糖尿病神经病变临床诊断与治疗幻灯片.ppt

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1、糖尿病神经病变临床诊断与治疗第1页，共94页，编辑于2022年，星期二降低血糖的目的？预防与减少糖尿病急性、慢性并发症预防与减少大血管病变治疗糖尿病神经病变的目的？改善生活质量预防与减少糖尿病其他并发症及其造成的损伤第2页，共94页，编辑于2022年，星期二主要内容糖尿病的危害糖尿病神经病变的发病情况糖尿病神经病变的危害糖尿病神经病变的临床诊断糖尿病神经病变的临床治疗展望第3页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病在总体疾病中的地位与心脑血管发病的关系的研究，证实糖尿病是主要风险第4页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病微血管并发症的危害糖尿病视网膜病变：工作年龄失明的最主要原因糖尿

2、病肾病：终末期肾病的最主要原因糖尿病性心脑血管病变：使病人的心脑血管终点事件发生率高于普通人群24倍糖尿病神经病变：是非外伤性截肢的最主要原因，使心血管病变加重，生活质量严重下降第5页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病微血管并发症发生率49%40%35%43%第6页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病周围神经病变的发生发生率第7页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病神经病变的主要危害无痛性心肌梗塞，猝死糖尿病足生活质量下降痛觉过敏麻木胃肠道食物不耐受便秘腹泻交替神经性膀胱性功能丧失患者寝食难安，身体消耗加速第8页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病神经病变的分类弥漫性

3、病变远端对称感觉运动性多神经病变自主神经病变汗腺心血管胃肠道泌尿生殖系对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩)局灶性病变颅神经病变神经根或神经丛病变神经受压性病变非对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩)Am J Med.1999;107(2B):2S8S.1999第9页，共94页，编辑于2022年，星期二远端对称感觉运动性多神经病变临床最常见的类型临床表现以感觉过敏和感觉缺失为主痛觉过敏15麻30木40约90%糖尿病患者存在感觉障碍，其中临床有表现近50%，约40%仅专科检查发现临床症状可从无到非常严重第10页，共94页，编辑于2022年，星期二对称性下肢近端运动神经病变弥散性近端神经病变过去称

4、糖尿病性肌肉萎缩发病呈缓慢进展，约数月到数年新的研究发现90%的患者出现慢性炎症性多神经脱髓鞘病变，还包括血管炎、单克隆丙种球蛋白病以及免疫介导的神经元凋亡大多数这种情况对治疗反应良好，仅10%患者可能由于糖尿病本身进展同时，呈现慢性、逐渐加重的过程第11页，共94页，编辑于2022年，星期二自主神经病变的发生率第12页，共94页，编辑于2022年，星期二自主神经病变的临床表现心血管静息时的心动过速运动不耐受体位性低血压无痛性心肌梗塞胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Roberts

5、on瞳孔生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等)代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失第13页，共94页，编辑于2022年，星期二心脏自主神经病变糖尿病中最容易被忽视严重并发症，就是心脏植物神经病变！无痛性心肌梗塞与心绞痛增加糖尿病所有原因死亡率AARON I.VINIK,Diabetes Care 26:15531579,2003第14页，共94页，编辑于2022年，星期二部分糖尿病病人随访死亡率第15页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病相关死亡危险因素自主神经病变严重程自主神经病变严重程度，决定了病人总的度，决定了病人总的预后预后第16页，共9

6、4页，编辑于2022年，星期二脑血管病变与心血管自主神经病变2型糖尿病时脑缺血性中风发生率增加 133例T2DM随访10年，19例发生一次以上的脑卒中 交感与副交感神经病变是脑卒中的独立危险因素第17页，共94页，编辑于2022年，星期二心血管自主神经病变的发病与进展CAN在糖尿病发病时可能就存在 各类型糖尿病，各个年龄都有发现与血糖控制差密切相关：血糖波动越大，CAN发病可能性越高强化治疗可降低CAN的发生率 糖尿病人群中，存在大量的无症状CAN 自主神经病变涉及交感神经(如体位性低血压)，意味着病人进入晚期糖尿病并发症 CAN与DPN密切相关，两者共同存在，死亡率明显增加第18页，共94页

