赛泰中文简介.pptx

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1、宫颈癌世界范围宫颈癌世界范围流行病学和发病率统计流行病学和发病率统计第1页/共48页细胞学检测细胞学检测巴氏涂片是老的宫颈筛查标准，通常要求在21岁后或性活动3年后的每年作一次检查。液基细胞学的开展增加了宫颈癌的筛查的敏感性，另外还能在此片基础上非常方便地进行人乳头瘤病毒(HPV)的检查。第2页/共48页美国的细胞学筛查现状美国的细胞学筛查现状每年约每年约5千万千万6千万的妇女进行宫颈细胞学检查。千万的妇女进行宫颈细胞学检查。宫颈细胞学检测结果异常的妇女每年约宫颈细胞学检测结果异常的妇女每年约300500万。万。每年新诊断的宫颈癌病例约每年新诊断的宫颈癌病例约12200例。例。每年有约每年有约

2、4100人死于宫颈癌。人死于宫颈癌。第3页/共48页宫颈癌与宫颈癌与HPV绝大多数(几乎100%)的宫颈癌均由于人乳头瘤病毒(HPV)的感染，病毒通过性传播感染宫颈细胞而缓慢引起宫颈内皮细胞的不典型增生(dysplasia)，而这种变化可能引发宫颈细胞癌变。绝大多数轻、中度的不典型增生并不发生恶性改变，甚或出现病情完全逆转。大而深的不典型增生(重度不典型增生)则更倾向进展为癌。妇女感染HPV的时间通常在十几岁到三十几岁之间，而宫颈癌的发生则通常发生在HPV感染后的20年。早期的原位宫颈癌是可以治愈的，而随后的侵袭性宫颈癌则通常都是致命性的。第4页/共48页人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒(HPV)人乳

3、头瘤病毒(HPV)为高特殊种群选择性病毒，人类是目前所知道的唯一病毒宿主，即使在实验室条件下也不感染其他种类。人乳头瘤病毒为不全封闭式病毒。外围由对称的72个小体组成的外壳环绕着由8000个碱基对组成的双链环形DNA。人乳头瘤病毒即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月。第5页/共48页HPV病毒的复制病毒的复制HPV病毒在感染人类细胞后有两种复制方式：第一种为以将HPV病毒DNA整合到宫颈基底细胞DNA的固定复制方式；和第二种的以HPV病毒DNA独立存在于具有快速增生特性的上皮细胞核内的寄生性的流动式的复制方式。尽管病变组织内的所有细胞都含有HPV基因，HPV基因的是否表达却与病毒的成

4、熟程度紧密相关。大多数的HPV病毒基因在侵犯基底细胞之前都处于失活状态。第6页/共48页HPV感染的病毒基因附加和病毒基因整感染的病毒基因附加和病毒基因整合合在如包括HPV6型和HPV11型等良性和低危HPV感染的病例中，HPV的环形基因组在细胞核内以独立于宿主细胞DNA的形式出现。在如包括HPV16型和HPV18型等高危型HPV感染的病例中，HPV的基因组在细胞核内整合到宿主细胞DNA上。HPV病毒基因与宿主细胞DNA整合，是癌变发生的主要标志。第7页/共48页HPV感染的病毒基因附加和病毒基因整感染的病毒基因附加和病毒基因整合合From Beutner,KR et al,Human Pap

5、illomavirus and Human Disease.Am J Med 1997;102(5A):9-15.癌前病变癌前病变侵袭性宫颈癌侵袭性宫颈癌尖锐湿疣尖锐湿疣尖锐湿疣尖锐湿疣第8页/共48页人乳头瘤病毒的入侵方式人乳头瘤病毒的入侵方式From Lowy&Schiller,J Clin Invest 116:1167-73,2006第9页/共48页From Lowy&Schiller,J Clin Invest,116:1167-73,2006宫颈癌发生的病变进展过程宫颈癌发生的病变进展过程第10页/共48页不同器官HPV感染致癌机会分布图第11页/共48页全球全球HPV感染统计感染

