴呆评分评分和生活质量和生活质量Rountree SD,et al.Alzheimers Dement.2

16、013 May;9(3):338-45.Blessed认知量表日常生活评分年BDS评分预测均值（95%CI）ADL评分依赖程度预测均值（95%CI）恶化恶化NO-RX：非药物治疗COMBO：联合治疗组一项前瞻性队列注册研究，共纳入382名AD患者比较ChEI单药治疗与联合治疗（ChEI+易倍申）的疗效研究结果显示：联合治疗组治疗4年显著改善AD患者的痴呆评分和生活质量，优于ChEI单药治疗第17页/共23页易倍申易倍申长期治疗显著延长长期治疗显著延长AD患者患者生存期生存期Lazzeroni LC,et al,et al.J Alzheimers Dis.2013 Jan 1;36(4):79

17、1-8.一项大样本回顾性队列研究，共纳入1255例AD男性退伍军人研究显示：接受易倍申治疗组患者的生存率显著高于多奈哌齐单药治疗组和多奈哌齐联合易倍申治疗组易倍申单药治疗的中位生存期约为多奈哌齐的两倍（8.9年 vs 4.6年）第18页/共23页易倍申易倍申延长延长AD患者生存期的患者生存期的可能可能原因原因易倍申的神经保护作用，阻断谷氨酸水平增高导致的神经毒性，可能存在改变神经退行性病变自然进程的作用药物的安全性对患者的生存期存在影响，既往研究表明，易倍申的安全性和耐受性更好，对疾病的预后存在正向的作用Lazzeroni LC,et al,et al.J Alzheimers Dis.2013 Jan 1;36(4):791-8.第19页/共23页总结总结针对AD疾病自然进程各阶段的临床药物开发尚在进行中基于目前现有的临床治疗选择目标是改善患者症状、提高生活质量、延缓疾病进展易倍申尽早使用、长期治疗可以显著改善患者临床症状、延缓疾病临床进展、延长患者生存期第20页/共23页易倍申易倍申 推荐维持治疗剂量推荐维持治疗剂量20mg每日一次每日一次易倍申药品说明书，2012，CFDA，批件号:2012B01039第21页/共23页尽早使用 长期获益感谢您的聆听2014-08-Ebixa Dept Slide-1第22页/共23页感谢您的观看！第23页/共23页