第六章-抗高血压药-课件.ppt

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1、第六章第六章 心血管系统药物心血管系统药物(CardiovascularDrugs)心脑血管系统疾病死亡人数占各种疾病死亡之首。心脑血管系统疾病死亡人数占各种疾病死亡之首。这类药物用于冠心病、脑卒中或脑栓塞，而且对这类药物用于冠心病、脑卒中或脑栓塞，而且对上述疾病相关的高血压、心率失常、心衰、心绞上述疾病相关的高血压、心率失常、心衰、心绞痛以及产生这些疾病的病因如高血脂、动脉硬化痛以及产生这些疾病的病因如高血脂、动脉硬化等具有防治作用。等具有防治作用。1.抗高血压药物抗高血压药物2.抗心律失常药物抗心律失常药物3.抗高血脂蛋白药抗高血脂蛋白药物和胆固醇生合成物和胆固醇生合成抑制药抑制药 第一节

2、第一节抗高血压药物抗高血压药物(AntihypertensiveAgents)高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织组织(WHO)建议，成年人血压建议，成年人血压(收缩压收缩压/舒张压舒张压)超过超过140/90mmHg140/90mmHg为高血压诊断标准。为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的高血压病因不明，以上的高血压病因不明，成为成为原发性高血压原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾。

3、部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为病的症状之一，成为症状性高血压症状性高血压。原发性高血压病因一。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命。寿命。高血压患者应随时调整药物清晨高血压患者应随时调整药物清晨服药避免服药避免“血压晨峰血压晨峰”血压有季节波动性，患者如果不注意调整药物剂量，血压过高会诱发脑血

4、压有季节波动性，患者如果不注意调整药物剂量，血压过高会诱发脑出血、脑卒中发作，而血压过低又会引起心绞痛和脑血栓等。此外，某出血、脑卒中发作，而血压过低又会引起心绞痛和脑血栓等。此外，某些药物长期服用后还可能会引起血钾、血糖等指标的变化。因此，患者些药物长期服用后还可能会引起血钾、血糖等指标的变化。因此，患者一定要定期监测血压，定期到门诊复查，随时调整用药和剂量。一定要定期监测血压，定期到门诊复查，随时调整用药和剂量。研究认为，吸烟是许多心、脑研究认为，吸烟是许多心、脑血管疾病的主要危险因素。统血管疾病的主要危险因素。统计资料表明，冠心病和高血压计资料表明，冠心病和高血压病患者中病患者中75%有

5、吸烟史。冠心有吸烟史。冠心病发病率吸烟者较不吸烟者高病发病率吸烟者较不吸烟者高3.5倍，病死率前者较后者高倍，病死率前者较后者高6倍，心肌梗塞发病率前者较后倍，心肌梗塞发病率前者较后者高者高2至至6倍。高血压、高胆固倍。高血压、高胆固醇及吸烟三项兼具者冠心病发醇及吸烟三项兼具者冠心病发病率增加病率增加9至至12倍。心血管疾倍。心血管疾病死亡人数中的病死亡人数中的30%至至40%由由吸烟引起，死亡率的增长与吸吸烟引起，死亡率的增长与吸烟量成正比。烟量成正比。抗高血压药物按其作用机理分类为：抗高血压药物按其作用机理分类为：抗交感神经药物抗交感神经药物血管扩张药物血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统

6、的药物作用于肾素血管紧张素系统的药物*钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂*利尿药等利尿药等一、作用于自主神经系统的药物一、作用于自主神经系统的药物2-肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂-中枢性降压药中枢性降压药，例如，例如可可乐定乐定(Clonidine)、甲基多巴、甲基多巴(Methyldopa)等。等。作用于神经末梢的药物，例如作用于神经末梢的药物，例如利舍平利舍平等；等；周围血管扩张药，例如周围血管扩张药，例如肼肼屈嗪屈嗪（hydralazine）等。）等。神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用强，神经节阻断药，例如潘必啶等，此类药物降压作用强，但副作用多，一般用于高血压危象，