6、统计第12页/共48页1524岁美国人每年性传播疾病统计岁美国人每年性传播疾病统计(每十万例每十万例)第13页/共48页HPV-DNA分型分型通常有两种HPV DNA检测方法，包括II型杂交捕获(HCII)和PCR(酶联反应)酶免疫吸附分析。两种方法都有类似的高敏感性和相关检测HPV的仪器设备，尤其适用于宫颈内皮瘤变(CIN)后的HPV DNA跟踪。HPV DNA检测通常与细胞学联合或单独应用于不确定性宫颈鳞状上皮非典型改变(ASC-US)的病例，另外也对已确立CIN诊断的病例有所帮助。第14页/共48页foot foot wartswartsmucosal,mucosal,cancer-ca

7、ncer-associatedassociatedhandhandwartswartsgenital wartsgenital warts由HPV引起的各种不同增生性疾病EV cutaneous,EV cutaneous,mostly asymptomaticmostly asymptomaticHPV16HPV6HPV11HPV18第15页/共48页致癌性致癌性HPV分类分类 高危型高危型:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,63,78,82可能高危型可能高危型:26,53,66低危型低危型 6,11,40,42,44,54,61,70,72,81 第16

8、页/共48页宫颈癌HPV分型的地理分布特点第17页/共48页Vaccine,Vol 24 Supplement 3,2006.2006 Elsevier Limited.All rights reserved.Chapter 03,Figure 1世界范围内各类世界范围内各类HPV导致宫颈癌的病例百分比导致宫颈癌的病例百分比0.20.50.50.70.70.81.11.82.53.43.53.74.415.854.60102030405060HPV-82HPV-68HPV-73HPV-39HPV-51HPV-56HPV-59HPV-35X HPV-52X HPV-58HPV-31HPV-45X

9、 HPV-33HPV-18HPV-1694.894.694.193.692.992.290.889.787.985.482.078.574.870.454.6 META-ANALYSIS OF 14,500 CASESCUMULATIVE%Estimates adapted from Smith JS,et al.Br J Cancer,Submitted.第18页/共48页HPV感染的自限性感染的自限性除非是长期的持续性感染和经深部创伤的HPV感染，绝大多数的HPV感染因为免疫系统的自动清除功能而都是短暂的，但如下妇女免疫功能异常者例外：服用激素类药物服用激素类药物器官移植器官移植化疗药物化

10、疗药物艾滋病艾滋病(HIV)世界范围内，每年有6.3亿的HPV个体感染者，平均感染期限为8个月，80%的感染在一年之内被清除 而呈持续感染达两年以上的病例仅有9%。第19页/共48页HPV-DNA分型存在的问题分型存在的问题在以下情况中并无需进行HPV DNA分型的常规检测 -经临床组织学确认为生殖器官尖锐湿疣的病人;-经临床组织学确认为 HSIL/CIN III 的病人;-经临床组织学确认为宫颈癌的病人.因为在这些宫颈侵害的病例中，HPV呈阳性的机率几乎为100%。但真正发生癌变的病例仅低于9%。HPV DNA分型存在着广泛的假阳性型交叉反应，如HPV16与HPV16相关型(31,33,52

11、,58,35);HPV18与HPV18相关型(45,59,39,68)之间的交叉反应。第20页/共48页HPV感染后的自然组织学演变过程感染后的自然组织学演变过程Tumor antigenTumor antigen第21页/共48页宫颈内皮不典型增生(Dysplasia)的临床处理尽管许多 宫颈内皮不典型增生宫颈内皮不典型增生(Dysplasia)的病例毋需治疗也能自行消退，但临床上几乎所有的 宫颈内皮不典型增生宫颈内皮不典型增生(Dysplasia)的的妇女都被采取了治疗措施，因为我们无法预见哪一个CIN将发生癌变或自行消退。A.G.Ostol&Koji Matsumoto.这样，如果能够建