7、，编辑于2022年，星期二心血管自主神经病变临床问题糖尿病自主神经病变患者猝死的发生率明显增加 患者的临床表现可以没有明显的改变或进展，因此这些患者需要自主神经定量测定，以判别患者猝死的风险1型与2型糖尿病的自主神经病变进展可能不同 自主神经损伤与糖尿病病程多数研究有联系，也有研究显示无明显关系 在2型糖尿病中，自主神经病变的发生率和死亡率可能较高：在诊断糖尿病前有较长的血糖控制较差时期第19页，共94页，编辑于2022年，星期二胃肠道自主神经病变胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁第20页，共94页，编辑于2022年，星期二生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障

8、碍(如性欲丧失等)第21页，共94页，编辑于2022年，星期二代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失第22页，共94页，编辑于2022年，星期二汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔第23页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病神经病变的诊断糖尿病周围神经病变的诊断远端对称感觉运动性多神经病变对称性下肢近端运动神经病变(肌肉萎缩)局灶性病变糖尿病自主神经病变的诊断心血管自主神经病变胃轻瘫糖尿病性便秘腹泻交替综合症神经性膀胱第24页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病神经病变的检查方法传统临床常用方

9、法常规临床检查神经电生理神经活检较新的检查方法皮肤打孔活检，检查神经末梢数量定量感觉检查周围神经MRI成像技术Am J Med.1999;107(2B):9S16S.第25页，共94页，编辑于2022年，星期二常规临床检查内容问、普通体格检查神经科体检反射、感觉检查(温度、触觉、痛觉、位置觉、振动觉)、自主神经功能试验优缺点阳性发现对诊断帮助大需要经验、仔细认真和专科技术第26页，共94页，编辑于2022年，星期二神经电生理检查第27页，共94页，编辑于2022年，星期二神经活检第28页，共94页，编辑于2022年，星期二皮肤打孔活检末梢神经定量检查可以定量分析皮内、皮下神经末梢数量血管从数量

10、，还可以分析总的神经面积缺点：有创性检查，个体有显著差异利用neuron-specificubiquitinhydrolase,PGP9.5进行神经染色第29页，共94页，编辑于2022年，星期二感觉定量检查第30页，共94页，编辑于2022年，星期二DPN临床简易检查方法产生的背景糖尿病临床医师与神经系统专科医师大量的门诊工作中需要快、准的掌握病情仪器检查的局限性耗时经济学NCV检查与临床症状一致性Q.S.Thermotest检查的个体差异第31页，共94页，编辑于2022年，星期二临床可用的简易神经末稍感觉检查方法棉签触觉测试针刺痛觉测试即表皮痛觉音叉振动觉测试试管或金属棒冷热觉测试10g

11、Semmes-Weinstein单丝检查开关方法的振动测试定时方法的振动测试第32页，共94页，编辑于2022年，星期二推荐的临床简易检查方法10gSemmes-Weinstein单丝检查表皮痛觉开关方法的振动测试定时方法的振动测试许多研究人员不能确定如何测试周围神经病变，但使用这些简单的筛查测试可以准确的预测糖尿病患者中的周围神经病变。这四种测试中，SWME，表皮疼痛和开-关振动测试被判断为最容易进行，并且是研究人员建议在办公室中采用的方法。研究人员建议，内科医师应选择3种测试中的一种并常规把它用于糖尿病患者第33页，共94页，编辑于2022年，星期二10gSWME方法示意图第34页，共94

12、页，编辑于2022年，星期二10gSWME临床应用情况已在欧美临床广泛应用，为糖尿病足部检查常规项目在糖尿病专业、神经内外科、麻醉科、疼痛科等学科开展临床应用，并有大量论文发表最大的应用于临床检查与10gSWME对足溃疡预见作用研究：JAY M.SOSENKO等，等，1999 Diabetes Care，3,638AmericanIndianparticipantswithorwithoutdiabetes,followed4years.第35页，共94页，编辑于2022年，星期二DPN仪器检查CASE：computer-assistedsensoryevaluationCASEdeviceN