7、少用。但副作用多，一般用于高血压危象，少用。肾上腺素能受体阻断剂，例如肾上腺素能受体阻断剂，例如阻断剂普奈洛尔；阻断剂普奈洛尔；1阻断阻断剂哌唑嗪；剂哌唑嗪；，阻断剂拉贝洛尔等。阻断剂拉贝洛尔等。1.-肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂可乐定可乐定(Clonidine)和甲基多巴和甲基多巴(Methyldopa)此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用屏障，产生中等强度的降压作用盐酸可乐定盐酸可乐定胍那苄胍那苄胍法辛胍法辛2.作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物-作用于交感神经系统的降压药作用于交感神经系统的降压药利舍平

8、利舍平Reserpine利血平（蛇根碱、血安平）利血平（蛇根碱、血安平）化学名为化学名为11，17-二甲氧基二甲氧基-18-(3，4，5-三甲氧基三甲氧基苯甲酰苯甲酰)氧氧-3，20-育亨烷育亨烷-16-甲酸甲酯甲酸甲酯作用特点作用特点:利舍平抑制转运利舍平抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入羟色胺进入神经细胞内神经细胞内囊束泡囊束泡中储存，使这些神经递质不中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单胺能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍氧化酶很快破坏失

9、活，导致神经末稍递质耗竭递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血血管舒张管舒张，因而表现出，因而表现出降压降压作用。其降压作用的作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。特点是缓慢、温和而持久。利舍平能进入中枢利舍平能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和和5-羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。构效关系构效关系利血平C-15,C-20上的氢和C-17上的甲氧基为-构型。根据利舍平酸易形成-内酯而不发生转向的事实，证明C-16和C-18的取代基处于同边为-构型。在光和

10、热的影响下，利舍平的3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平(3-Isoreserpine)。利舍平的利舍平的构效关系构效关系研究：研究：16位、位、18位的酯基、位的酯基、17位位的甲氧基对于其抗高血压活性是至关重要的，将酯的甲氧基对于其抗高血压活性是至关重要的，将酯键水解或脱甲基其活性均减弱或消失，如分子中的键水解或脱甲基其活性均减弱或消失，如分子中的C、D环芳构化活性也消失，将环芳构化活性也消失，将11位或位或17位的甲氧基除去位的甲氧基除去仍保持活性。仍保持活性。稳定性稳定性:最稳定的最稳定的pH为为3.0。但在酸、碱催化下水溶。但在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个

11、酯基，生成利舍平液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。研究表明，利舍平酸也有活性。本品体内代谢途径较为复杂。尿中含有多种分解产物，本品体内代谢途径较为复杂。尿中含有多种分解产物，如如11-去甲氧利舍平酸，去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧三甲氧基苯甲酸，基苯甲酸，3,5-二甲氧基二甲氧基-4-羟基苯甲酸。羟基苯甲酸。3.神经节阻断药神经节阻断药美卡拉明美卡拉明/美加明美加明潘必定潘必定神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传

12、导，引起血管舒张，血压下降。神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。-具有具有位阻位阻的胺类或的胺类或季铵类季铵类化合物，如美卡拉明化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。季胺类药物口副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。季胺类药物口服给药吸收效果差，故一般是服给药吸收效果差，故一般是注射应用注射应用，其作用发生快，作用强，其作用发生快，作用强，一般用于高血压危象，由于近年来其他较新降压药的出现，神经节一般用于高血压危象，由于近年来其他较新降压药的出现，神经节阻断剂对于一般性高血压已少应用。阻断剂对于一般性高血压已少应用。二、血管扩

