药物毒物代谢动力学分析.pptx

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1、毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物第1页/共53页（一）经消化道吸收：（一）经消化道吸收：是药物吸收最重要的部位之一，是药物吸收最重要的部位之一，主要在小肠内进行。主要在小肠内进行。影响消化道对药物吸收速度的因素：影响消化道对药物吸收速度的因素：1.药物的理化性质药物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少胃肠道存留食物的多少3.胃肠道局部的胃肠道局部的pH4.药物在胃肠道各部位的停留时间药物在胃肠道各部位的停留时间5.胃肠道的吸收面积和吸收

2、能力胃肠道的吸收面积和吸收能力6.胃肠道的分泌能力胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛肠道的微生物菌丛一、吸收（一、吸收（absorption）第2页/共53页胃胃肠肠道道血血液液（二）（二）经呼吸道吸收经呼吸道吸收 气气体体、挥挥发发性性溶溶剂剂或或颗颗粒粒可可经经由由肺肺部部吸吸收收，如如吸吸入入给给药药、喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡药物物第3页/共53页药物通过皮肤吸收的机制药物通过皮肤吸收的机制1.单纯扩散单纯扩散2.毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收汗腺管吸收4.经破损皮肤部位

3、吸收经破损皮肤部位吸收影响药物通过皮肤吸收的因素影响药物通过皮肤吸收的因素1.药物的性质和浓度药物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性皮肤的解剖和生理特性（三）（三）经皮肤吸收经皮肤吸收第4页/共53页不同部位皮肤的吸收能力不同部位皮肤的吸收能力1.黏膜黏膜2.阴囊阴囊3.眼皮眼皮4.脸脸5.前胸及后背前胸及后背6.上臂及大腿上臂及大腿7.前臂及小腿前臂及小腿8.手背及脚背手背及脚背9.手掌及脚掌手掌及脚掌10.指指(趾趾)甲甲第5页/共53页（四）（四）注射吸收注射吸收 静静脉脉注注射射可可使使药药物物迅迅速速而而准

4、准确确地地进进入入体体循循环环，没没有吸收过程。有吸收过程。肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。动动脉脉注注射射可可将将药药物物输输送送至至该该动动脉脉分分布布部部位位发发挥挥局局部疗效以减少全身反应。部疗效以减少全身反应。第6页/共53页药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。运的过程称为分布。二、分布（二、分布（distribution）（一）分布容积（一）分布容积(distribution volume)体体内内药药物物总总量量和和血血浆浆药药物物浓浓度度之之比比，Vd非非体体内内生

5、生理理空空间间，因因 此此 也也 叫叫 表表 观观 分分 布布 容容 积积 (Apparent volume of distribution)A：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度第7页/共53页1.药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 可逆性可逆性不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同（二）药物（毒物）在组织中的储存（二）药物（毒物）在组织中的储存第8页/共53页2.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶

6、转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子第9页/共53页3.药物在脂肪组织中的储存药物在脂肪组织中的储存 高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物第10页/共53页（三）（三）体内生物膜屏障（体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers第11页/共53页 药物在机体内发生化学结构的改变过程，药物在机体内

7、发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。是药物在体内消除的重要途径。三、生物转化（三、生物转化（Biotransformation）1.药物代谢的部位药物代谢的部位 肝脏：肝脏：肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、肾、脑 等等第12页/共53页2.2.药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤：I I相反应相反应 IIII相反应相反应 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等）（结合）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下：（1 1）毒性降低和极性增加）毒性降低和极性增加 （2 2）产生毒性代谢物）产生毒性代

8、谢物第13页/共53页专一性酶专一性酶 如如ChE非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶肝药酶）也称为细胞色素也称为细胞色素P-450氧化酶。其氧化酶。其特点是特点是:专一性低，专一性低，个体差异大和活性可受药物影响个体差异大和活性可受药物影响3.生物转化酶的特点及种类：生物转化酶的特点及种类：第14页/共53页CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶细胞色素细胞色素 P450