13、CVReflectthedamageofnervefiberDifferentwayofnervefunctionexamination第36页，共94页，编辑于2022年，星期二CASE主机第37页，共94页，编辑于2022年，星期二温度觉探头第38页，共94页，编辑于2022年，星期二振动觉探头第39页，共94页，编辑于2022年，星期二CASE检查方法与内容温度觉检查(thermotest)内容coolsense(CS),warmsense(WS)coldpain(CP),heatpain(HP)方法CS机器由机器由3232o oC C起，以每秒起，以每秒1 1o oC C下降，最先有温

14、度差别下降，最先有温度差别感觉，即感觉探头变冷的机器温度为冷感觉温度值，数值越高感觉，即感觉探头变冷的机器温度为冷感觉温度值，数值越高越好，当然不会大于越好，当然不会大于3232o oC CWS机器由机器由3232o oC C起，以每秒起，以每秒1 1o oC C上升，最先有温度差上升，最先有温度差别感觉即感觉探头变热的机器温度为热感觉温度值，数值越别感觉即感觉探头变热的机器温度为热感觉温度值，数值越低越好，不会低于低越好，不会低于3232o oC CCP,HP方法类似CS，WS，差别是温度上升或下降速度为1.5o oC C第40页，共94页，编辑于2022年，星期二CASE检查方法与内容振动

15、觉检查(Vibrationtest)内容肢体末稍的振动觉方法机器从0振幅开始，固定振动频率100Hz，从0开始，以每秒上升0.3m第41页，共94页，编辑于2022年，星期二CASE检查部位与选择详细检查：选择性检查：糖尿病DPN危害部位其它神经疾病损伤部位第42页，共94页，编辑于2022年，星期二简易方法与仪器检查对比项目简易方法CASENCV反映内容神经末稍神经末稍神经纤维时间快速耗时耗时经济学节省价格高价格高操作易较容易难误差相对较大相对较小相对较小准确性相对较差相对较好如引出则较准确病情判断好,不全好,较全.需补充反映神经纤维好随访易,方便易,方便性尚可难,NCV有趋势第43页，共9

16、4页，编辑于2022年，星期二远端对称感觉运动性多神经病变诊断标准采用综合分析法，以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：NCV有2项或2项以上减慢；振动觉异常；温度觉异常；踝反射消失；足部感觉减退取足部触觉，采用10 g S-W尼龙单丝8分法。并排除其他骨科和神经科疾病，如颈腰椎病变、格林巴利综合征等，根据分析结果，将入选患者分为非DPN组和DPN组。第44页，共94页，编辑于2022年，星期二DPN的严重性与其它诊断方法TCSS评分：分三个部分(1)症状（下肢的疼痛、麻木、针刺感、乏力、走路不平衡及上肢症状），每个症状有记1分，无记0分，共6分；(2)深腱反射（双侧膝反射及踝

17、反射）消失记2分，减弱记1分，存在记0分，共8分；(3)脚趾的感觉检查（针刺觉、温度觉、轻触觉、振动觉、关节位置觉），消失记1分，存在记0分，共5分；总分为19分Michigan神经病变筛查量表，简化量表DNS评分 DNS评分：共有4个症状（走路不稳、下肢的疼痛、针刺感、麻木），一个症状记1分，最高分为4分 第45页，共94页，编辑于2022年，星期二心血管自主神经病变诊断检查方法：心血管自主神经功能测试前一天和当天不作剧烈运动，不饮浓茶、咖啡和烈酒，依照Ewing法测试：立卧位30/15比值（1.04正常 1.01-1.03临界 1.00异常）深呼吸心率差 （15正常 11-14临界 10异

18、常）Valsalva动作反应指数（1.21正常 1.11-1.20临界 1.10异常）立卧位收缩压差（10正常 11-29临界 30异常）。CAN严重性分级分组：据上述试验结果，每个试验逐一评分，正常为0分，临界为1分，异常为2分。再据四个试验评分之和诊断：心血管自主神经功能正常组（0-1分）；CAN早期病变组（2-3分）；CAN确诊组（4-6分）；CAN严重组（7-8分）第46页，共94页，编辑于2022年，星期二其它自主神经病变诊断心血管静息时的心动过速运动不耐受体位性低血压无痛性心肌梗塞胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功

