药物分析 抗生素类精选.pptx

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1、第一节抗生素类药物分析（1）重量单位 以抗生素中所含特定的抗菌活性部分（纯游离碱或游离酸）的重量1g作为1单位，即1mg=1000单位。如链霉素、红霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、土霉素；氯霉素、新生霉素酸、利福霉素SV等均以重量单位表示。用这种方法表示，对不同有机酸根的同一抗生素，只要单位一样或有效部分重量一样，则这一抗生素的各种盐类虽然称重不同，但实际有效含量是相同的。第1页/共52页第一节抗生素类药物分析（2）类似重量单位 以特定的纯抗生素制品盐的重量1g作为一个单位，即1mg1000单位，其中包括了无抗菌活性的酸根在内。如四环素盐酸盐（包括无生物活性的盐酸根在内）。这种类似重量单位，

2、虽然并不合理，但在国际上已经习惯沿用。（3）重量折算单位 以特定的纯抗生素制品的某一重量为一个单位而加以折算。如青霉素国际标准品（1952年）青霉素G钠称重0.5998g为1单位，即1mg=1670单位，则80万单位的青霉素G钠称重应为0.48g。第2页/共52页第一节抗生素类药物分析（4）特定单位 以一特定量的抗生素标准品（或对照品）作为1单位。如第一批杆菌肽国际标准品（1953年）杆菌肽A为1mg=55单位。制霉菌素（1963年）为1mg=3000单位等。这类抗生素的效价单位的精确定义很难确定，折算效价也难以计算，只能以国际标准品的效价单位，作为比较的基准。目前，抗生素的剂量原则上以纯品的

3、重量表示，并加注单位。如土霉素0.25g（250000单位）；但个别品种仍以习惯沿用，如青霉素仍用单位表示剂量。第3页/共52页第一节抗生素类药物分析4、抗生素微生物检定用标准品标准品是指与商品同质且纯度较高的抗生素，每1mg含有一定的活性单位，用作供试品效价测定时的标准。国际标准品是经过国际有关机构协议认定的每1mg含有一定单位的标准品。其单位称为国际单位。抗生素标准品效价单位的含义，世界各国应一致。抗生素的国际标准品是在联合国世界卫生组织生物检定专家委员会主持下，委托英国（伦敦）国立生物标准检定所负责（如标准品原料的挑选、理化分析、分装与分发等）。第4页/共52页第一节抗生素类药物分析我国

4、抗生素国家标准品就是按上述原则制订的。但是我国的特有品种则以理论上的纯品一定量定为1个单位，即为1g，以某批精制纯品作为原始标准品，再去标定暂行标准品或国家标准品。我国药典和部颁标准所规定的抗生素效价检定用标准品，是由中国人民共和国卫生部主持，由中国药品生物制品检定所统一负责，与国内有关的药检所或药厂对原料进行选择，理化分析、协作标定效价单位、分装、稳定性考查、分发等工作。每批标准品都有有效期的规定。第5页/共52页抗生素的效价测抗生素的效价测定定管碟法：管碟法：系利用抗生素在系利用抗生素在琼脂培养基内的脂培养基内的扩散作用，比散作用，比较标准品与供准品与供试品两者品两者对接种的接种的试验菌菌

5、产生抑菌圈的大小，以生抑菌圈的大小，以测定供定供试品效价的一种方法。品效价的一种方法。第6页/共52页3.3.抗生素的活性以效价单位来表示：抗生素的活性以效价单位来表示：每每mlml或每或每mgmg中含有某种抗生素的有效成中含有某种抗生素的有效成分的多少，用单位（分的多少，用单位（u u）或）或g g 表示。表示。1 1mgmg青霉素青霉素G G钠盐定为钠盐定为16671667单位单位 1 1mgmg青霉素青霉素G G钾盐的单位（钾盐的单位（u u）=1667356.4/372.5=1595u/mg=1667356.4/372.5=1595u/mg第7页/共52页-内酰胺类抗生素基本结构-内酰

6、胺环第8页/共52页青霉素类（13-1）头孢菌素类（13-2）本节主要介绍内容（13-1）（13-2）-内酰胺类抗生素的分类第9页/共52页单环-内酰胺类（13-3）碳青霉烯类（13-4）头霉素类（甲氧头孢，13-5）（13-3）（13-4）（13-5）-内酰胺类抗生素的分类第10页/共52页从以上结构分析：从以上结构分析：1.1.有一个四元的有一个四元的-内酰胺环；内酰胺环；2.-2.-内酰胺环通过内酰胺环通过N N1 1和邻近的第三碳原子与和邻近的第三碳原子与另一五元或六元杂环相稠合；另一五元或六元杂环相稠合；3.-3.-内酰胺环是平面结构，与稠合的五元或内酰胺环是平面结构，与稠合的五元或

