立体化学 精选文档.ppt

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1、立体化学 课件1本讲稿第一页，共四十四页第一章第一章 绪绪 论论一一.立体结构在有机化学研究中的重要性立体结构在有机化学研究中的重要性1.1.生物活性分子的立体异构与药性生物活性分子的立体异构与药性1.1天然产物天然产物结构及其生理活性结构及其生理活性1.2合成药物合成药物结构与活性结构与活性2本讲稿第二页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性Science,143,474(1964);144,1100(1964)竹外桃花三两枝，竹外桃花三两枝，春江水暖鸭先知。春江水暖鸭先知。蒌蒿满地芦芽短，蒌蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时。正是河豚欲上时。苏东坡苏东坡 Tetradotoxin河豚毒

2、素河豚毒素河豚毒素河豚毒素在医疗上用于治疗在医疗上用于治疗癌症癌症、镇痛镇痛、止止喘、镇痉、止痒喘、镇痉、止痒，对痢疾对痢疾杆菌杆菌、伤寒杆菌、伤寒杆菌、葡葡萄球菌萄球菌、链球菌链球菌、霍乱霍乱弧菌均有抑制作用，可弧菌均有抑制作用，可以以防治防治流感流感。国际市场上，结晶纯河豚毒素高达。国际市场上，结晶纯河豚毒素高达1717万美元万美元/克克。C9：S-构型构型剧毒剧毒R-构型构型毒性小毒性小蝾螈蝾螈 3本讲稿第三页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性Tetrahedron,42,89(1986)十几种立体异构体中十几种立体异构体中活性最高者活性最高者 植物黄花蒿植物黄花蒿 中的抗

3、疟有效成分中的抗疟有效成分 青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素4本讲稿第四页，共四十四页Acta.chim.sinical,40,557(1982)Acta.pharm.sinical,19,81(1984)我国独立创制的新药我国独立创制的新药青蒿素青蒿素蒿甲醚蒿甲醚衍生化衍生化天然产物结构与活性天然产物结构与活性5本讲稿第五页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性JACS,114,3475(1992);TL,34,3251(1993);TL,34,4477(1993).Epibatidine呃瓜多尔呃瓜多尔三三色色蛙蛙毒液成份毒液成份镇痛作用是吗啡镇痛作用是吗啡的的200-500倍倍6本讲稿

4、第六页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性紫杉醇紫杉醇 TaxolChem.&Eng.News,69,11(1991)Holton,R.A.,JACS,116,1597(1994)Nicolaou,K.C.,JCS,(1994)JACS,117,624(1995)天然抗癌剂天然抗癌剂，广泛地用于治疗广泛地用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌子宫癌、乳腺癌和肺癌;紫杉树中仅含紫杉树中仅含0.1%;该树木生长十分缓慢。该树木生长十分缓慢。紫杉（紫杉（红豆杉红豆杉）7本讲稿第七页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性辛伐他汀辛伐他汀Synthesis,1014(1995)真菌提取物真菌

5、提取物,降血脂，降胆固醇，预防和治疗降血脂，降胆固醇，预防和治疗冠心病、动脉粥样硬化冠心病、动脉粥样硬化28亿亿$/年售最畅销年售最畅销2/25Simvastatin真菌真菌8本讲稿第八页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性喜树碱喜树碱Camptothecin喜树中分离出的抗癌物喜树中分离出的抗癌物主产中国主产中国喜树喜树具有具有抗癌抗癌、散结散结、破血化瘀破血化瘀等功效，等功效，用于多种肿瘤用于多种肿瘤胃癌、肠癌、胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治疗、康复。疗、康复。手性中心手性中心C20(S)-构型构型有有效效(R)-构型构型无无效效9本讲稿第

6、九页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性EpothilonesA-F埃坡霉素埃坡霉素可能比可能比Taxol更有效的抗癌药物更有效的抗癌药物Science,287,Jan.28(2000)能能强烈抑制乳腺癌强烈抑制乳腺癌、直肠癌直肠癌等细胞株等细胞株,其抗其抗癌机制紫杉醇癌机制紫杉醇(taxol)相类似相类似,把该产物归把该产物归为抗肿瘤抗生素之行列也是可行的。它干为抗肿瘤抗生素之行列也是可行的。它干扰癌细胞分裂繁衍扰癌细胞分裂繁衍,具有具有广谱抗癌广谱抗癌效果效果,并并有良好的水溶性有良好的水溶性,对那些耐紫杉醇的癌细胞具对那些耐紫杉醇的癌细胞具有高的活性有高的活性。黏细菌、黏球菌