9、药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。有许多种同工酶。第15页/共53页Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2 DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2 e e 2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）细胞色素细胞色素 P450催化物质循环催化物质循环第16页/共53页药物药物RH在细胞色素在细胞色素 P450药物代谢酶系药物代谢酶系的作用下，进行如下反应的作用

10、下，进行如下反应RH+O2 ROH+H2ONADPH+H+NADP+第17页/共53页 四、排泄（四、排泄（excretion）药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程官排出体外的过程排泄途径排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁第18页/共53页191.经尿液排泄经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外 只有非与血浆蛋白结合的药物可只有非与血浆蛋白结合的药物可被被肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌：肾小管分泌：主动分泌，同类药物之间有竞争主动分泌，同类药物之间有竞争性，如丙磺舒和青霉素性，如丙磺舒和青霉素肾小管的重吸收：肾小管

11、的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的、血和尿的pH有关）有关）第19页/共53页弱弱酸酸性性药药物物在在碱碱性性尿尿液液中中解解离离多多，重重吸吸收收少少，排排泄泄快快，而而在在酸酸性性尿尿液液中中解解离离少少，重重吸吸收收多多，排泄慢。弱碱性药物则相反。排泄慢。弱碱性药物则相反。意意义义：改改变变尿尿液液pH值值可可以以改改变变药药物物的的排排泄泄速速度度，用用于于药药物物中中毒毒的的解解毒毒或或增增强强疗疗效效。如如巴巴比比妥妥类类中毒时用碳酸氢钠解救中毒时用碳酸氢钠解救尿液尿液pH值对药物排泄的

12、影响值对药物排泄的影响第20页/共53页肠肝循环（肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。解后被再吸收的过程。2.经胃肠道及胆汁排泄经胃肠道及胆汁排泄第21页/共53页223.经肺排泄经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等挥发性高的有机溶剂如乙醇等4.经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄 铅、砷等重金属和某些生物碱等铅、砷等重金属和某些生物碱等5.经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影

13、响婴儿。某些重金属可排泄到头汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。发中。第22页/共53页第二节第二节 毒物代谢动力学毒物代谢动力学 在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果

14、对动物毒理学试验研究方案实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。评价等方面都有很大的帮助。第23页/共53页(1)探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系，阐明探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系，阐明 引起试验动物全身中毒的引起试验动物全身中毒的量效关系量效关系和和时效关系时效关系；(2)了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预 测药物毒性靶器官，并解释中毒机制；测药物毒性

15、靶器官，并解释中毒机制；(3)明确重复用药对动力学特征的影响明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临床探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临床 剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。一、药物毒代动力学的研究目的一、药物毒代动力学的研究目的第24页/共53页二、毒代动力学模型二、毒代动力学模型(Kinetic model)动力学模型动力学模型经典毒代动力学模型经典毒代动力学模型Classic

16、al Ttoxicokinetics生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型Physiological toxicokinetics第25页/共53页房室模型：根据系统内部药物的体内过程和分房室模型：根据系统内部药物的体内过程和分布速率差异，将机体分为若干房室。布速率差异，将机体分为若干房室。动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。或转化速率。一房室模型一房室模型(one compartment model)二房室模型二房室模型(two compartment model)（一）经典动力学模型（一

17、）经典动力学模型 Classical toxicokinetics第26页/共53页一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。到平衡。二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为周边室。归并成为周边室。三房室模型：三房

18、室模型：转运到周边室的速率过程有较明显快转运到周边室的速率过程有较明显快慢之分。慢之分。第27页/共53页28一房室模型（一房室模型（First-order compartment model）药物药物吸收吸收消除消除 一室模型计算公式：一室模型计算公式：第28页/共53页29二房室模型二房室模型二室模型二室模型药物药物中央室中央室周边室周边室吸收吸收消除消除第29页/共53页30 二室模型计算公式：二室模型计算公式：C=Ae t+Be-t C:t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度 :分布速率常数分布速率常数 :消除速率常数消除速率常数 B 相外延至纵轴的截距相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和实测