7、六元杂环不共平面；六元杂环不共平面；4.4.与与N N1 1相邻的碳原子上（相邻的碳原子上（2 2位）连有一个羧基；位）连有一个羧基；5.5.除了碳青霉烯类外，除了碳青霉烯类外，-内酰胺环的内酰胺环的位上位上都有一个酰胺基侧链。都有一个酰胺基侧链。第11页/共52页1.-内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics分子中含的由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团第12页/共52页第13页/共52页青霉素类（13-1）头孢菌素类（13-2）本节主要介绍内容（13-1）（13-2）-内酰胺类抗生素的分类第14页/共52页立体结构稠合环不共平面环上取代

8、基的立体化学标位用和符号第15页/共52页Chapter1 抗生素1.1.都具有一个四元的)-内酰胺环。除诺卡菌素（NocardicinsNocardicins）为单环外，)-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二个杂环（另一个五元环或六元环）相稠合。青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。2.2.除单环 -内酰胺类抗生素外，与氮相邻的碳原子上（2 2或3 3位）连有一个羧基；3.3.青霉素类、头孢菌素类及诺卡菌素的 -内酰胺环羰基的3 3 位有一个酰胺基。4.4.三维立体结构：两个稠合环不共平面，青霉素类和头孢菌素类分别沿着C-5C-5和N-1N-1或C-6C-6

9、和N-N-1 1轴折叠。5.5.环上取代基的立体化学 环上取代基的立体化学标位用 和 符号。平面之下为 键;平面之上为 键 因此，-内酰胺环上的氢，头霉素C-7C-7上的甲氧基和青霉素类的羧基都用 表示，C-C-6 6（PenicillinsPenicillins）和C-7C-7（CephalosporinsCephalosporins等）的酰胺基团用 表示。6.6.青霉素类抗生素的母核上有3 3个手性碳原子，其绝对构型为 2 2S S、5 5R R、6 6R R；头孢菌素类抗生素的母核上有2 2个手性碳原子，其绝对构型为6 6R R、7 7R R。知识点：一、内酰胺抗生素的结构特点：第16页

10、/共52页5.5.环上取代基的立体化学 环上取代基的立体化学标位用 和 符号。平面之下为 键;平面之上为 键 因此，-内酰胺环上的氢，头霉素C-7C-7上的甲氧基和青霉素类的羧基都用 表示，C-C-6 6（PenicillinsPenicillins）和C-7C-7（CephalosporinsCephalosporins等）的酰胺基团用 表示。第17页/共52页二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 头孢菌素又称先锋霉素。天然的头孢菌素C(13-19)是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素，其结构由D-氨基己二酸和7氨基头孢烷酸（7-ACA）缩合而成。（13-19）第18页/

11、共52页与青霉素相比，头孢菌素C更稳定，具有耐酸、耐酶、毒性小等优点，但抗菌活性低，是因为7位侧链上D-氨基己二酸亲水性过强。头孢菌素C的优缺点及原因第19页/共52页头孢菌素的基本母核头孢菌素的基本母核-内酰胺环氢化噻嗪环7-ACA，7-氨基头孢烷酸第20页/共52页改造的部位有以下四处：（）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。（）7-氢原子。以甲氧基取代可以增加-内酰胺环的稳定性。（）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。（）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。第21页/共52页三三、-内酰胺类抗生素的稳定内酰胺类抗生素的稳定性性不稳定的结构因素：-

12、内酰胺环的羰基与内酰胺环的羰基与N1N1上的未用电子对不能上的未用电子对不能共轭，所以易受到亲电性或亲核性试剂的进攻，共轭，所以易受到亲电性或亲核性试剂的进攻，使使-内酰胺环破坏而失去活性。内酰胺环破坏而失去活性。第22页/共52页如青霉素遇酸发生水解的同时，进行分子重排。pH=4，生成青霉烯酸（13-28）；pH=2生成青霉二酸（13-29）；加热进一步分解生成青霉醛（13-30）和D-青霉烷胺（13-31）。（13-28）（13-29）（13-30）（13-31）（一）遇酸或碱发生分解反应第23页/共52页青霉素如遇碱或特异性酶（青霉素酶），-内酰胺环首先破裂，分解为青霉酸（13-32）；