7、黏细菌、黏球菌纤维堆囊菌纤维堆囊菌 (HOCH2)10本讲稿第十页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性含含71个手性中心个手性中心海葵毒素海葵毒素Palytoxin具有抗癌、溶血等具有抗癌、溶血等多种生物活性多种生物活性 11本讲稿第十一页，共四十四页天然产物结构与活性天然产物结构与活性actinomycete放射菌放射菌红霉素红霉素Erythromycin Azithromycin阿奇霉素阿奇霉素12本讲稿第十二页，共四十四页美登素美登素Maytansine天然产物结构与活性天然产物结构与活性美登素美登素对各种对各种肿瘤肿瘤，如，如L-1210、P-388白血病白血病、S-180

8、、W-256、路易斯肺癌路易斯肺癌和和体外鼻咽癌体外鼻咽癌等均等均有显著疗效。有显著疗效。*密花美登木密花美登木 13本讲稿第十三页，共四十四页 FK506(免疫活性化物）免疫活性化物）天然产物结构与活性天然产物结构与活性Tacrolimus(alsoFK-506orFujimycin）具有十分强大的免疫抑制作用，具有十分强大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用约是环孢素其免疫抑制作用约是环孢素A的的10-100倍。倍。1989年首次将其应用于临床肝脏移年首次将其应用于临床肝脏移植后，植后，FK506已广泛的应用于已广泛的应用于肝脏、肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺胰腺、肾脏、心脏、肺等等实体器官实体器官

9、的移植中的移植中。由筑波链霉菌，通过酦酵、由筑波链霉菌，通过酦酵、纯化分离出的有效成分！纯化分离出的有效成分！14本讲稿第十四页，共四十四页（1）对映体）对映体药效药效差别大差别大合成药物合成药物JACS,100,5833(1988)Ar药效药效S/R=36S/R=29NaproxenIbuprofen15本讲稿第十五页，共四十四页合成药物合成药物（2）对映体）对映体药效药效相反相反Ann.Rev.Pharmacol.Toxical,21,83(1981)巴比妥酸盐巴比妥酸盐S()催眠镇痛催眠镇痛R(+)兴奋剂，引兴奋剂，引起惊厥和痉挛起惊厥和痉挛16本讲稿第十六页，共四十四页(3)对映体对映

10、体之一有严重之一有严重毒副作用毒副作用合成药物合成药物镇静剂（孕妇用）镇静剂（孕妇用）R和和S都有效都有效S-S-有严重胎毒性致畸性有严重胎毒性致畸性（2万多婴儿畸形）万多婴儿畸形）Thalidomide(反应停）反应停）DrugRes,29,1640(1979)17本讲稿第十七页，共四十四页（4）对映体之间）对映体之间药理作用药理作用不同不同合成药物合成药物S-治疗心脏病治疗心脏病R-男性避孕药男性避孕药Propanolol(S-心得安）心得安）Chem.inbritain,847(1988)18本讲稿第十八页，共四十四页（5）两种对映体两种对映体协同作用协同作用合成药物合成药物混合使用，可

11、避免混合使用，可避免血中尿酸过高引起血中尿酸过高引起心血管病、肾脏病、心血管病、肾脏病、风湿疼痛等疾病。风湿疼痛等疾病。IndacrynicAcid(+)利尿利尿()促进促进尿酸排泄尿酸排泄19本讲稿第十九页，共四十四页二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别Paclobutrazol(2R,3R)-杀菌剂杀菌剂(2S,3S)-植物生长调节剂植物生长调节剂20本讲稿第二十页，共四十四页二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别Sucatol(甲虫聚集信息素）甲虫聚集信息素）JCS,PerkinTrans.1.

12、69(1982)100%S-无活性无活性65%S+35%R活性最大活性最大21本讲稿第二十一页，共四十四页二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别香料香料R-(-)-薄荷香薄荷香S-(+)-霉味霉味天冬酰胺天冬酰胺,非糖甜味剂非糖甜味剂(S)-甜味甜味(R)-苦味苦味Sciense,172,1043(1971)22本讲稿第二十二页，共四十四页 1、旋光高聚物旋光高聚物三、材料科学与立体化学三、材料科学与立体化学开环聚合开环聚合polymer除了高除了高m.p.外，特殊的光，电，机械性能外，特殊的光，电，机械性能.m.p.1m.p.2=130oCdlm