12、立一种预测Dysplasia是否将发生癌变或自行消退的标志物，将非常有助于减少非必要的治疗和治疗相关的并发症。第22页/共48页宫颈内皮不典型增生宫颈内皮不典型增生(Dysplasia)的过度诊断与过度治疗的过度诊断与过度治疗无论细胞学检测或HPV-DNA检测都不能预测HPV感染后是否将趋于自愈或进展为癌，因此检测出的不典型增生造成了包括医生和病人在内的疑惑和忧虑，从而导致了不必要的或/和过度治疗。目前，临床上CIN病例最”过分“的处理标准是对所有可疑病灶立即进行阴道镜检查并活检。这种过分的处理手段不仅增加了经济负担而且还会增加例如死亡等的并发症，关键在于大多数的CIN病例因为其”自限性“的特

13、点并不急需这样的处理。每年，数百万的妇女因为对处理标准的疑惑和焦虑而被实施了包括组织活检、冷冻、电烧、激光、外科手术甚或接受了免疫调节制剂和细胞毒性制剂类药物。全球范围内每年因宫颈细胞学检查异常而实施的阴道镜检查约900万例，其中仅有低于20%的病例被证实为宫颈癌前病变或宫颈癌。而因HPV检查呈阳性所进行的阴道镜检查，仅2%的病例被证实为宫颈癌前病变或宫颈癌。第23页/共48页我们需要更好的筛检系统我们需要更好的筛检系统一些国家为了能使筛检系统更成功和更有效，他们已经开始重新设计新的筛检系统 这些国家已经制定了目的在于降低因细胞学检查所造成的假阴性率的联合筛检战略。一些国家已经在如何能够找到一

14、些能预测CIN愈后的细胞形态学或分子生物学特性的方法上取得了卓有成效的进展。第24页/共48页CytoReact赛泰赛泰 唯一通过美国FDA注册的最新HPV L1广谱筛检试剂盒;唯一能够快速检测 宫颈内皮不典型增宫颈内皮不典型增生生(Dysplasia)自行消退的预后标志自行消退的预后标志物物;唯一能够正确指导临床是否进行阴道镜检查的金标准。第25页/共48页HPV病毒在宿主细胞内的成熟过程“裸核”HPV病毒在宫颈浅表细胞浆内合成L1、L2壳蛋白后演变为具有“活性”的HPV成熟病毒。L1蛋白为HPV病毒的主要结构蛋白，L2蛋白为次要结构蛋白。每个病毒含72个由L1、L2组成的壳蛋白单位，而每个

15、壳蛋白单位含5个位于外围的L1蛋白和一个位于中心的L2蛋白每个成熟HPV病毒共含360个L1蛋白和72个L2蛋白。L1L1L1L2L1L1第26页/共48页世界范围内的研究热点聚焦：世界范围内的研究热点聚焦：L1蛋白介导的免疫外科蛋白介导的免疫外科(LMI)反反应对应对HPV病毒清除作用病毒清除作用Andrew H.Lichtman et al.Cellular and molecular immunology.5 edition,2005(chapter 17).(USA)Koji Matsumoto et al.Cancer Letter 231(2006)309-313.IgG anti

16、bodies to HPV 16,52,58 and 6 L1-capsides and spontaneous regression of cervical intraepithelial neoplasia.(University of Tokyo)Leticia Rocha-Zavaleta et al.Journal of General Virology(2004),85.2643-2650.Detection of antibodies against a human papillomavirus(HPV)type 16 peptide that differentiate hig

17、h-risk from low-risk HPV-associated low-grade squamous intraepithelial lesions.(Mexico City,Mexico)S.Habedank et al.192 Detection of active human papilloma virus infection by immunohistochemistry.(Berlin,Germany)D.Jenkins et al.J Clin Pathol 1987;40;1212-1216.Routine papillomavirus antigen stainning

18、 of cervical punch biopsy specimens.(Whittington Hospital,London)Pierre Lecann et al.Journal of Clinical Microbiology.May 1995.1380-1382.Detection of antibodies against human papillomavirus(HPV)type 16 virus by enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant HPV 16 L1 capsids produced by recombi

19、nant baculovirus.(Tours,France)Alves et al.High-risk papilomavirus capsid protein(L1)-immunohistochemistry and potential use in clinical practice.(Germany)第27页/共48页世界范围内的研究热点聚焦：世界范围内的研究热点聚焦：L1蛋白介导的免疫外科蛋白介导的免疫外科(LMI)反反应对应对HPV病毒清除作用病毒清除作用 Melsheimer et al.;2003;Acta cytologica,47,124-128;Immunocytoche