19、能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等)代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失第47页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病神经病变的治疗从发病机理到临床治疗第48页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病微血管并发症与血糖控制 UKPDS 对比常规与强化血糖控制，将 HbA1C 控制在7.9%与7.0%，维持10年,使并发症的风险降低：所有与糖尿病相关的终点事件降低 12%心肌梗塞发生率降低 16%微血管病变发生率降低 25%视网膜病变发生率到 12 年降低 21%白蛋白尿发生率到

20、 12 年降低 21%UKPDS 33 Lancet 1998 352 837-853第49页，共94页，编辑于2022年，星期二血糖控制后有关并发症的问题所有糖尿病相关的终点事件所有糖尿病相关的终点事件(累计累计)第50页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病微血管病变的治疗和预防绝大多数1型与2型糖尿病病人，随着病程的增加，将不可避免的出现糖尿病微血管病变 良好的控制血糖、血压和血脂，能够降低并发症发生的风险现有的常规糖尿病与高血压治疗，很难能使血糖、血压得到理想的控制 现有的糖尿病治疗方式或控制血糖外的治疗需要改变以降低并发症风险,到目前为止，成功的治疗太少第51页，共94页，编辑于

21、2022年，星期二糖尿病并发症的治疗和预防小结高血糖是微血管并发症的主要原因，同时也是导致大血管并发症发生的重要因素用尽现有的糖尿病治疗方式，也经过医患最大的努力，糖尿病病人血糖24小时都正常的目标仍很难达到；这一治疗的同时，也使严重低血糖发生的几率大大增加利用药物预防和治疗高血糖对相应组织器官损伤，可能是糖尿病并发症预防的最重要的方法第52页，共94页，编辑于2022年，星期二线粒体超氧化物过度产生激活高糖所致细胞损伤的四条通路第53页，共94页，编辑于2022年，星期二Sheets MJ,King JL.JAMA 2002 288(20)2579-2588引起糖尿病并发症的信号传导通路醛糖

22、还原醛糖还原酶途径酶途径心肌病变心肌病变 血栓形成血栓形成白细胞黏附性白细胞黏附性增强增强基底介质基底介质增厚增厚细胞生长细胞生长与凋亡失调与凋亡失调血管收缩能力改变血管收缩能力改变血流紊乱血流紊乱细胞内高渗细胞内高渗异常血管增生异常血管增生细胞功能异常与受损细胞功能异常与受损蛋白质功能改变蛋白质功能改变基因表达改变基因表达改变激活细胞信号传导分子激活细胞信号传导分子葡萄糖毒性葡萄糖毒性(例如：反应中间产物例如：反应中间产物)蛋白激酶蛋白激酶C途径途径氧化反应中间氧化反应中间产物途径产物途径糖基化终末产糖基化终末产物途径物途径第54页，共94页，编辑于2022年，星期二醛糖还原酶途径理论白内障

23、形成白内障形成细胞功能异常与受损细胞功能异常与受损葡萄糖毒性葡萄糖毒性(例如：反应例如：反应中间产物中间产物)氧化应激氧化应激高渗应激高渗应激氧化还原反氧化还原反应失衡应失衡果糖果糖山梨醇山梨醇脱氢酶脱氢酶NADHNAD+山梨醇山梨醇醛糖还醛糖还原酶原酶NADP+NADPH葡萄糖葡萄糖高血糖高血糖第55页，共94页，编辑于2022年，星期二Fidarestat与Epalrestat处理后红细胞内山梨醇浓度变化Blood sampling relative to hours after final administrationErythrocyte sorbitol(nmol/gHb)Fidar

24、estatEpalrestat第56页，共94页，编辑于2022年，星期二Fidarestat治疗后大鼠视网膜VEGF蛋白质含量mRNA浓度变化的比较第57页，共94页，编辑于2022年，星期二Fidarestat治疗下肢感觉过敏临床观察52周多中心设安慰剂平行对照每天Fidarestat1mg对安慰剂MeanSEM第58页，共94页，编辑于2022年，星期二糖基化终末产物途径理论细胞功能与结构受损细胞功能与结构受损蛋白功能改变蛋白功能改变基因表达改变基因表达改变细胞信号传导分子细胞信号传导分子Protein Kinase C有丝分裂激活蛋白激酶有丝分裂激活蛋白激酶核因子核因子 BAGE 受体