13、.p.2opticalpurem.p.123本讲稿第二十三页，共四十四页2.液晶（液晶（liquidcrystal，LC）三、材料科学与立体化学三、材料科学与立体化学光信号的记录、储存、显示光信号的记录、储存、显示巨大用途巨大用途R-异构体异构体液晶液晶25400$/Kg24本讲稿第二十四页，共四十四页3.非线性光学材料非线性光学材料(nonlinearopticalmaterial,NLO)三、材料科学与立体化学三、材料科学与立体化学激光器激光器、倍频器件倍频器件、激光唱盘激光唱盘、彩色打印彩色打印、大型计算机大型计算机光开关光开关、红外成像红外成像、纤维光学纤维光学范围广阔的高技术领范围广

14、阔的高技术领域都有重要应用。域都有重要应用。福建物构所陈创天等研发的偏硼酸盐福建物构所陈创天等研发的偏硼酸盐（BBO）晶体）晶体1000$/cm3介质极化率介质极化率P与场强的关系可写成与场强的关系可写成:P1E2E23E3非线性效应是非线性效应是 E E 项及更高幂次项起作用的结果。项及更高幂次项起作用的结果。25本讲稿第二十五页，共四十四页倍频器件要求倍频器件要求高的高的SHG(SecondHarmonicGeneration)高极性分子（高极性分子（低的分子内电荷转移能低的分子内电荷转移能）大的共扼体系大的共扼体系，一端有一端有强吸电子基强吸电子基，另另一端有一端有强给电子基强给电子基!

15、D-A模型模型例如例如非线性光学材料非线性光学材料26本讲稿第二十六页，共四十四页分子极性高还不能保证生成的晶体分子极性高还不能保证生成的晶体SHG高（反平行排列）高（反平行排列）二阶电磁化率二阶电磁化率0统计平均：仅统计平均：仅29%有机晶体非中心对称有机晶体非中心对称100%非中心对称（高非中心对称（高SHG)引入不对称中心（分子晶体工程）引入不对称中心（分子晶体工程）非线性光学材料非线性光学材料27本讲稿第二十七页，共四十四页例如例如Mol.Cryst.liq.Cryst.156,275(1988)SHG=140150非线性光学材料非线性光学材料GG衍生化衍生化28本讲稿第二十八页，共四

16、十四页四、生命科学与立体化学四、生命科学与立体化学为什么取为什么取L氨基酸氨基酸,而不是而不是D?！构成生物机体的三种重要成份都与手性密切相关！构成生物机体的三种重要成份都与手性密切相关！核酸核酸D-核糖核糖D-脱氧核糖脱氧核糖RNA(-苷苷)DNA(-苷苷)大多大多D-糖糖,特别是特别是D-(+)-葡萄糖葡萄糖碳水化合物碳水化合物 纤维素纤维素 淀粉淀粉蛋白质蛋白质L-氨基酸氨基酸生命起源生命起源29本讲稿第二十九页，共四十四页酶酶激素激素维生素维生素立体结构立体结构生命过程中的重要作用生命过程中的重要作用生物机体生物机体本身本身就是一个巨大就是一个巨大的的手性材料源手性材料源与生物机体与生

17、物机体直接发生作用的有机物直接发生作用的有机物都有都有立体立体选择性选择性，不但与，不但与构型构型，还与，还与构象构象有重要关系有重要关系生命科学与立体化学生命科学与立体化学30本讲稿第三十页，共四十四页1984:美国美国FDA审批审批手性手性新药要求：新药要求：对映体分开，分别进行药效、毒性、代谢等试验，对映体分开，分别进行药效、毒性、代谢等试验，然后决定是以单一对映体上市或然后决定是以单一对映体上市或dl-体。体。1994:33种批准上市的新药中，种批准上市的新药中，21种是手性药种是手性药2000:手性药年销售额手性药年销售额1233亿亿$，占总销额，占总销额（3900亿亿$）1/3；其

18、他手性精细化学品；其他手性精细化学品66.3亿亿$，每年还以，每年还以20%增长。增长。Chem&EngNews,1995,44,OCT9Chem&EngNews,2001,45,MAY14生命科学与立体化学生命科学与立体化学31本讲稿第三十一页，共四十四页生命科学与立体化学生命科学与立体化学87-96:国家自然科学基金重大项目国家自然科学基金重大项目5项手性药物项手性药物的化学与生物学研究的化学与生物学研究（500万元万元）其余项目共其余项目共720万元万元2001：诺贝尔化学奖授予诺贝尔化学奖授予Noyori,R.日本东京大学教授日本东京大学教授不对称催化氢化不对称催化氢化Knowles,