13、张药物二、血管扩张药物(Vasodilators)血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而体液系统而直接松驰血管平滑肌直接松驰血管平滑肌的药物，此的药物，此类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑制交感神经活性，所以体位性低血压作用不制交感神经活性，所以体位性低血压作用不明显明显此类药物有钾通道调节剂和此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物供体药物苯并肽嗪类药物的作用靶点激活苯并肽嗪类药物的作用靶点激活ATP敏感钾通道，通敏感钾通道，通过激活此通道过激活此通道在血管平滑肌上产生直接松弛作用在血管平滑肌上产生直接松弛

14、作用，这种激，这种激活增加了来自引起活增加了来自引起血管平滑肌细胞超极化血管平滑肌细胞超极化，细胞的，细胞的钾离子钾离子外流，延长了钾通道的开放外流，延长了钾通道的开放，导致在动脉比静脉更大的松，导致在动脉比静脉更大的松弛作用。弛作用。苯并肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化苯并肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸共轭。、羟基化和葡萄糖醛酸共轭。周围血管扩张药肼屈嗪（hydralazine）又名肼苯达嗪，常用其盐酸盐。通过扩张小动脉，降低外周阻力使血压下降。钾通道开放剂钾通道开放剂:氰胍类的吡那地尔氰胍类的吡那地尔Pinacidil基本结构基本结构:三取代胍

15、，其取代基分别为三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷吡啶基、氰基和烷基基。构效关系构效关系:氰基亚胺基团被硫和氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。一个手性碳取代；烷基一般是短的支链烷基。一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的构型的对映体。对映体。三、血管紧张素转换酶抑制剂和血

16、管紧张素三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinReceotorAntagonists)肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统是一种复醛固酮系统是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。动脉血压所必需的高效系统。1肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAS或或RAAS）肾素:天冬氨酰蛋白酶血管紧张素:极强的肽类血管收缩剂,

17、并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放导致血压上升-强烈的收缩外周小动脉的作用-促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）n关键酶关键酶n-体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张血管紧张素系统素系统453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的10肽肽活性的活性的8肽肽(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)肾素对血管紧张素肾素对血管紧张素的生成速率起决定作用，其主要的生成速率起决定作用，其主要功能是切断血管紧张素酶原中的功能是切断血管紧张素酶原中的Lew10-Val11Lew10-Val11肽键肽键,肾肾素的刺激作用能

18、够被血液动力信号、神经元信号以及素的刺激作用能够被血液动力信号、神经元信号以及体液信号精确地控制。体液信号精确地控制。ACE对缓激肽通道也显其作用，缓激肽是一种非肽，它对缓激肽通道也显其作用，缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以及能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，缓激肽被降解，的作用下，缓激肽被降解，生成非活性肽，因此生成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶也称为激肽酶，它不仅可产，它不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。AC

19、E-缓激肽酶缓激肽酶n缓激肽扩张血管、利尿、降低缓激肽扩张血管、利尿、降低血压血压-ACE大量存在于血管内皮细胞大量存在于血管内皮细胞的膜表面的膜表面-血液中内源性血液中内源性Ang1和缓激肽均和缓激肽均可被其转化可被其转化ACE对血压的调节作用对血压的调节作用失活肽失活肽BPAT1受体受体ACEAng原原AngAng 肾素肾素血管收缩血管收缩ACEIATAT1 1受体拮抗药受体拮抗药缓激肽缓激肽血管扩张血管扩张PGI2 ACE RAS 激肽系统激肽系统影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图BP心室心室/主主A A肥厚肥厚醛固酮醛固酮肾素抑制肾素抑制药

20、药AngII受体主要有AT1和AT2两种亚型2.ACE抑制剂抑制剂此类药物有三类：此类药物有三类：含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂卡托普利卡托普利(Captopril)含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐EnalaprilMaleate含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂福辛普利福辛普利(Fosinpril)3-巯基丙酰基巯基丙酰基-L-脯氨酸脯氨酸卡托普利卡托普利抑制血管紧张素抑制血管紧张素引起的血管收缩和血引起的血管收缩和血管加压的效应是替普罗肽的管加压的效应是替普罗肽的10到到20倍倍卡托普利卡托普利Captopril化学名：化学名：1-(2S)-2

