药用天然高分子材料.pptx

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1、1(2)性质 分子量 阿拉伯胶为高分子化合物，相对分子质量为2.0105-30105，由于测定方法的不同和样品本身的不均一，已报道的平均分子量有很大的差异，数均相对分子质量26.5105-3.2105。将阿拉伯胶用蛋白酶处理后，则其重均相对分子质量为1.8105。形状 天然阿拉伯胶多呈大小不一的泪珠状圆球颗粒，呈略透明的琥珀色；精制胶粉则为白色粉末或片状，相对密度1.35-1.49；无色可食。阿拉伯胶干粉非常稳定，可以长久贮存数十年也不发生形状的变化。溶解度 阿拉伯胶分子量虽大，但由于具有高度分枝状结构，在水中溶解度为多糖化合物之首，可达50。它具有高度的水溶性和较低的溶液黏度，易溶于冷热水，

2、属于水溶性胶，但不溶于乙醇，能溶解于甘油或丙二醇(1:20)，不溶于其他有机溶剂。第1页/共43页2黏度 由于阿拉伯胶大分子化学结构上有较多的支链而形成粗短的螺旋结构，因此它的水溶液具有一定的黏稠性和黏着性。在常温下都有可能调制出50含量的胶液，阿拉伯胶是典型的“高浓低黏”型胶体。阿拉伯胶溶液的黏度视材料来源而不同。介质pH值及氯化钠通过影响其分子链上羧基的解离程度，从而影响溶液的黏度。如下图所示。pH值及氯化钠离子影响阿拉伯胶分子链上的核酸的游离程度，从而影响它的黏度，如在pH值为2.5以下(羧酸处于非解离态)和pH值为10以上(钠离子的增加，对羧酸起到屏蔽作用，分子呈折叠形)黏度显著下降。

3、在pH=2.5-10时，由于解离型增加，带电基团的排斥作用和折叠形分子的展开，黏度增加。第2页/共43页3pH值及盐浓度对阿拉伯胶水溶液黏度的影响 第3页/共43页4流变性 溶液含量在40以下仍呈牛顿流体，具有牛顿流体的特点。只有当含量高达40以上时，溶液的特性才开始表现出假塑性流体特性。酸稳定性 阿拉伯胶分子中含有酸性基团，溶液的自然pH值也呈弱酸性，在pH=2-10时稳定性良好，溶液易霉变，其溶液可用微波辐射灭菌。溶液的最大黏度约在pH=5-5.5附近，但在pH值在4-8范围内变化对其阿拉伯胶性状影响不大，具有酸环境较稳定的特性。热稳定性 一般性加热胶溶液不会引起胶的性质改变，但长时间高温

4、加热会使得胶体分子降解，导致乳化性能下降。兼容性 阿拉伯胶能与大部分天然胶和淀粉相互兼容，在较低pH值条件下，阿拉伯胶与明胶能形成聚凝软胶用来包裹油溶物质。第4页/共43页52.来源与制备(1)来源 阿拉伯胶来源于豆科的金合欢树属的树干创伤分泌渗出物。迄今为止，发现的金合欢树种已达1100种之多，大多遍布于非洲、大洋洲及南美洲等热带及亚热带地区，大多数金合欢树种都能在特定的条件下分泌一定量的胶，但商品化的阿拉伯胶则主要来源于非洲的金合欢树种，特别是苏丹，其产量占全球的70。阿拉伯胶的名称起源于该胶最早的贸易起源于阿拉伯世界。(2)制备 在树干将树皮切口、剥脱一块树皮，促使树木分泌树胶，数日后逐

5、树人工采集在树干割口处干燥凝固的渗出物，再经人工剔除异物(树皮、砂粒等)，按大小分级得原始胶。不同产地来源的阿拉伯胶有许多不同点，但最高质量的阿拉伯胶是半透明琥珀色无任何味道的椭球状胶。这些阿拉伯原胶(原始胶)再经过工业化的去杂，或者用机械粉碎加工成胶粉或加工成方便溶化的破碎胶。第5页/共43页63.应用 阿拉伯胶作为药剂辅料历史悠久，口服安全无毒，家兔口服LD50为8g/kg，但由于含异种蛋白和多糖，故不宜作注射剂用附加剂。黏合剂 1025%含量水溶液(俗称阿拉伯胶浆)，特点是黏附力强，可作丸剂、片剂等固体制剂的黏合剂，但使所制软材不易混合均匀，难以干燥，制成的颗粒坚硬，崩解时限和药物溶出速