20、mical detection of HPV High risk type L1 capsid proteins in LSIL and HSIL as compared with detection of HPV L1 DNA.(Germany)Griesser et al.;2004;AQCH,Vol.26,No.5;241-245,Correlation of immunochemical detection of HPV L1 capsid protein in Pap smears with regression of High risk positive mild/moderate

21、 dysplasia.(Germany)Prmer et al.,J.Fertil Reprod.4/2004,Nachweis produktiver HPV _ Infektionen am zytologischen Routine-Abstrichprparat.(Germany)Griesser et al.;gynkol.prax.28,58-59(2004),HPV Nachweis bei Verdacht auf zervikale Dysplasie.(Germany)第28页/共48页人体对人体对HPV病毒感染不同梯次的免疫防御反病毒感染不同梯次的免疫防御反应应 人体对H

22、PV病毒感染器官的保护呈现不同梯次的免疫防御反应，而且每阶次的免疫反应特异性逐次递增。宫颈复层上皮细胞是防御病原体-HPV病毒侵袭的第一道防线，同时阴道分泌的包含-防御素和酸质在内的粘液性抗微生物蛋白形成了另一道化学防线。而精液所含的防御素和锌也能杀死阴道内的HPV病毒。如果病原体-HPV病毒突破了第一道生理防线,免疫系统即刻开始发生作用，尽管这种免疫抵御HPV病毒的作用只是非特异性的和短暂的,但通过免疫-补体系统和免疫-吞噬细胞系统所完成的对HPV病毒能否被快速免疫清除却是至关重要的。第29页/共48页免疫免疫-补体系统补体系统炎症反应是免疫系统用于清除感染病原体的第一反映，而因HPV病毒感

23、染则不出现类似的炎症反应而能得以逃过炎症反应的一击。成功进入人体的HPV病毒尽管没有遭到炎症反应的攻击，但免疫系统会识别进入表层细胞的HPV病毒而激活具有快速杀伤功能的的补体系统。这种识别和激活信号会迅即放大而引起一系列补体蛋白酶参与的HPV病毒体蛋白的裂解。随着补体蛋白酶与HPV病毒体的结合同时还能激活其他一些蛋白酶而形成对HPV病毒的联合式攻击。这种连锁反应式的激活系统是通过接受正反馈信号来完成的，连锁反应的结果是在病原体HPV病毒的周围吸引、聚集了大量的免疫细胞而杀死病原体，同时使周围血管的通透性增加、并在病原体表面贴附调节素来协助杀伤HPV病毒。另外，补体还能通过直接干扰HPV病毒感染

24、细胞的胞浆膜来直接杀死被感染细胞。第30页/共48页免疫免疫-吞噬细胞系统吞噬细胞系统树突状细胞、吞噬细胞和巨噬细胞能够识别HPV病原体，并通过直接接触或吞噬反应来吞噬并杀死HPV病毒。这些免疫细胞还能激活随后发生的继发性免疫反应。巨噬细胞已经识别了被HPV感染的细胞(大的、棘状细胞)，在与被感染细胞融合后，巨噬细胞将注射毒素来杀死被感染细胞。第31页/共48页T细胞免疫系统细胞免疫系统 继发性 T细胞免疫反应不仅具有免疫记忆功能，同时免疫力度也增强了。T细胞免疫反应是具有抗原特异性的免疫反应，在免疫表达过程中 T细胞免疫系统能够识别特异性的外来抗原。辅助性T细胞(CD4/CD8)与I/II类

25、主要组织相容性复合物(MHC)和抗原(红色)的相关性杀伤性T细胞直接对其他细胞的杀伤 第32页/共48页HPV感染后免疫反应发生的序列时间感染后免疫反应发生的序列时间表表 第33页/共48页哪里才是哪里才是HPV感染后免疫反应所攻击的靶感染后免疫反应所攻击的靶位？位？第34页/共48页宫颈癌相关抗原宫颈癌相关抗原-HPV L1抗原抗原以上所有近期的研究结果均证实：宫颈局部的细胞免疫清除反应是在控制HPV病毒感染和逆转不典型增生起着最主要作用，而体液免疫在HPV病毒感染的控制上仅处于次要作用。HPV病毒感染所诱导的具有型特异性的细胞免疫反应主要直接攻击HPV病毒上的主要结构蛋白L1壳蛋白，L1壳