19、浓度和 相各相应相各相应 t 时浓度之差形成的直线时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距在纵轴上的截距 e:自然对数之底自然对数之底2.718斜率斜率=-/2.303 斜率斜率=-/2.303 A+B 第30页/共53页毒物代谢动力学参数（1）速率常数：零级动力学、一级动力 学和非线性动力学（2）表观分布容积（Vd）（3）半衰期(t1/2)（4）药时曲线下面积(AUC)（5）峰浓度和达峰时间（6）血浆清除率(CL)第31页/共53页hrshrs Plasma Plasma concentrationconcentration 峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 达峰时间（

20、达峰时间（TmaxTmax）AUCAUC 曲线下面积 单位：ng h/mL 反映药物体内总量Area under curve 第32页/共53页(二二)生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的速率模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或数据

21、进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。论述。第33页/共53页生理毒代动力学的优点：生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案容易调节。能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点：生理

22、毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。第34页/共53页 根根据据毒毒代代动动力力学学研研究究的的需需要要和和受受试试物物的的作作用用特特点点、研研究究目目的的、样样本本的的种种类类和和数数量量等等多多种种实验需要选择合适的实验动物。实验需要选择合适的实验动物。三、毒代动力学研究实验设计三、毒代动力学研究实验设计1.动物选择动物选择 第35页/共53页2.确定剂量水平以达到合适的中毒量确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒毒性性研研究究中中剂剂量量

23、水水平平的的设设置置主主要要由由受受试试种种属属的的毒毒性性和和药药理理学学效效应应所所决决定定。以以下下列列举举的的毒毒代代动动力力学学原原理理有有助助于剂量水平的设置。于剂量水平的设置。(1)低低剂剂量量：即即无无毒毒性性反反应应的的剂剂量量。任任何何毒毒性性研研究究的的动动物物最最小小中中毒毒量量在在理理论论上上应应等等同同于于，或或刚刚刚刚超超过过推推荐荐病病人人(或或已已知知的的)的的最最高用量。高用量。(2)中中等等剂剂量量：根根据据毒毒性性研研究究的的目目的的，中中等等中中毒毒剂剂量量应应该该能能正正常常反反映映较较低低(或或较较高高)中中毒毒剂剂量量的的适适当当倍倍数数(或或分

24、分数数)，以以体体现现剂剂量量-毒性效应关系。毒性效应关系。(3)高高剂剂量量：在在毒毒性性研研究究中中，高高剂剂量量水水平平通通常常由由毒毒理理学学的的需需要要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。第36页/共53页 以以改改变变给给药药途途径径(例例如如吸吸入入、体体表表或或非非肠肠道道释释放放)来来进进行行毒毒代代动动力力学学研研究究时时，应应基基于于受受试试药药物物拟拟推推荐荐给给药药途途径径的的动动力力学学性性质质。对对某某一一药药品品采采用用新新的的临临床床给给药药途途径径时时，例例如如一一种种初初期期作作为为口口服服剂剂型

25、型开开发发的的产产品品随随后后又又作作为为静静脉脉给给药药产产品品进进行行开开发发的的情情况况下下，必必须须确确定定改改变变临临床床给给药药途途径径是是否否会会显显著著降降低低安安全全范范围围。该该过过程程包包括括在在人人体体比比较较现现行行的的和和推推荐荐的的给给药药途途径径下下，进进入入体体内内原原形形药药物物和和(或或)其其相相关关代代谢谢产产物物量量(AUC和和Cm)。如如果果新新给给药药途途径径引引起起人人AUC和和(或或)Cm的的增增加加，或或有有生生物物转转化化通通路路的的变变化化，则则应应通通过过动动物物毒毒理理学学和和动动力力学学研研究究以以保保证证安安全全性性。如如果果推推

26、荐荐的的新新途途径径与与现现有有途途径径相相比比，进进人人体体内内的的药药物物无无显显著著改改变变，则则其其它它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。3.给药途径给药途径 第37页/共53页 样样本本的的种种类类可可以以是是血血样样、尿尿样样和和唾唾液液等等。在在毒毒代代动动力力学学研研究究中中，采采集集体体液液的的时时间间点点应应达达到到所所需需的的频频度度，但但不不可可太太频频繁繁以以免免干干扰扰正正常常的的研研究究，并并引引起起动动物物过过度度的的生生理理应应激激反反应应。每每项项研研究究的的测测试试时时间间点点应应满满足足药药物物中中毒毒评评估估的