6、率慢，故常与淀粉浆混合使用，弥其不足。乳化剂 阿拉伯胶是一种表面活性剂，可供制造内服用的O/W型乳剂，其乳化作用主要在于它形成界面膜的内聚力很大并具有弹性之故。因制成的乳剂干燥后常形成一层硬膜，故不宜作外用乳剂的乳化剂。阿拉伯胶的乳化作用极快，但分散度较小，常以阿拉伯胶与西黄蓍胶(15:1)合用，增加乳剂的黏度和稳定性。第6页/共43页7微囊材料 阿拉伯胶是一种常用天然水溶性包囊材料。它具有高度的溶解性，优良的乳化能力和干燥性能。且具溶液黏度低、成膜性好及成本低廉等特点。与明胶复配的囊材适宜喷雾干燥生产微胶囊。其他 用作助悬稳定剂、胶囊稳定剂、增稠剂、缓释剂和保护胶体。举例 胰酶肠溶衣片 胰酶

7、15份，微晶纤维素10份，乳糖60份，阿拉伯胶粉10份与低黏度海藻酸钠5份混合后用水制粒，干燥即得。第7页/共43页8二、甲壳素、壳聚糖及其衍生物 1.结构与性能(1)结构 甲壳素(chitin)又名几丁质、甲壳质、壳多糖，是由N-乙酰-氨基葡萄糖以-1,4-苷键连接而成的线性氨基多糖，广泛存在于节足动物(蜘蛛类、甲壳类)的翅膀或外壳及真菌和藻类的细胞壁中。动物甲壳素的相对分子质量在1.0107-2.0107，经提取后相对分子质量在1.0106-1.2106。在甲壳素分子中，由于乙酰氨基的存在，分子内氢键作用很强，形成类似纤维素的有序大分子结构。甲壳素是N-乙酰-氨基葡萄糖以-1,4-苷键结合

8、而成的一种氨基多糖，其基本结构是壳二糖(chitobiose)单元，它的结构与纤维素类似，在纤维素的2位羟基上代入乙酰氨基(CH3CONH-)构成-1,4结合N-乙酰-氨基葡萄糖聚合物。第8页/共43页9甲壳素的结构式 甲壳素经浓碱处理脱乙酰基即制得壳聚糖(chitosan简称CS)，壳聚糖又称脱乙酰几丁质、甲壳胺、可溶性甲壳素、黏性甲壳素。其相对分子质量在3.0105-6.0105是葡萄糖胺相互之间以-1,4-苷键连结而成的多聚线性碱性多糖。二者结构如下图(a)、(b)所示。第9页/共43页10甲壳素、壳聚糖的结构(RH)第10页/共43页11(2)物理性能 甲壳素为白色无定形固体或半透明的

9、片状物，约270分解，不溶于水、稀酸、稀碱和乙醚、乙醇等有机溶剂，可溶于无水甲酸、浓无机酸(如HCl，H2SO4，H3PO4)、含8%氯化锂的二甲乙酰胺以及氯代醋酸和某些有机溶剂组成的二元溶剂。这是由于甲壳素分子中有乙酰胺基存在，分子间形成很强的氢键所致。其溶于浓酸时伴随着降解发生，相对分子质量由1.0107-2.0107明显降至3106-7106。甲壳素在水及有机溶剂中的这种难溶性质，限制了它的应用，一般须经化学改性成甲壳素衍生物供使用。壳聚糖是含游离氨基的碱性多糖，为阳离子聚合物，可溶于矿酸、有机酸及弱酸稀溶液成透明黏性胶体，在氯代醋酸与某些氯代烃组成的二元溶剂中能溶解或溶胀。脱乙酰度是壳