25、结合受体结合细胞内细胞内 AGEs细胞外细胞外 AGEs非酶促糖基化非酶促糖基化细胞内蛋白细胞内蛋白细胞外蛋白细胞外蛋白葡萄糖葡萄糖高血糖高血糖非酶促糖基化非酶促糖基化第59页，共94页，编辑于2022年，星期二Aminoguanidine(Pimagedine)治疗糖尿病肾病的疗效Appel,et al.1999 Type 1 DiabetesFreedman,et al.Type 2 diabetesN690599剂剂量量150mg,300mg,安慰安慰剂剂据据肾肾功能功能调调整的整的2种种剂剂量，量，安慰安慰剂剂疗疗效效蛋白尿、蛋白尿、肾肾病病进进展、展、视视网膜病网膜病变进变进展、血展

26、、血脂水平脂水平蛋白尿蛋白尿副反副反应应流感流感样综样综合症、合症、贫贫血、血、肾肾小球小球肾肾炎、炎、ANA、ANCA流感流感样综样综合症伴部分病合症伴部分病人有心梗、心衰，人有心梗、心衰，贫贫血、血、上消化道症状上消化道症状ANA第60页，共94页，编辑于2022年，星期二糖剂化抑制剂对肾脏的保护作用链脲霉素导致的糖尿病大鼠32周肾活检(a)对照大鼠的正常干净的肾小球(b)未治疗的糖尿病大鼠肾小球种AGEs集聚(c)糖尿病大鼠用aminoguanidine治疗侯(d)新产品ALT-946治疗糖尿病大鼠同样减少AGEs集聚immunostainingd第61页，共94页，编辑于2022年，星

27、期二引起糖尿病并发症的信号传导通路异常:氧化反应中间产物途径学说细胞功能与结构受损细胞功能与结构受损氧化应激氧化应激蛋白功能改变蛋白功能改变(如如.NADPH氧化酶氧化酶)基因表达基因表达改变改变抗氧化剂防抗氧化剂防护作用受损护作用受损GSSGGSH细胞信号传导分子细胞信号传导分子Protein Kinase C有丝分裂激活蛋白激酶有丝分裂激活蛋白激酶核因子核因子 B氧化反应中间产物增加oxLDLAGEs氧化磷酸化增加氧化磷酸化增加葡萄糖氧化过多葡萄糖氧化过多葡萄糖葡萄糖高血糖高血糖第62页，共94页，编辑于2022年，星期二大剂量维生素E(1800IU)在1型糖尿病中对视网膜血流和肌酐清除率

28、的作用RetinalBloodFlowQuartilesforDiabeticPatientsNormalizedCreatinineClearanceQuartilesforDiabeticPatient20018016014012010080604020050403020100024%2549%5074%75100%024%2549%5074%75100%P=0.003P=0.028P=0.019P=0.005RetinalBloodFlow(ul/s)CreatinineClearance(ml/min/1.75cm2第63页，共94页，编辑于2022年，星期二Alpha-硫辛酸治疗12

29、周后综合疗效分析N显效有效无效恶化显效率%总有效率%治疗12周，PP分析汇总试验组99414410441.4185.86对照组102394418138.2481.37治疗12周，ITT分析试验组102424610441.1886.27对照组105404420138.1080.00注：总有效率=（显效+有效）/总例数100%第64页，共94页，编辑于2022年，星期二Alpha-硫辛酸治疗疼痛12周后疗效分析N显效有效无效恶化显效率%总有效率%治疗12周，PP分析汇总试验组99143249414.1446.46对照组102203050219.6149.02治疗12周，ITT分析试验组102153

30、449414.7148.04对照组105213052220.0048.57第65页，共94页，编辑于2022年，星期二Alpha-硫辛酸治疗麻木12周后疗效分析N显效有效无效恶化显效率%总有效率%治疗12周，PP分析汇总试验组99374021137.3777.78对照组102334522232.3576.47治疗12周，ITT分析试验组102374024136.2775.49对照组105334624231.4375.24第66页，共94页，编辑于2022年，星期二口服-硫辛酸对症状性糖尿病神经病变具有改善作用TheSYDNEY2trial多中心，随机，双盲，安慰剂对照的方法。糖尿病患者经过一周