27、的要要求求。时时间间点点的的确确定定应应以以早早期期毒毒性性研研究究的的动动力力学学数数据据为为基基础础，也也可可根根据据预预试试验验或或剂剂量量-毒毒性性效效应应研研究究，以以及及在在相相同同动动物物模模型型或或可可以以合合理理外外推推的的其其它它动物模型另行研究。动物模型另行研究。4.样本种类和采样时间点选择样本种类和采样时间点选择 第38页/共53页 将将毒毒代代动动力力学学结结合合毒毒性性试试验验，早早期期建建立立的的分分析析方方法法应应根根据据生生物物转转化化情情况况和和种种属属差差异异来来选选择择分分析析药药物物和和检检测测基基质质(生生物物体体液液或或组组织织)。研研究究方方法法

28、对对被被测测药药物物应应是是特特异异的的，有有足足够够的的准准确确度度和和精精密密度度，定定量量限限应应满满足足为为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。5.分析方法分析方法 第39页/共53页6.代谢产物的测定代谢产物的测定 药药物物毒毒代代动动力力学学的的主主要要目目的的是是了了解解受受试试药药物物在在产产生生毒毒理理作作用用种种属属中中达达到到的的全全身身中中毒毒量量。但但在在下下列列情情况况下下，血血浆浆或或其其它它体体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要：液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要：(1)当受试药物为前体药物

29、而其代谢产物已知是活性药物时；当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产 物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；受试药物在体内可被广泛生物转化时；第40页/共53页7.数据的统计评价数据的统计评价 所所获获数数据据应应能能对对中中毒毒量量进进行行有有代代表表性性的的评评价价。但但由由于于动动力力学学参参数数存存在在个个体体内内和和个个体体间间的的差差异异，毒毒代代动动力力学学资资料料的的动动物物样

30、样本本较较小小，因因此此通通常常不不需需要要高高精精度度的的统统计计学学处处理理。应应该该注注意意平平均均值值或或中中位位数数的的计计算算以以及及变变异异性性的的测测定定，在在某某些些情情况况下下，个个体体动动物物的的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。数据可能比统计分析的成组资料更为重要。第41页/共53页 8.报告报告 指指对对得得到到的的毒毒代代动动力力学学数数据据、毒毒性性效效应应结结果果的的评评价价、以以及及应应用用毒毒代代动动力力学学资资料料对对毒毒理理学学结结果果进进行行解解释释的的综综合合报报告告。应应提提供供动动力力学学研研究究分分析析方方法法的的概概述述，及及其其选选择择

31、测测定定基基质质和和药药物物的的依依据据。动动力力学学资资料料在在申申报报资资料料中中的的位位置置，取取决决于于是是特特异异地地对对某某一一毒毒性性研究，还是能支持所有的毒性试验。研究，还是能支持所有的毒性试验。第42页/共53页四四、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题1.单剂量毒性研究单剂量毒性研究 通通常常在在药药品品开开发发的的早早期期进进行行，这这些些研研究究一一般般早早于于生生物物分分析析方方法法建建立立之之前前，因因此此无无法法进进行行毒毒代代动动力力学学监监测测。如如果果需需要要对对其其进进行行研研究究，可可在在研研究究中中采采集集血血浆浆样样本本，储储存存以以备

32、备后后期期分分析析，但但要要求求待待分分析析物物在在样样本本基基质质中中稳稳定定性性数数据据合合乎乎要要求求。为为解解决决在在单单剂剂量量毒毒性性研研究究中中出出现现的的问问题题，在在此此项项研研究究完完成成后后可可另另进进行行毒毒代代动力学研究。动力学研究。单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。究选择合适的剂量水平。第43页/共53页 2.重复剂量毒性研究重复剂量毒性研究 方方案案设设计计和和种种属属选