10、聚糖的重要的性质之一，它表明在壳聚糖分子中自由氨基的量。第11页/共43页12 甲壳素和壳聚糖分子中含有-OH，-NH极性基团，具较好的吸湿性、保湿性。但壳聚糖吸湿性很强，仅次于甘油，比聚乙二醇、山梨醇高。将壳聚糖粉末置密闭器中，在常温、干燥条件下，至少3年内可保持质量稳定。但吸湿或水溶液不稳定，会产生分解，分解速度随温度的升高而加快。(3)生物降解性 甲壳素分子中的苷键可以在甲壳素酶、溶菌酶、N-乙酰葡萄糖胺酶等多种酶的催化下水解生成一系列甲壳素低聚糖和乙酰氨基葡萄糖；壳聚糖则在甲壳胺酶、壳二糖酶催化下水解，生成相应的水解产物低聚壳聚糖和葡萄糖胺。甲壳素/壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性

11、和生物降解性，降解产物一般对人体无毒副作用，体内不积蓄，无抗原免疫性。第12页/共43页13(4)生物活性 抗肿瘤作用 甲壳素可选择性地凝聚白血病的L1210细胞，腹水癌C，对正常的红细胞、骨髓细胞无影响。抗菌、杀菌作用 脱乙酰度为30和70的甲壳素能提高宿主抗大肠杆菌感染能力。壳聚糖可抑制细菌、霉菌生长。止血作用 作为止血剂有促进作口愈合、抑制伤口愈合纤维增生、并促进组织生长的功能，对烧、烫伤有独特疗效。其他作用 壳聚糖为天然抗酸剂，具中和胃酸、抗溃疡作用，还可降低肾病患者血清胆固醇、尿素及肌酸水平。在医药，农药制剂开发中作缓释剂载体辅料，合成人工器官(人工皮肤、黏膜、腿、牙、骨)及骨固定棒

12、材。第13页/共43页142.甲壳素与壳聚糖的制备(1)来源 甲壳素是仅次纤维素的天然来源聚合物，是地球上数量最大的含氮有机化合物，据估计自然界每年生物合成的甲壳素将近100亿吨。其在自然界的分布极广，存在于低等植物菌类、藻类的细胞，高等植物的细胞壁，以及节肢动物(虾蟹)的甲壳，乌贼的骨架，昆虫的外壳、内脏衬里、筋腱及翅上的覆盖物等。动物的甲壳主要由壳多糖和碳酸钙所组成，在虾壳等软壳中含壳多糖15%-30%和碳酸钙34-40%，蟹壳等硬壳中含壳多糖15-20和碳酸钙75，一些霉菌的细胞壁也含有壳多糖。第14页/共43页15(2)制备甲壳素的制法 工业提取甲壳素，多以虾、蟹的甲壳为原料。甲壳中除

13、含有甲壳素外，还有无机盐(碳酸钙和磷酸盐)、蛋白质和色素三类杂质共存。所有报道的以虾、蟹为原料提取甲壳素的方法，均是围绕通过化学处理分离这三类杂质而进行。一般步骤：酸浸泡脱无机盐，稀碱浸泡或加热分解蛋白质，氧化脱去色素等。微晶甲壳素的制法 微晶甲壳素的制法有以下几种：(a)将甲壳素粉加入20的65H2SO4中，1h后滤去杂质，用水稀释至H2SO4的含量为30%，析出悬浮，过滤并水洗至中性，干燥，得粒度80m的微晶甲壳素；(b)将甲壳素粉置含磷酸的正丁醇溶液中，加热回流2h，迅速将水解液置水中骤冷，放入掺合器中剪切长链，洗涤，冷冻干燥，得微晶甲壳素；(c)将甲壳素粉投入2molL-1HCl中煮沸

14、5min，过滤，水洗，干燥即得。第15页/共43页16壳聚糖的制法 将粉末状或片状甲壳素按固液比约为1:3浸泡于45%NaOH溶液中，在70保温12h左右，并不断搅拌，脱除乙酰基。脱乙酰基完毕后，过滤，滤液回收，可用于配制稀碱溶液。滤渣则用大量水洗呈中性，沥干后，在70干燥，即得白色壳聚糖。在脱乙酰化过程中，由于溶剂化作用，部分糖苷键会发生水解而导致分子量降低，为了避免大分子被破坏，可加硼氢化钠(1)溶液或通氮等。3.甲壳素/壳聚糖及其衍生物的应用 甲壳素和壳聚糖是20世纪70年代开始进行应用研究的药用辅料，口服安全无毒，无皮肤刺激和眼刺激，对人体有良好的相容性，目前已被公认为是很有发展前途的