31、入组阶段，共筛选出181人，分四组，ALA600mg、1200mg、1800mg安慰剂，疗程5周。主要观察疗效指标是服药后综合症状评分（TSS）与基线水平的差值，次要观察指标包括TSS中的每一单项评分以及病人对疗效的主观评价。DiabetesCare2006第67页，共94页，编辑于2022年，星期二引起糖尿病并发症的信号传导通路异常:蛋白激酶C学说细胞功能与结构受损细胞功能与结构受损改变蛋白功能改变蛋白功能(例例.NADPH 氧化酶氧化酶)改变基因表达改变基因表达(例例.细胞细胞因子和生长因子表达因子和生长因子表达)激活其它信号传导分子激活其它信号传导分子激活蛋白激酶激活蛋白激酶 C 和和磷

32、脂酶磷脂酶 C or D 激活激活二酰基甘油二酰基甘油OXPHOSAGEsROIs3磷酸甘油醛磷酸甘油醛葡萄糖降解葡萄糖降解葡萄糖葡萄糖高血糖高血糖第68页，共94页，编辑于2022年，星期二Ruboxistaurin治疗1型和2型糖尿病中轻度周围神经病变疗效观察参数参数试验试验前前试验试验前后差前后差值值PPlacebo(n=68)32mg RBX(n=66)Placebo(n=68)32mg RBX(n=66)NIS12.5913.12-0.12-1.630.076NIS(LL)8.999.090.02-1.050.049NIS(RFLX)4.515.180.74-0.0180.033NI

33、S(LL)+414.2914.7-0.13-1.280.046NIS(LL)+4+VDT15.6216.1-0.26-1.350.072 The neuropathy impairment score(NIS)is a standardized instrument used to evaluate changes in NE.The NIS of the lower limbs(NISLL)and NIS of reflex(NISRFLX)are subscores of the NIS.Composites of the NIS(LL)+4(Personeal conduction ve

34、locity,amplitude,and onset latency and tibial onset latency);and NIS(LL)+4+vibration detection threshold(VDT).第69页，共94页，编辑于2022年，星期二Ruboxistaurin治疗1型和2型糖尿病中轻度周围神经病变疗效观察第70页，共94页，编辑于2022年，星期二Ruboxistaurin治疗1型和2型糖尿病中轻度周围神经病变疗效观察第71页，共94页，编辑于2022年，星期二Sheets MJ,King JL.JAMA 2002 288(20)2579-2588引起糖尿病并发症

35、的信号传导通路醛糖还原醛糖还原酶途径酶途径心肌病变心肌病变 血栓形成血栓形成白细胞黏附性白细胞黏附性增强增强基底介质基底介质增厚增厚细胞生长细胞生长与凋亡失调与凋亡失调血管收缩能力改变血管收缩能力改变血流紊乱血流紊乱细胞内高渗细胞内高渗异常血管增生异常血管增生细胞功能异常与受损细胞功能异常与受损蛋白质功能改变蛋白质功能改变基因表达改变基因表达改变激活细胞信号传导分子激活细胞信号传导分子葡萄糖毒性葡萄糖毒性(例如：反应中间产物例如：反应中间产物)蛋白激酶蛋白激酶C途径途径氧化反应中间氧化反应中间产物途径产物途径糖基化终末产糖基化终末产物途径物途径醛糖还原酶抑制剂可溶性抗AGE抗氧化剂PKC同工酶

36、抑制剂Aminoguanidine第72页，共94页，编辑于2022年，星期二防治高血糖毒副反应的现代治疗(1)所有的努力仍是试验性的治疗在试验治疗的道路上，到处是醛糖还原酶抑制剂的试验，目前仍都是失败，希望有一天有一个产品能有效，因此，这方面仍是一艰难的领域(tougharea)现有的AGE抑制剂证明毒性太大(tootoxic)第73页，共94页，编辑于2022年，星期二防治高血糖毒副反应的现代治疗(2)维生素E减少高血糖导致的氧化应激增加的较大规模临床试验：theHeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)研究显示疗效不确切(Itdidntquitewor