26、蛋白是公认的免疫反应攻击HPV病毒和病毒感染细胞的主要靶位。HPV L1抗原是宫颈癌相关抗原(TAA)，绝大多数的HPV病毒感染细胞在宫颈癌细胞形成之前都将成为HPV L1抗原表达细胞而受到细胞/体液免疫的攻击。细胞毒性T细胞和辅助性T细胞能够识别这些HPV L1抗原表达细胞而直接攻击或激发特异性的辅助T细胞I/II来杀死这些HPV L1抗原表达细胞而完成免疫清除功能(Immuno-surveillance and Immuno-clearance)。第35页/共48页HPV L1抗原细胞的表达抗原细胞的表达HPV L1抗原为核蛋白抗原，L1蛋白在宿主浅表细胞胞浆内形成后即快速进入基底层细胞的

27、细胞核(恶性HPV感染)或快速增生的浅表细胞的细胞核内(良性HPV感染)。所以当HPV L1 抗原染色时，只有细胞核的染色。单体L1壳蛋白将在宿主细胞核的核膜上形成辅助性T细胞(CD4/CD8)与I/II类主要组织相容性复合物(MHC)。但并不是所有的L1抗原位点都能结合抗体，这种结合情况要依赖于宿主细胞的细胞核核膜的结构破坏程度(如棘状核膜)、被HPV病毒感染细胞的进展程度和宿主本人的免疫能力。辅助性T细胞(CD4/CD8)与I/II类主要组织相容性复合物(MHC)的形成是“开”/“关”式的反应，一个单一的复合物即会激活免疫联锁反应并在局部形成高浓度的免疫细胞。第36页/共48页免疫清除与免

28、疫逃逸免疫清除与免疫逃逸免疫清除(低危型HPV病毒感染和绝大多数高危型HPV病毒感染)的途径为：途径 I:补体、吞噬细胞的直接吞噬、杀伤途径 途径 II:辅助T细胞-CD4-II类主要组织相容性复合物(MHC)-抗原表达细胞 途径 III:细胞毒性T细胞-CD8-I类主要组织相容性复合物(MHC)-HPV感染细胞免疫逃逸(低于20%的高危型HPV病毒感染)发生主要因为：1.慢性或持续性HPV感染引起细胞免疫反应疲惫(immunoresponse fatigue)或 免疫力不足(inadequate);2.宿主细胞的细胞核核膜的结构遭到破坏(如棘状核膜);3.HPV病毒感染细胞出现快速有丝分裂造

29、成L1壳蛋白数量出现快速递减。第37页/共48页Doorbar,J Clin Virol 32:7-15,2005随着病变的进展随着病变的进展HPV L1表达逐渐消失表达逐渐消失CIN 1CIN 2CIN 3Virus ProducingNon-productiveNon-productiveDecreasing Epithelial Differentiation第38页/共48页HPV L1抗原表达抗原表达FIG.1.Cellular localization of L1 and L2 proteins in CIN II lesions induced by HPV33.第39页/共48

30、页HPV L1抗原表达与宫颈病变程度的抗原表达与宫颈病变程度的反比关系反比关系Reactive changes,x200 ASCUS,favor reactive,x200 LGSIL(mild dysplasia),x200HGSIL(CIN III),x200 Squamous cell carcinoma,x200 Cervical Cells Progression Pass wayHPV L1 Antigen Expression第40页/共48页HPV L1抗原在细胞核内的表达 CytoReact-TissueTM CytoReact-CellTM (DAB 染色)(AEC 染色)