33、选择择要要尽尽可可能能与与药药效效学学和和药药代代动动力力学学原原则则相相符符合合。毒毒代代动动力力学学可可纳纳入入毒毒性性研研究究设设计计中中，包包括括最最初初重重复复剂剂量量研研究究过过程程中中，对对合合适适的的剂剂量量水水平平中中毒毒过过程程进进行行监监测测。后后期期研研究究采采用用的的步步骤骤将将依依据据前前期期研研究究的的结结果果和和试试验验设设计计方方案案中中出出现现的的变变化化。早早期期毒毒性性研研究究结结果果出出现现问问题题时时，对对特特定定药药物物的的监监测测或特征描述可以扩大、缩小或修改。或特征描述可以扩大、缩小或修改。第44页/共53页 3.遗传毒性研究遗传毒性研究 当体

34、内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。毒情况或对特定组织的毒性效应。第45页/共53页4.致癌研究致癌研究(1)预预试试验验确确定定剂剂量量范范围围:为为获获得得有有助助于于主主体体研研究究设设计计的的毒毒代代动动力力学学资资料料，应应特特别别对对早早期期毒毒性性研研究究未未包包括括的的种种属属和和品品系系，以以及及首首次次使使用用的的给给药药途途径径和和方方法法进进行行整整体体观观察察。毒毒代代动动力力学学数数据据有有助助于于临临床床给给药药资资料料缺缺乏乏

35、时时选选择择剂剂量量水水平平，并并有有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。(2)主主体体研研究究:处处理理方方案案和和种种属属的的选选择择，应应尽尽可可能能根根据据已已在在大大鼠鼠和和小小鼠鼠进进行行的的药药代代动动力力学学和和毒毒代代动动力力学学资资料料。通通过过监监测测确确保保在在主主体体研研究究中中，中中毒毒量量与与独独立立的的或或特特定定剂剂量量范范围围研研究究中中得得到到的的动动力力学学过过程程一一致致。这这种种监监测测仅仅适适用用于于少少数数研研究究，但但6个月后没有必要再继续进行。个月后没有必要再继续进行。第46页/共53页 5

36、.生殖毒性研究生殖毒性研究 生生殖殖毒毒性性研研究究时时，中中毒毒剂剂量量的的极极限限通通常常由由母母体体毒毒性性所所决决定定。毒毒代代动动力力学学数数据据并并非非对对所所有有药药物物生生殖殖毒毒性性试试验验都都是是需需要要的的，但但在在某某些些情情况况下下，毒毒代代动动力力学学监监测测是是有有价价值值的的，尤尤其其是是对对母母体体毒毒性性低低的的药药物物。在在缺缺乏乏药药理理或或毒毒理理资资料料而而难难以以断断定定全全身身中中毒毒量量是是否否足足够够时时，毒毒代代动动力力学学原原理理有有助助于于确确定定在在生生殖殖过过程程不不同同阶阶段段给给药药以以达达到到的的中中毒毒量量。雌雌性性动动物物

37、的的下下述述试试验验组组可可用用于于收收集集毒毒代代动动力学数据。力学数据。第47页/共53页(1)生育能力研究：生育能力研究：可应用重复给药毒性研究的一般原则。这些研究可应用重复给药毒性研究的一般原则。这些研究是否需要监测将取决于采用的剂量方案和从受试种属是否需要监测将取决于采用的剂量方案和从受试种属上获得有价值的早期资料。上获得有价值的早期资料。(2)孕期和哺乳期动物研究：孕期和哺乳期动物研究：给药方案应根据母体毒理学资料，以及药代动力给药方案应根据母体毒理学资料，以及药代动力学和毒代动力学的原理来选择。应考虑怀孕动物和非学和毒代动力学的原理来选择。应考虑怀孕动物和非怀孕动物动力学差异存在