15、天然高分子材料，各工业先进国家正在加快实用化进程。甲壳素和壳聚糖及其衍生物由于其优异的性能，可作为药物制剂的多种辅料。第16页/共43页17缓释制剂辅料 缓释制剂中控制药物释放的高分子载体至关重要，要求能使片子不崩解，和很好的可降解性。利用甲壳素的多孔海绵状性质，作缓释剂的载体，将抗生素、蛋白质或生物碱填入甲壳素的细小空穴中，可控制释药时间在24h-2个月，达到理想的治疗效果。例如，争光霉素副作用大，将其加入甲壳素粉，氯化锂和二甲基乙酰胺的混合物中，再将混合物通过挤出机挤入丙酮中，凝固后分离出颗粒，洗涤，干燥，即成为副作用小、能缓慢释放药物的制剂。文献中已报道有：作片剂的填充剂(稀释剂)、黏合

16、剂，改善药物的生物利用度及压片的流动性、崩解性和可压性；作植入剂的载体，在体内具有可降解性；作控释制剂的赋形剂和控释膜材料；微囊和微球的囊材；抗癌药物的复合物；薄膜包衣材料和透皮给药制剂的基质等。举例 第17页/共43页18三、透明质酸 1.结构与性质 透明质酸(hyaluronic acid缩写HA)又名玻璃酸，是由-1,4葡萄糖醛酸和-1,3乙酰氨基葡萄糖结合的双糖重复单位联结构成的一种线性酸性黏多糖，它是一种黏弹性生物多聚糖，分子链的长度及分子量是不均一的，双糖单位数为300-11000对，平均相对分子质量约为5.0104-8.0106，医用级要求其相对分子质量为1106-2.5106，

17、化妆品级为5105-1.5106。其结构式如下：第18页/共43页19 HA为白色、无臭、无味、无定形粉末，有吸湿性，不溶于有机溶剂，溶于水，具有较高的黏性。同时具有很好的润滑作用。下列因素会影响透明质酸的黏度，如pH值低于7或高于7，或有透明质酸酶共存，引起分子中糖苷健水解，或有还原性物质(如焦性没食子酸、抗坏血酸或重金属离子)存在和光线(紫外线、电子束辐射)照射引起分子解聚等，均可造成黏度下降。第19页/共43页202.来源与制备方法 HA普遍存在于动物和人体内，如皮肤、肌肉、软骨、脐带、人血清、关节滑液、脑、鸡冠、眼玻璃体、鸡胚、动脉和静脉壁等均含有HA。常用的提取原料有雄鸡冠、脐带、牛

18、眼等。透明质酸常以蛋白复合物的形式存在于细胞间隙，在鸡冠和脐带、皮肤以凝胶形式存在，在眼玻璃体和滑液中以溶解形式存在。在制取高纯度HA时，需要除去蛋白质、核酸和脂类等杂质，方法稍有不当，分子量就会降低或变成无效物质。由于提取HA的原料稀少而提取成本高，致使透明质酸的价格也比较昂贵。近年来利用细菌将廉价的葡萄糖转化为HA的发酵法制备HA使产量不受限制，产品纯度提高，成本相对降低。第20页/共43页21(1)以动物组织为原料的制备方法 由于采用的原料不同，具体制备过程也有很大差异，以公鸡冠、人脐带、皮肤、羊眼球为原料时，包括下列几个主要过程：新鲜组织预处理、浸提、沉淀、精制、干燥等。浸提液一般为含

19、抑菌剂的0.1mol/L氯化钠液，沉淀剂用乙醇或丙酮。这样得到的HA粗提液，往往会含有较多杂蛋白，需进一步分离纯化，可用D315大孔离子交换树脂处理。第21页/共43页22(2)发酵法制HA 微生物发酵法是HA生产的重要途径之一，发酵法生产的HA具有产量不受原料资源限制，且成本低、分离纯化工艺简捷、易于规模化生产等特点。一般工艺流程：试管菌种接入三角瓶中，37振荡培养12-18h，接入已灭菌的种子罐中，接种比例为1:200，培养12-18h，镜检菌体生长良好，无杂菌后接人已灭菌的发酵罐中，接种比例为1：10。发酵过程中，需要检测的参数主要有pH值、溶氧量、葡萄糖含量、发酵液黏度、HA含量和菌体