37、k)；现在这方面还有其它临床试验，其它药物在进行PKC抑制剂是这一领域的新来者(newkidontheblock)临床药物治疗新靶点第74页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病微血管并发症的共同病理生理基础第75页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病微血管病变共同基础假说第76页，共94页，编辑于2022年，星期二血管病变的分子基础第77页，共94页，编辑于2022年，星期二视网膜血管屏障的紧密结合蛋白正常状态糖尿病微血管病变时第78页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病中动脉壁与管腔比率第79页，共94页，编辑于2022年，星期二内皮细胞钙调钾通道分子减少消失第80页，共9

38、4页，编辑于2022年，星期二血管损伤的两方面underperfusionoverperfusion第81页，共94页，编辑于2022年，星期二1型糖尿病随访观察血管与神经病变TheSheffieldcohortoftype1diabetesfromdiagnosis47例病人在1,3,和9年随访评估神经病变神经活检病人有临床神经病变症状病人没有明显神经病变症状第82页，共94页，编辑于2022年，星期二1型糖尿病早期即有微血管病变第83页，共94页，编辑于2022年，星期二神经毛细血管外膜细胞凋亡第84页，共94页，编辑于2022年，星期二神经毛细血管外膜细胞凋亡对照IGTDM第85页，共9

39、4页，编辑于2022年，星期二糖尿病神经病变治疗与机理小结针对发病机理的治疗，已经有效，但离满意距离仍很大(far from success)单一药物治疗，目前没有任何药物在临床实际操作中获得较好的改善率神经病变是微血管病变的一种治疗神经病变需要改善神经原和神经纤维的血供，帮助修复临床上改善微循环的治疗确能改善糖尿病微血管并发症的状态第86页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病神经病变治疗策略血糖控制阻断高血糖对神经的进一步损害改善末梢血循环改善神经元、神经纤维的营养代谢改善症状治疗 以上治疗往往是兼顾多方面 作用，只是侧重点不同第87页，共94页，编辑于2022年，星期二血糖控制有明显

40、糖尿病神经病变往往意味着病人分解代谢旺盛修复受损的神经，需要同化作用加强病人需要用胰岛素的指征之一胰岛素等降糖后病人的感觉过敏机理：不清，多与长期细胞内分解代谢旺盛失衡，胰岛素治疗后在合成修复过程中出现细胞膜电位改变处理：原有严重神经病变，强化神经病变治疗；原无严重神经病变，仅需改善症状治疗第88页，共94页，编辑于2022年，星期二阻断高血糖对神阻断高血糖对神经的进一步损害经的进一步损害可使用的药物：Alpha-硫辛酸其它潜在的抗氧化治疗：他丁类药物Coenzyme Q10 4001200 mg/day Check LFTs,Creatine 510 g/day.Lower doses ar

41、e L-carnitine(D-carnitine should not be taken)2501250 mg/day.N-acetylcysteine 60 mg/kg/day.Mild GI changes.Omega 3 fish oil/EPA(eicosapentanoic acid)2 g/day.Selenium 50100 ug/day(not to exceed 400 ug/day).Diarrhea,Vitamin E(d-alpha tocopherol succinate)3001200 IU/day.第89页，共94页，编辑于2022年，星期二改善末梢血循环末梢血

42、管扩张药物尼莫地平、地巴唑、己酮可可碱、前列腺素等等整体血管扩张药物几乎所有的非利尿类抗高血压药物软化血管药物口服一些酶类，很多兼有抗凝作用抗凝药物阿司匹林等，不推荐用真正强的抗凝药，如中医中药第90页，共94页，编辑于2022年，星期二改善神经元、神经纤维的营养代谢维生素类维生素B族、维生素C等修饰后的VitB12作用一些血清或其它物质的小分子非蛋白提取物神经节苷脂神经妥乐平等神经生长因子第91页，共94页，编辑于2022年，星期二糖尿病神经病变的其它治疗中医中药理疗干细胞移植？第92页，共94页，编辑于2022年，星期二治疗的选择糖尿病神经病变临床表现的多样性感觉减退、麻木、发热、发冷、直立低血压、口干、多汗、腹泻、便秘、排尿障碍、阳萎治疗侧重个体化针对不同侧重，形成相对固定方案，根据个体差异，进行特色治疗。第93页，共94页，编辑于2022年，星期二现实现实理想理想摄于桂林阳朔张艺谋印象刘三姐谢谢！谢谢！第94页，共94页，编辑于2022年，星期二