38、的可能性。怀孕动物动力学差异存在的可能性。第48页/共53页 毒毒代代动动力力学学的的研研究究关关系系到到确确定定孕孕期期或或哺哺乳乳期期母母体体、胚胚胎胎、胎胎儿儿或或新新生生儿儿的的中中毒毒量量。评评价价药药物物在在乳乳汁汁中中分分泌泌可可确确定定其其在在新新生生儿儿的的中中毒毒作作用用。为为研研究究药药物物在在胚胚胎胎/胎胎儿儿的的转转运运以以及及随随乳乳汁汁分分泌泌，必必要要时时可可附附加加孕孕期期或或哺哺乳乳期期毒毒代代动动力力学学研究。研究。第49页/共53页五、反复给药的组织分布研究五、反复给药的组织分布研究 组组织织分分布布研研究究是是非非临临床床动动力力学学研研究究的的重重要

39、要组组成成部部分分。对对于于大大多多数数药药物物，应应用用灵灵敏敏度度高高专专一一性性强强的的方方法法进进行行单单剂剂量量组组织织分分布布研研究究，能能对对组组织织分分布布和和累累积积的的可可能能性性提提供供恰恰当当的的评评价价。并并非非所所有有的的药药物物都都需需要要进进行行反反复复给给药药的的组组织织分分布布研研究究。在在单单剂剂量量组组织织分分布布研研究究、毒毒性性和和毒毒代代动动力力学学研研究究资资料料的的基基础础上上，可可开开展展反反复复给给药药的的研研究究。这这类类研研究究最最适适合合于于半半衰衰期期长长、不不完完全全消消除除和和具具有有不不能能预预见见的的器器官官毒毒性性化化合合

40、物物。反反复复给给药药的的组组织织分分布布研研究究设设计计和时程应逐例确定。和时程应逐例确定。第50页/共53页1.反复给药组织分布研究的条件反复给药组织分布研究的条件 (1)当当单单剂剂量量组组织织分分布布研研究究提提示示受受试试药药物物和和(或或)代代谢谢产产物物在在器器官官或或组组织织内内的的表表观观半半衰衰期期显显著著超超过过血血浆浆消消除除表表观观半半衰衰期期，且且超超过过毒毒性试验给药间隔性试验给药间隔2倍以上时。倍以上时。(2)在在反反复复给给药药的的药药代代动动力力学学或或毒毒代代动动力力学学研研究究中中，血血液液中中药药物物(或或代代谢谢产产物物)的的稳稳态态水水平平显显著著

41、高高于于单单剂剂量量动动力力学学研研究究所所预预期期的的水平时。水平时。（3)当当对对受受试试药药物物的的安安全全性性评评价价具具有有关关键键意意义义的的组组织织出出现现病病理理学学变变化化，而而这这些些变变化化是是短短期期毒毒性性研研究究、单单剂剂量量组组织织分分布布研研究究和和药药理学研究所末预见到的，病灶部位的器官和组织应为研究重点。理学研究所末预见到的，病灶部位的器官和组织应为研究重点。(4)拟开发特异性靶向释放药物时。拟开发特异性靶向释放药物时。第51页/共53页2.反复给药组织分布研究的设计和实施反复给药组织分布研究的设计和实施 可可采采用用放放射射性性同同位位素素标标记记药药物物

42、或或灵灵敏敏度度和和专专一一性性足足够够的的其其它它方方法法。应应针针对对进进行行反反复复给给药药组组织织分分布布研研究究的的具具体体情情况况选选择择剂剂量量水平和动物种属。水平和动物种属。应应该该用用已已获获药药代代动动力力学学和和毒毒代代动动力力学学资资料料来来选选择择反反复复给给药药组组织织分分布布研研究究的的给给药药期期限限，一一般般认认为为最最短短为为1周周。当当全全血血(血血浆浆)药药物物和和(或或)代代谢谢物物浓浓度度末末达达到到稳稳态态水水平平时时应应选选更更长长的的给给药药期期限限，一般不应低于一般不应低于3周。周。在在有有严严重重药药物物蓄蓄积积的的器器官官和和组组织织中中应应考考虑虑测测定定原原形形药药物物和和(或或)代代谢谢产产物物，或或在在根根据据这这些些资资料料阐阐明明器器官官毒毒性性机机制制时时也也应应考考虑虑测定原形药物和测定原形药物和(或或)代谢产物。代谢产物。第52页/共53页感谢您的观看！第53页/共53页