20、密度等。当葡萄糖含量接近零时，发酵结束，进行分离纯化，最后用有机溶剂沉淀、真空干燥制得产品。其中，从发酵液中提取HA的过程分为初提，即除去发酵液中菌体并回收得到初级HA，再经除蛋白质、核酸及重金属等可得精制HA。HA的初提方法有大量稀释膜滤法，高速离心法及有机溶剂法等。第22页/共43页233.应用 天然的高分子多糖HA(hyaluronic acid)多年来作为药物已广泛应用于眼科和骨科医学实践，近年来HA及其衍生物作为药用辅料也得到广泛的关注。商品HA一般为钠盐形式-透明质酸钠(Sodium hyaluronate缩写SH，又名玻璃酸钠)，是透明质酸羧基与钠金属离子所成的盐。在眼科制剂中用

21、HA的含量0.1-0.25即能够增强角膜表面水的存留，增加角膜的润湿性，提高眼部用药的生物利用度。在骨科，其作为黏性补充液治疗多种外伤性关节炎，骨关节炎等也取得较好的疗效 一些含SH(HA)的制剂见下表第23页/共43页24第24页/共43页25四、海藻酸钠及其盐(1)结构 海藻酸钠(sodium alginate)为褐藻的细胞膜组成成分，一般以钙盐或镁盐存在。海藻酸盐类于1881年首先被发现，但其结构式直至1965年由于核磁共振技术的发展才被确定。海藻酸由聚-1,4-甘露糖醛酸(-1,4-D-mannosyluronic acid,M)与聚-1,4-L-古洛糖醛酸(-1,4-L-gulosy

22、luronic acid,G)结合的线型高聚物，相对分子质量约为2.4105,其结构式如下图所示。1.结构与性质 第25页/共43页26(2)性质 海藻酸钠为无臭、无味、白色至淡黄色粉末。海藻酸钠不溶于乙醇、乙醚。海藻酸钠与下列一些化合物有相容性，其中包括增稠剂(黄原胶、瓜尔豆胶、西黄蓍胶)、合成高分子药用材料(如卡波沫)、糖、油脂、蜡类、一些表面活性剂(如吐温)和一些有机溶剂(如甘油，丙二醇，乙二醇等)。海藻酸钠的胶凝作用与其分子中古洛糖醛酸的含量和聚合度有关，古洛糖醛酸(G)含量越高则凝固硬度越大。甘露糖醛酸(M)刚柔性较大，海藻酸钠凝胶的溶胀性与其中M单体在内部的溶胀有关。海藻酸钠贮藏时

23、易染菌，进而影响其溶液的黏度，溶液可用环氧乙烷灭菌。本品外用时可加0.1%的氯甲酚、0.1%的氯二甲苯酚或对羟基苯甲酸酯类作防腐剂。第26页/共43页272.来源与制备 海带、海藻和巨藻是制备本品的主要原料。以海藻为原料的制备工艺简述如下:将原料海藻以水洗净，除去附着的盐分和夹杂物，切成细丝。以低浓度的酸性溶液浸泡，除去盐类及可溶性蛋白质等水溶性成分。加热至40-50，加入碳酸氢钠，使海藻膨化成黏稠状，此时反应pH值约为12，海藻酸钙转化为海藻酸钠，反应生成的碳酸钙析出沉淀。为使反应液达到高pH值，也可使用一部分氢氧化钠。分离出的海藻酸钠加水稀释、过滤、漂白后，加少量硫酸使凝胶沉淀，将凝胶置离

24、心机分离，除去可溶性成分后，将其混悬于甲醇中，加入计算量的氢氧化钠或碳酸钠中和，可得海藻酸钠，用压榨法除去甲醇，干燥、粉碎即得。第27页/共43页283.应用 海藻酸钠可用于口服及局部外用，其应用浓度为：在片剂中可用作黏合剂(1-3)、崩解剂(2.5-10)、增稠剂及助悬剂(1-5g/100m1)、乳剂的稳定剂(1-3g/100m1)，糊剂及软膏基质(5-10)。最近还用作药物的水性微囊的膜材，以代替用有机溶剂的包囊技术和用作缓释制剂的载体。举例 胰酶肠溶衣片 胰酶15份，微晶纤维素10份，乳糖60份，阿拉伯胶粉10份与低黏度海藻酸钠5份混合后用水制粒，干燥即得。第28页/共43页29五、胶原