19、W.S.孟山多公司高级研究员孟山多公司高级研究员催化加氢，生产催化加氢，生产L-多巴多巴Sharless，K.BMIT教授教授，不对称环氧化不对称环氧化32本讲稿第三十二页，共四十四页二、立体化学基础知识二、立体化学基础知识1、立体异构体分类中的一些定义、立体异构体分类中的一些定义Achiral分子与它的映象可以重合分子与它的映象可以重合Chiral分子与它的映象不能重合分子与它的映象不能重合Composition一种由物质的分子式规定的性质一种由物质的分子式规定的性质例如例如：C6H12O6Constitution(构造构造)指分子内所有原子的排列顺指分子内所有原子的排列顺序，但序，但不包括

20、原子或基团在空间的取向不包括原子或基团在空间的取向Structure（结构结构)分子内所有原子的完整排列方式。分子内所有原子的完整排列方式。不但包括连接方式，而且还不但包括连接方式，而且还包括他们在空间的取包括他们在空间的取向向.33本讲稿第三十三页，共四十四页不是对映关系的立体异不是对映关系的立体异构体构体(双手性中心，顺反双手性中心，顺反)互为实物和映象的互为实物和映象的关系但又不能重合关系但又不能重合isomerssameconnectivity?NOYESenantiomersYES对映异构体对映异构体diastereomersNO非对映异构体非对映异构体nonsuperposible

21、mirrorimagestructure?stereoisomers 立体异构体立体异构体constitutinalisomers构造构造异构体异构体立体异构体分类立体异构体分类Isomers两种物质有相同组成，但有不同的性质两种物质有相同组成，但有不同的性质异构体异构体34本讲稿第三十四页，共四十四页conformers构象异构体构象异构体两个不同的空间相对位置关系，其差两个不同的空间相对位置关系，其差别仅在于别仅在于绕一个或几个单键旋转绕一个或几个单键旋转，瞬，瞬间处于不同能量极低点的形象（被间处于不同能量极低点的形象（被一个一个KT能垒分开。分子常温下的能垒分开。分子常温下的热运动的动能

22、即可克服）热运动的动能即可克服）构型异构体构型异构体只有通过只有通过化学键的断裂化学键的断裂才才能互变的异构体能互变的异构体configurationisomers立体异构体分类立体异构体分类35本讲稿第三十五页，共四十四页2、含手型轴分子的绝对构型含手型轴分子的绝对构型R（P）S（M）36本讲稿第三十六页，共四十四页思考题：思考题：判断下列化合物的绝对构型判断下列化合物的绝对构型含手型轴分子的绝对构型含手型轴分子的绝对构型A:X=HB:X=Br37本讲稿第三十七页，共四十四页3、前手性（氢、前手性（氢,基团基团,面）的构型判定面）的构型判定前手性前手性氢氢（对映异构关系）（对映异构关系）构型

23、判定构型判定pro-R顺时针顺时针Hpro-S逆时针逆时针H对映对映异构关系异构关系38本讲稿第三十八页，共四十四页前手性基团前手性基团构型判定构型判定CH3pro-R顺时针顺时针CH3pro-S逆时针逆时针对映对映异构关系异构关系39本讲稿第三十九页，共四十四页前手性基团前手性基团构型判定构型判定 非对映非对映异构关系异构关系的的前手性前手性基团基团对手性对手性或或非手性非手性试剂的试剂的 作用都不同；作用都不同；对映对映异构关系异构关系的的前手性前手性基团基团仅对手性试剂仅对手性试剂的作用不同的作用不同!非对映非对映异构关系异构关系40本讲稿第四十页，共四十四页前手性面前手性面构型判定构型

24、判定pro-Rpro-Ssi-facere-face41本讲稿第四十一页，共四十四页前手性面前手性面pro-SenzymeD(NaBD4)S-构型构型从从si面进攻面进攻42本讲稿第四十二页，共四十四页并非并非任何基团从任何基团从si面进攻面进攻羰基，加羰基，加成产物成产物都是都是S-构型构型前手性面前手性面enzymeCNR-构型构型pro-S从从si面进攻面进攻43本讲稿第四十三页，共四十四页对烯烃：对烯烃：要同时判定要同时判定C1处处和和C2处的处的前手性面前手性面思考题思考题判定：判定：1.C5上两个上两个H的前手性的前手性2.C7上两个甲基的前手性上两个甲基的前手性3.从前向后看从前向后看C3处，处，C4处的前手性面处的前手性面前手性面前手性面44本讲稿第四十四页，共四十四页