21、-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸。脯氨酸。又名巯甲丙脯酸又名巯甲丙脯酸,开博通开博通卡托普利的理化性质：卡托普利的理化性质：两种晶形，一种为不稳定的，两种晶形，一种为不稳定的，mp.8788，另一种为稳定型，熔点较高，另一种为稳定型，熔点较高，mp.105.2105.9。两个手性中心为两个手性中心为S，S构型，用无水乙醇溶解后，测得其构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为比旋度为 25D-127.8。在生产过程中可出现。在生产过程中可出现R，S的异构体，其比旋度大约为的异构体，其比旋度大约为+50，卡托普利具有，卡托普利具有酸性，其羧酸的酸性，其羧酸的pKa13.7，

22、其巯基也显示一定弱酸性，其巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8。本品在。本品在25下下可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶乙酸乙酯中略溶P282卡托普利（卡托普利（Captopril）是最有）是最有代表性的代表性的Ang转化酶抑制剂，是转化酶抑制剂，是第一个可以口服的。第一个可以口服的。具有似蒜的特具有似蒜的特臭臭 。卡托普利的作用特点：卡托普利的作用特点：具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快

23、，不减少脑、肾使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。药后也无反跳现象。3.血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂血管紧张素(AngII)受体拮抗剂为新的一类降血压药物。AngII受体主要有AT1和AT2两种亚型。血管紧张素受体拮抗剂分为肽类和非肽类，比较重要的非肽类Ang受体拮抗剂又分为选择性AT1和AT2等类型，常用药物例如：氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(valsartan)为强效选择性AT1受体拮抗剂,可有效的阻断Ang与AT1受体的结合。氯沙坦(Losartan)属于联苯四唑类化合物，系第一个

24、口服高效，高选择性药物，形成了沙坦类血管紧张素受体拮抗剂。经肝脏代谢后形成一种活性代谢产物。联苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性四四、作用于离子通道的作用于离子通道的药药物物1.钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂例如硝苯地平（Nifedipine）、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等用作降压药。离子通道离子通道n跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子n作用类似于活化酶作用类似于活化酶 -具有离子泵的作用，产生和传导具有离子泵的作用，产生和传导电信号电信号n参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能2.钾通道开放剂（血管扩张药物）钾通道开放剂（血管扩张药物）钾通道开放剂

25、的作用广泛，其作用机制为钾通道开放剂作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜超极化，降低细胞内的钾离子浓度，导致血管舒张、血压下降。目前用于临床的例如吡那地尔(Pinacidil)等。五、利尿药五、利尿药 利尿药为抗高血压用药。例如碳酸酐酶抑制剂氢氯噻嗪(Hydrochlothiaxide)、氯噻酮(Chlorthalidone)。髓袢利尿药呋塞米(Furosemide)等。作用：排钠利水，降低血容量血管收缩敏感性降低等第二节第二节抗心律失常药物抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs)p270抗心律失常药物抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs)心律失常是心动规律和频

26、率异常，此时心房心心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种心律失常分为心动过速和心动过缓型两种抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理(了解了解)心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动心律失常可由冲

27、动形成形成障碍和冲动障碍和冲动传导传导障碍或障碍或二者兼有所引起。二者兼有所引起。1.心肌细胞膜电位与离子转运零电位零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动作电位细胞膜细胞膜静息电位（安静）极化心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约-90mV，处，处于极化状态。心肌细胞兴奋，发生除极和复极，形成于极化状态。心肌细胞兴奋，发生除极和复极，形成动作电位。它分为动作电位。它分为5个时相，个时相，0相为除极，是相为除极，是Na+快速快速内流所致。内流所致。1相为快速复极初期，由相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由相平台期，缓