25、 1.结构与性质 胶原(collagen)为源于动物组织的一种结构蛋白，是组成胶原纤维的一种纤维蛋白。存在于动物(猪、牛、禽等)的结缔组织(包括软组织、动物皮和腱骨)和硬骨料组织，约占哺乳动物总蛋白的1/3。胶原蛋白含有18种氨基酸，其中脯氨酸、甘氨酸和赖氨酸的含量较高。胶原能吸水膨胀，但不溶于水。与水共热时，能断裂部分肽键生成分子量较小的明胶(相对分子质量在1.5104-2.5104之间)，胶原蛋白作为一种聚两性电解质(等电点为7.6)，在酸性介质中，胶原分子内肽键的酰胺基能够和H+作用成盐，多肽链上的赖氨酸、精氨酸和组氨酸残基的作用使胶原蛋白成为一个很弱的聚阳离子电解质。从生物体内提取出来

26、的胶原蛋白，由于酶解作用，失去了原有的三股螺旋结构，故也称变性胶原，能够溶于酸性介质。第29页/共43页302.胶原的来源与制备 制备胶原的材料来源广泛，但主要以动物组织如猪皮、牛皮、猪和牛的跟腱、鱼鳞、鱼皮、禽爪、蜗牛等为提取的原料。胶原的制备技术历史较长，方法多样。如最早是1929年以磷酸溶解动物骨组织提取胶原；19601961年完成从动物真皮组织并纯化胶原；到1962年由United shoe Machinary公司开发成功商业化提取胶原技术。近年来，随着生物技术的发展，又可用基因重组技术生产人胶原。目前，医药用胶原主要是采自禽爪、牛跟腱、猪肌腱和马肌腱。如意大利的产品GELFIX，系取

27、自牛跟腱的冻干胶原；中国珠海生化制药厂生产的胶原海绵，是用猪肌腱经酶消化、冻干制得白色致密纤维膜状物-胶原海绵。也可从马肌腱提取的胶原溶液冻干制成海绵体。第30页/共43页31(1)从禽爪中提取I型胶原 工艺路线 禽爪-清洗消毒-切碎-分散于有机酸中泡胀-去除结缔组织上的骨组织-结缔组织除钙-磨粉-粉末-酸中泡胀-调pH值升高使产品沉淀-干燥-产品。(2)从小牛真皮提取I型胶原 将新鲜牛皮去毛及皮下脂肪，洗净切成薄片，于10倍体积的0.5mol/L乙酸中捣碎成糊状，继续搅拌，离心(4，200r/min)，取上清液经NaCl盐析，离心，弃去上清液，沉淀用0.5mol/L酸溶解，置入透析袋，在1%

28、乙酸中透析得浓胶原液，分装，冻干得白色纤维状固体产品。本工艺所得干燥胶原可分散在1醋酸与透明质酸(5:1)的混合液中形成均匀的弥散体系，具促进纤维细胞生长和伤口愈合作用。该工艺生产的I型胶原具独特的三线螺旋结构，低温下在等渗的生理盐水中溶解无流动液体，当温度升至生理温度(37)时，12-15s内会重新组成新的三线螺旋体结构的胶原体纤维，并转变成弹性的白色胶状固体。第31页/共43页32(3)基因重组技术生产人胶原 目前，采用基因重组技术生产人胶原的方法已经形成。美国Collagen公司(胶原公司)将特定乳腺表达系统(如人胶原表达系统)微量注射到受精卵母细胞后，移植到哺乳动物母体，使其怀胎足月，

29、得到能产生重组人胶原奶汁的哺乳动物，再从该转基因动物的奶汁中提取人胶原。这种方式产生的人胶原是不含其他类型胶原杂质的单一型胶原。第32页/共43页333.胶原在药物制剂中的应用 胶原作为一种重要的生物材料是可在体内降解的辅料，用于代替给药系统所采用的不能生物降解的高分子辅料。研究结果证实，胶原和以胶原蛋白为主的复合材料在创伤修复、作为贴壁细胞培养的微载体、及药物控制释放系统提高药物的长效性方面，均取得满意的效果；尤其在作为药物载体脂质体的包覆基质、减少网状内皮系统对脂质体的吞噬作用方面，效果比较明显。例如：一种由吲哚美辛和胶原蛋白制成的新型制剂-吲哚美辛胶原蛋白烧伤膜，由质地轻而多孔的胶原海绵