13、如加氯化汞溶液或加热，也可进一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。（13-32）青霉素如遇胺和醇时，胺和醇也会进攻青霉素如遇胺和醇时，胺和醇也会进攻-内酰胺环，发生内酰胺环，发生类似碱水解的类似碱水解的-内酰胺环的开裂，产生为相应的酯或酰胺。内酰胺环的开裂，产生为相应的酯或酰胺。金属离子、温度和氧化剂均可催化上述反应。金属离子、温度和氧化剂均可催化上述反应。第24页/共52页头孢菌素类抗生素是由-内酰胺环和氢化噻嗪六元环并合的，由于六元环的张力比五元环小，且C2与C3位双键可与-内酰胺环上氮原子未共用的电子对共轭，因此头孢菌素类比青霉素类稳定。第25页/共52页第二节第二节 -内酰胺类抗生素内酰胺类

14、抗生素 包括青霉素族和头孢菌素族化学结构：青霉素类头孢菌素类6-APA7-ACA1432435126第26页/共52页（二）性质*与碱金属成盐 易溶于水pKa=2.52.81.酸性 羧基*与有机碱成盐 难溶于水第27页/共52页2.旋光性（5%头孢唑啉钠溶液 18 24）手性C第28页/共52页3.UV共轭体系第29页/共52页二、鉴别试验（一）呈色反应1.羟肟酸铁反应 内酰胺OH-红、棕、褐色Fe3+/3H+第30页/共52页OH-Fe3+/3H+红、棕、褐第31页/共52页紫外吸收 青霉素类母核没有共轭系统，没有紫外吸收 但青霉素类药物在弱酸性下水解，可以产生具有共轭双键的青霉烯酸，在紫外

15、光区有吸收。侧链中有苯环等取代基的药物，在紫外光区也有吸收。像苄青霉素。第32页/共52页头孢菌素类分子中有共轭体系（OCNCC）在260nm处有最大吸收。第33页/共52页3.茚三酮反应第34页/共52页-氨基、伯胺某些羟基胺类酮式烯醇式茚三酮茚三酮缩合蓝紫色蓝紫色第35页/共52页4.双缩脲反应-内酰胺类（开环分解）似肽键似肽键第36页/共52页蓝紫色蓝紫色第37页/共52页5.与变色酸-硫酸反应活泼“-CH2-”青霉素阿莫西林氨苄西林（分解）变色酸显色第38页/共52页6.与重氮苯磺酸反应（偶合）酚羟基头孢哌酮第39页/共52页链霉胍链霉胍链霉糖链霉糖N-甲基甲基-L-葡萄糖胺葡萄糖胺第

16、40页/共52页链霉素 坂口反应麦芽酚反应 UV3个碱性中心链霉胍链霉糖第41页/共52页坂口反应坂口反应N-甲基葡萄甲基葡萄糖胺反应糖胺反应麦芽酚反应麦芽酚反应第42页/共52页坂口反应麦芽酚反应N-甲基葡萄糖胺反应第43页/共52页链霉素 坂口反应麦芽酚反应 UV3个碱性中心链霉胍链霉糖第44页/共52页庆大霉素本身无紫外吸收，可衍生化max=330nmpH10.4巯基醋酸第45页/共52页两性弱酸性、UV、FR弱碱性第46页/共52页 氨基糖苷类抗生素是由一个或多个氨基糖分子和非糖部分的氨基氨基糖苷类抗生素是由一个或多个氨基糖分子和非糖部分的氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。环醇通过

17、氧桥连接而成的苷类抗生素。分类分类天然氨基苷类：天然氨基苷类：链霉素、庆大霉素、链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素。新霉素。人工半合成氨基苷类：人工半合成氨基苷类：阿米卡星、奈阿米卡星、奈替米星、异帕米星等。替米星、异帕米星等。第48页/共52页4.大环内酯类抗生素MacrolideAntibiotics一类弱碱性的抗生素，因结构中含有一个内酯结构的大环而得名结构：十四元大环红霉素及其衍生物红霉素及其衍生物 十五元环 阿齐霉素阿齐霉素十六元大环麦迪霉素麦迪霉素 白霉素白霉素 交沙霉素，螺旋霉素等交沙霉素，螺旋霉素等第49页/共52页氯霉素D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺第50页/共52页旋光性：两个手性碳，有四个旋光异构体，1R，2R(-)或D-(-)苏阿糖型有抗菌活性。在无水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性.临床使用的合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。第51页/共52页感谢您的观看！第52页/共52页