28、慢复极，由Ca2+及少量及少量Na+经慢通道内经慢通道内流与流与K+外流所致。外流所致。3相为快速复极末期，由相为快速复极末期，由K+外流所外流所致。致。0相至相至3相的时程合为称为动作电位时间相的时程合为称为动作电位时间(actionpotentialduration,APD)。4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊自发性舒张期除极，是特殊Na+内流内流所至，其通道在所至，其通道在-50mV开始开放，开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。它除极达到阈电位就重新激发动作电位。复极

29、过程中膜电位恢复到复极过程中膜电位恢复到-60mV-50mV时，细胞才对刺激发生可发生时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快钠通道恢复有效开放所需，它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与要的最短时间，其时间长短一般与APD的长短变化相应，但程度可有的长短变化相应，但程度可有所不同。一个所不同。一个APD中，中，ERP数值大，就意味着心肌不起反映的时间延数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速

30、性心律失常。长，不易发生快速性心律失常。降低自律性降低自律性药物抑制快反应细胞药物抑制快反应细胞4相相Na+内流或抑制慢反应细胞内流或抑制慢反应细胞4相相Ca2+内流就内流就能降低自律性。药物促使能降低自律性。药物促使K外流，增大最大舒张电位，使其较远离外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。阈电位，也降低自律性。减少后除极与触发活动减少后除极与触发活动早后除极的发生与早后除极的发生与Ca2内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂过多和短暂Na+内流有关，内流有

31、关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效改变膜反应性而改变传导性改变膜反应性而改变传导性增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促促K+外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激

32、动，某些抑制某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。改变有效不应期及动作电位时程而减少折返改变有效不应期及动作电位时程而减少折返抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理(了解了解)抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类分分类类典型典型药药物物作用作用I IA A、奎尼丁、普奎尼丁、普鲁鲁卡因胺、丙卡因胺、丙吡胺吡胺降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延长动长动作作电电位位时间时间I IB B利多卡因、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西律律降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，缩缩短短动动作作电电位位时间时间I IC C氟尼卡氟尼卡降低去极化最大速率，降低

33、去极化最大速率，对动对动作作电电位位时间时间无无影响影响普普萘萘洛洛尔尔抑制交感神抑制交感神经经活性活性IIIIII胺碘胺碘酮酮、托西溴、托西溴苄苄胺、索胺、索他洛他洛尔尔抑制抑制钾钾离子外流，延离子外流，延长长心肌心肌动动脉脉电电位位时时程程维维拉帕米拉帕米抑制抑制钙钙离子离子缓缓慢内流慢内流I类为钠通道阻滞剂类为钠通道阻滞剂类为类为受体阻断剂受体阻断剂III类为延长动作电位时程药物类为延长动作电位时程药物类为钙拮抗剂类为钙拮抗剂IA类抗心律失常药物类抗心律失常药物奎尼丁奎尼丁(Quinidine)治疗阵发性心动过速、心房颤动和早治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物搏的药物化学名为化学名

34、为(9S)-6-甲氧基辛可甲氧基辛可宁宁-9-醇醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性质奎尼丁的理化性质游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同不同的溶剂中，其比旋度不同.分子结构分子结构两个氮原子，其中两个氮原子，其中奎宁环奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用

35、的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收(大约大约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。双氢奎尼丁双氢奎尼丁药物代谢药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏奎尼丁主要发生在肝脏2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁乙烯基氧化物乙烯基氧化物化学名为化学名为4-氨基氨基-

36、N-2-(二乙胺二乙胺)乙基乙基苯甲酰胺盐酸盐。苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-2-(diethylamino)ethylbenzamidemonohydrochloride。普鲁卡因胺普鲁卡因胺Procainamide普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因普鲁卡因具有短效的抗具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时心律失常作用，但由于普鲁卡因的