30、状膜作为基质辅料，一侧附有黄色药层。这种新型制剂具有缩短烧伤创面愈合时间，尽快消炎、止痛的功效。胶原还是一种安全、有效的软组织缺损的整形材料，可用于软组织及骨缺损修复。用胶原可作为角膜保护剂，在实施白内障手术时使用，可保护眼角膜不受损伤。另外，以胶原制成高强度纤维，可作为手术缝线；以胶原制备成贴剂、凝胶剂、喷雾剂、散剂等，可用于创伤治疗和伤口止血。第33页/共43页34六、明胶 1.明胶的结构性质 明胶(gelatin)的性质与胶原蛋白的结构有关，胶原蛋白的分子水解时，三股螺旋互相拆开，而且肽链有不同程度的断裂，生成能够溶于水的大小不同的碎片，明胶实际上就是这些碎片，市售明胶呈淡黄色，外形有薄

31、片状、粒状，无味，无臭。潮湿后，易为细菌分解。明胶的相对分子质量在1.5104-2.5104之间。(1)溶胀和溶解 在冷水中久浸即吸水膨胀并软化，质量可增加5-10倍。在热水中(加热至40)即完全溶解成溶液。水溶液中明胶分子的构型、物理性质随所处的环境而不同。明胶水溶液中分子存在两种可逆变化的构型：溶胶形式A与凝胶形式B。溶胶形式A存在于较高的温度(35)以上。在15-35的范围内，两种形式的明胶分子成平衡状态共存。第34页/共43页35(2)黏度 明胶溶液具有很高的黏度，它在室温下容易形成网状结构，妨碍流动，因而黏度增加。明胶分子量愈大，分子链愈长，则愈有利于形成网状结构，黏度也愈大。(3)

32、凝胶化 明胶溶液可因温度降低而形成具有一定硬度、不能流动的凝胶，明胶溶液形成凝胶的浓度最低极限值约为0.5，凝胶存在的温度最高为35。(4)稳定性 明胶在室温、干燥状态下比较稳定，可放置数年，明胶(胶囊)应尽可能在低温保存。在水溶液中，明胶能缓慢地水解转变成分子量较小的片断，黏度下降，失去凝胶能力，65以上解聚作用加快，加热至80持续1h后，凝胶冻力将减少50，分子量越小，分解越快。明胶对酶的作用很敏感。第35页/共43页362.明胶的来源与加工制备 明胶是胶原蛋白部分水解后得到的一种制品。药用明胶按制法分为酸法明胶(gelatin A)和碱法明胶(gelatin B)，其制法分述如下。(1)

33、酸法 酸法处理可以降低成本，缩短原料预处理时间。其制法是：将原料(一般是猪皮)先用冷水洗净，浸渍于pH值为1-3的酸液(含量不超过5的盐酸、硫酸或磷酸)，在15-20消化至完全胀开(约24-48h)，再用水将胀化的原料洗去过量的酸，在pH=3.5-4时，用热水提取。(2)碱法 将原料(一般用除去矿物质的动物骨骼或羊皮制造)浸泡在1520的氢氧化钙中1-3个月，许多杂质，如蛋白质类黏性物质，能在这种条件下溶解而被除去。一般认为碱法明胶比酸法明胶纯些。经碱处理洗去残留氢氧化钙，最后用酸(盐酸、硫酸或磷酸)中和，再用热水提取。上述两种处理的明胶热水提取液，再经过滤，蒸发，浓缩(SO2漂白)，冷却成胶

34、片，在控温的条件下烘干，研磨成所需大小的颗粒。第36页/共43页373.明胶在药物制剂中的应用 由于明胶的凝胶具有热可逆性，冷却时凝固，加热时熔化，这一特性使其大量应用于制药工业，在制剂生产中，最主要的用途是作为硬胶囊、软胶囊以及微囊的囊材。例如，国内有学者以对乙酰氨基酚为模型药物，采用甲醛蒸气交联明胶胶囊的方法制备了胃内滞留型控释胶囊。由于明胶与生物有良好的相容性，所以，其是理想的透皮制剂的基材。例如：以甘油明胶为基质，氮酮为促透剂，制成脐部给药的多塞平栓剂，实现了透皮给药，消除了口服给药过程患者有嗜睡与口干等副作用，并对各型急、慢性荨麻疹有满意的疗效。第37页/共43页38七、白蛋白1.白