31、第41页/共48页HPV感染宫颈细胞的免疫清除与免疫逃逸反感染宫颈细胞的免疫清除与免疫逃逸反应图解应图解CD8 Cell细胞毒性T细胞APCCD4 Cell辅助T细胞B Cell浆细胞抗体抗体IL-2,IL-4,IL-5IL-2Class I MHCClass II MHC+TCRHPV 病毒HPV L1 壳蛋白吞噬细胞系统MHC=主要组织相容性复合物APC=抗原表达细胞TCR=T-细胞受体吞噬细胞系统的吞噬细胞系统的 L1 抗原表达细胞抗原表达细胞免疫逃逸的癌细胞免疫逃逸的癌细胞HPV病毒感染引起宿主细胞核发生棘突状改变，使T细胞免疫系统失去L1结合位点Ig MT细胞系统的细胞系统的 L1

32、抗原抗原表达细胞的免疫清除表达细胞的免疫清除HPV感染细胞感染细胞Th-2Th-1APC浅表细胞基底细胞第42页/共48页通过宫颈深层微小创伤引起通过宫颈深层微小创伤引起HPV感染所发生的免疫逃逸感染所发生的免疫逃逸图示图示通过宫颈深层微小创伤引起HPV病毒将直接感染基底细胞，在同一细胞内完成病毒壳蛋白形成到细胞核内转运的过渡，从而减低了病毒被清除的机会。第43页/共48页由由L1肿瘤相关抗原所激发的对肿瘤相关抗原所激发的对HPV病毒病毒的免疫清除效果图的免疫清除效果图US CasesUS Cases80%80%HPV HR HPV HR 病情自动逆转病情自动逆转病情自动逆转病情自动逆转病情自

33、动逆转病情自动逆转病情自动逆转病情自动逆转CancerCancerHigh-grade High-grade dysplasiadysplasiaLow-grade dysplasiaLow-grade dysplasiaSubclinical HPV infectionSubclinical HPV infection300,000300,00011,00011,0001,400,0001,400,00010,000,00010,000,000 HPV HPV 感染感染感染感染Many yearsMany years(20+)(20+)病情自动逆转病情自动逆转病情自动逆转病情自动逆转第44页

34、/共48页赛泰赛泰 临床指标临床指标细胞学检测细胞学检测 HPV L1检测检测(-)(-)细胞学检测阴性细胞学检测阴性;HPV感染阴性感染阴性(-)(+)细胞学检测阴性细胞学检测阴性;HPV感染阳性感染阳性 预后良好预后良好(+)(+)(+)(-)细胞学检测阳性细胞学检测阳性;HPV感染阳性感染阳性 预后较好预后较好;建议行阴道镜检查建议行阴道镜检查细胞学检测阳性细胞学检测阳性;HPV感染阳性感染阳性 预后较差预后较差;立即行阴道镜检查立即行阴道镜检查细胞学检测细胞学检测 HPV L1检测检测细胞学检测细胞学检测 HPV L1检测检测细胞学检测细胞学检测 HPV L1检测检测第45页/共48页

35、赛泰赛泰 诊断特异性和敏感性诊断特异性和敏感性 诊断特异性:赛泰与宫颈细胞学联合筛查其诊断特异性 95%诊断敏感性:-85%的轻、中度不典型增生(dysplasia)病例赛泰检测将呈阳性;-20%的重度不典型增生病例赛泰检测将呈阳性;-低于1%的宫颈癌病例赛泰呈阳性.第46页/共48页赛泰赛泰赛泰赛泰检测检测1赛泰赛泰赛泰赛泰 检测检测2宫颈细胞学与宫颈细胞学与宫颈细胞学与宫颈细胞学与HPV L1 HPV L1 赛泰赛泰赛泰赛泰 联合筛检联合筛检联合筛检联合筛检Cytology TestHPV宫颈不典型增生宫颈不典型增生宫颈不典型增生宫颈不典型增生宫颈癌宫颈癌宫颈癌宫颈癌 宫颈癌预防的新战略宫颈癌预防的新战略 宫颈细胞学与宫颈细胞学与HPV L1 赛泰赛泰 联合筛检联合筛检Currently:Future:Thanks to Mark Schiffman and Phil Castle,NCI赛泰赛泰赛泰赛泰检测检测 3HPV DNA Test(option)不再有忧虑和疑惑！不再有过度诊断和过度治疗！第47页/共48页感谢您的观看！第48页/共48页