37、中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺普鲁卡因胺。它对血浆的。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达用度可达7080%。IB类抗心律失常药物类抗心律失常药物主要有主要有:利多卡因利多卡因(Lidocaine)、美西律、美西律(Meixletine)、妥、妥卡卡(Tocainide)、苯妥英苯妥英(Pheny

38、toin)IC类抗心律失常药物类抗心律失常药物IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响醋酸氟卡尼醋酸氟卡尼FlecainideAcetate化学名为化学名为()N-(2-哌啶基甲基哌啶基甲基)2,5-双双(2,2,2-三氟乙氧基三氟乙氧基)苯甲酰胺苯甲酰胺()-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有两种光学异构体，氟卡尼有两种光学异构体，R型为左旋型为左旋26D-3.30(甲醇甲醇)，mp.102104，其盐酸盐，其盐酸

39、盐26D-20.0，S型为右旋型为右旋26D26D+3.4(甲醇甲醇)，mp.104105，其盐酸盐，其盐酸盐26D+20.0。普罗帕酮普罗帕酮(Propafenone)化学名为化学名为1-2-2-羟基羟基-3-(丙胺基丙胺基)丙氧基丙氧基苯苯基基-3-苯基苯基-1-丙酮丙酮1-2-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxyphenyl-3-phenyl-1-propanone。普罗帕酮的作用特点：普罗帕酮的作用特点：可抑制心肌可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应动作点为动作点为O和和4相除极速率，降低

40、心房和心室的兴奋性，降低自律性和相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和抑制房室结的传导性。由于结构中含有抑制房室结的传导性。由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断，所受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性阻滞活性并还具有钙拮抗活性因其具有两个对映的旋光异构体因其具有两个对映的旋光异构体(R)和和(S)，在药效和药物代谢动力学方面存在，在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但(S)型异构体的型异构体的-受受体阻断作用是体阻断作用是(R)型异构体的型异构体的1

41、00倍，单次应用倍，单次应用(S)型体和型体和(R)型体时，型体时，(S)型异构型异构体的代谢清除率大于体的代谢清除率大于(R)型异构体。但长期应用消旋体的制剂后，型异构体。但长期应用消旋体的制剂后，(S)型体的代型体的代谢清除率又小于谢清除率又小于(R)型体，型体，在体内的光学异构体的相互作用。在体内的光学异构体的相互作用。(R)型异构体通过竞争型异构体通过竞争CYP2D6减慢减慢(S)型异构体的代谢，型异构体的代谢，(S)型异构体在体内的消除减少，而型异构体在体内的消除减少，而(R)型异构体的消除型异构体的消除增大，增大，(R)型异构体竞争性抑制型异构体竞争性抑制(S)型异构体的体内消除。

42、型异构体的体内消除。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450D6酶所介导，酶所介导，(R)型异构体与型异构体与(S)型异构体均与细胞色素型异构体均与细胞色素P450D6酶结合并发生相互抑制作用，但酶结合并发生相互抑制作用，但(R)型异型异构体对酶的亲和力大于构体对酶的亲和力大于(S)型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少代谢有所加强，减少(S)型异构体与酶的结合机率，从而使型异构体与酶的结合机率，从而使(S)型异构体的消除型异构体的消除减慢，血药浓度增加。减慢，血药浓度增加。口服吸收完全，肝

43、内迅速代谢，代谢产物为口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。失常作用。普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等钾通道阻断剂钾通道阻断剂钾通道阻断剂也被称为钾通道阻断剂也被称为类药物，它可使类药物，它可使APD延长效应，这主要取决于对各种延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，既二期道，延长动作电位的时

44、程，既二期(平台平台)的延长的延长盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化学名为化学名为(2-丁基丁基-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧基乙氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5diiodophenylmethanonehydro-chloride)。天然产物凯林天然产物凯林具有解痉和扩冠作用具有解痉和扩冠作用胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对位时间和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。能奏效。类类-受体阻断剂和受体阻断剂和类钙离子拮抗剂类钙离子拮抗剂