35、蛋白的结构与性质(1)白蛋白的结构 白蛋白(albumin)又称清蛋白，是血浆中含量最多，但分子量最小的蛋白质，约占其总蛋白的55，相对分子质量为66500，白蛋白由584个氨基酸残基组成，其中含两个二硫桥，N-末端是天冬氨酸。白蛋白是一种简单的蛋白质，分子中带有较多的极性基团，对很多药物离子具有高度的亲和力，能和这些药物可逆地结合发挥运输作用。白蛋白的二级结构含有约48%的-螺旋结构，15%-折叠片结构，其余为无规线团结构，因此具有很多的网状空隙，为携带药物创造了有利的空间条件。第38页/共43页39(2)白蛋白的性质 人血白蛋白在固态时为棕黄色无定型的小块、鳞片或粉末。其水溶液是近无色至棕

36、色的微有黏稠性液体，颜色的深浅与浓度有关。白蛋白易溶于稀盐溶液(如半饱和的硫酸铵)及水中，一般当硫酸铵的饱和度在60以上时，可析出沉淀，对酸较稳定，受热可聚合变化，但仍较其他血浆蛋白质耐热，蛋白质的浓度大时，热稳定性小。白蛋白注射液在医疗上主要作为血浆代用品，白蛋白能维持血浆正常的胶体渗透压，含量为25的白蛋白20ml能维持的胶渗压约相当于血浆l00ml或全血200ml的功能，生物半衰期为17-23天。第39页/共43页402.白蛋白的来源与加工工艺(1)白蛋白来源 白蛋白来自健康人血浆，从中分离制得的白蛋白有两种制品：一种是从健康人血浆中分离制得的，称为人血白蛋白；另一种是从健康产妇胎盘血中

37、分离制得的，称胎盘血白蛋白。1981年美国基因公司用重组DNA技术，在细菌及酵母中生产人血白蛋白成功，但成本高，还需要提高纯度达到99.9999。日本、瑞士、瑞典等国家正在开发大规模生物合成技术获得人血白蛋白。第40页/共43页41(2)白蛋白生产工艺 以人血浆为原料，在制备时，对血浆或胎盘血原料要进行肝炎相关抗原HAA和转氨酶检查及HIV抗体的检查，合格后才能使用。白蛋白的分离系在特殊的控制条件下，特别是在特定pH值下和一定的离子强度下，采用低温乙醇分离工艺，用压滤分离法进行血浆组分沉淀上清的分离、溶解过滤/精制、超滤/配制、除菌/分装于灭菌安瓿内或制成冻干制品，最终产品含白蛋白95以上。在

38、成品的检查中，系将过滤灭菌的溶液盛装于最终容器中，加热至59.5-60.5，并保温10h。然后，将产品置30-3214天以上或置2025 4周，肉眼观察应无霉菌污染的迹象。第41页/共43页423.白蛋白在药物制剂中的应用 白蛋白在人体内无抗原性，无过敏反应，在人体内能被降解吸收，故是很有价值且安全的，但价格昂贵。白蛋白在注射剂产品中用作辅料，主要作为蛋白质类或酶类产品的稳定剂或作为新剂型微球的材料、抗癌药栓塞的载体，作稳定剂时含量从0.003%-5%。也可作为注射剂的共溶剂或冻于制剂的载体。自20世纪70年代初第一个有关白蛋白毫微球问世以来，因其具有良好的生物相容性和可生物降解性，广泛用作为抗肿瘤药物的载体，可在肿瘤部位形成栓塞，切断肿瘤细胞的给养。文献报道，有人采用直接加热固化法制备了卡铂白蛋白微球，并将此微球栓塞于肝动脉，实现在较长时间内维持肝脏局部药物高浓度，降低外周血浓度，起到栓塞、靶向和缓释的三重效果，对于提高药物疗效，降低全身毒副作用有重要意义。第42页/共43页43感谢您的观看！第43页/共43页