沈阳药科大学 药剂学 中药制剂现代化生物技术药物制剂.pptx
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1、一、一、生物技术与生物技术药物的基本概念生物技术与生物技术药物的基本概念生生物物技技术术(BiotechnologyBiotechnology)是是应应用用生生物物体体(包包括括微微生生物物,动动、植植物物细细胞胞)或或生生物物体体的的组组成成部部分分(细细胞胞器器和和酶酶),在在最最适适条条件件下下,生生产产有有价价值值的的产产物物或或进进行行有有益益过过程的技术。程的技术。第五节第五节 生物技术药物制剂生物技术药物制剂第1页/共25页现现代代生生物物技技术术主主要要包包括括三三大大工工程程:基基因因工工程程、细细胞胞工工程程、酶酶工工程程(此此外外还还有有发发酵酵工工程程、生生化化工工程程
2、、蛋蛋白白质质工工程、抗体工程等)。程、抗体工程等)。以以生生物物技技术术生生产产出出的的药药物物就就称称为为生生物物技技术术药药物物,例例如如基基因因工工程程药药物物(如如干干扰扰素素、白白细细胞胞介介素素、胰胰岛岛素素、碱碱性性成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子 、尿尿激激酶酶、人人促促红红细细胞胞生生成成素素等等)绝绝大大多多数数是是肽肽类类或或蛋蛋白白质质类类物物质质,其其稳稳定定性性极极差差,因因而而如如何何将将生生物物技技术术药药物物制制成成适适宜宜的的制制剂剂是是一一个个很很艰艰巨巨的的科科研研课题。课题。第2页/共25页二、蛋白质类药物的结构与稳定性二、蛋白质类药物的结构与稳
3、定性(一)蛋白质(类药物)的组成和结构(一)蛋白质(类药物)的组成和结构 第3页/共25页(二)蛋白质的不稳定性(二)蛋白质的不稳定性 蛋白质的不稳定性可分为两种:即化学不稳定和物理不稳定。1化学不稳定化学不稳定 化学不稳定是指蛋白质分子出现了共化学不稳定是指蛋白质分子出现了共价键的形成和断裂形成了新的化学实体价键的形成和断裂形成了新的化学实体(Chemical entityChemical entity),例如:肽类和蛋),例如:肽类和蛋白质的水解主要是发生了肽链的断裂。白质的水解主要是发生了肽链的断裂。第4页/共25页2物理不稳定性物理不稳定性 物理不稳定是指蛋白质分子的高级结物理不稳定是
4、指蛋白质分子的高级结构发生物理转变,但并无共价键的改构发生物理转变,但并无共价键的改变。物理不稳定包括变性、聚集、沉变。物理不稳定包括变性、聚集、沉淀和表面吸附。淀和表面吸附。例例如如:由由于于伸伸展展、非非天天然然的的重重新新折折叠叠、氢氢键键的的变变化化和和相相互互作作用用力力的的改改变变可可使使蛋蛋白白质质的的三三维维结结构构发发生生变变化化。加加热热也也可以使蛋白质变性失活可以使蛋白质变性失活。第5页/共25页(一)液体剂型蛋白质类药物的稳定化(一)液体剂型蛋白质类药物的稳定化 有两种稳定化的方法:改造蛋白质结构:例如改变蛋白质一级序改造蛋白质结构:例如改变蛋白质一级序列或取代反应官能
5、团,其主要原理是提高列或取代反应官能团,其主要原理是提高蛋白质伸展自由能。该方法不属制剂范畴,蛋白质伸展自由能。该方法不属制剂范畴,本章不加以讨论本章不加以讨论改变与蛋白质接触的溶剂的性质:通过加改变与蛋白质接触的溶剂的性质:通过加入辅料,改变溶剂的性质是药物制剂中常入辅料,改变溶剂的性质是药物制剂中常用的稳定化方法,其稳定化的机理有两种:用的稳定化方法,其稳定化的机理有两种:加强蛋白质稳定作用力。加强蛋白质稳定作用力。使其变性状使其变性状态不稳定。常加入的辅料有:态不稳定。常加入的辅料有:三蛋白质类药物制剂的处方设计三蛋白质类药物制剂的处方设计 第6页/共25页1缓冲液缓冲液因为因为pHpH
6、值与蛋白质的物理稳定性、值与蛋白质的物理稳定性、化学稳定性均有关,并且蛋白质的稳化学稳定性均有关,并且蛋白质的稳定定pHpH范围通常很窄,所以准确控制范围通常很窄,所以准确控制pHpH值是蛋白质制剂稳定化的第一步。值是蛋白质制剂稳定化的第一步。遗憾的是目前在选择缓冲体系方面遗憾的是目前在选择缓冲体系方面尚毫无规律可寻,目前常用的缓冲液尚毫无规律可寻,目前常用的缓冲液有磷酸盐、醋酸盐和枸橼酸盐缓冲液,有磷酸盐、醋酸盐和枸橼酸盐缓冲液,其中最常用的是磷酸盐缓冲液其中最常用的是磷酸盐缓冲液。第7页/共25页2.糖和多元醇糖和多元醇糖和多元醇属于非特异性蛋白质稳定剂,其稳定机制是优先排除。糖和多元醇属
7、于非特异性蛋白质稳定剂,其稳定机制是优先排除。蔗糖和海藻糖是最常用的糖(但不能使用还原糖,因为它与氨基酸有相互作用的可能)蔗糖和海藻糖是最常用的糖(但不能使用还原糖,因为它与氨基酸有相互作用的可能)。甘油、甘露醇、山梨醇(浓度甘油、甘露醇、山梨醇(浓度1%-10%1%-10%)是常用的多元醇,其中最常用的为甘油。)是常用的多元醇,其中最常用的为甘油。糖糖和和多多元元醇醇类类的的稳稳定定作作用用与与其其使使用用浓浓度度密密切切相相关关,在在处处方方中中,一一般般认认为为最最小小使使用用量量是是0.3M0.3M或或5%5%浓度;但在提取分离时,糖的浓度可达浓度;但在提取分离时,糖的浓度可达1M1M
8、,多元醇可达,多元醇可达10%10%。不同糖和多元醇对蛋白质稳定程度不同,这主要取决于蛋白质的种类。不同糖和多元醇对蛋白质稳定程度不同,这主要取决于蛋白质的种类。第8页/共25页3表面活性剂表面活性剂表面活性剂可降低蛋白质溶液的表面表面活性剂可降低蛋白质溶液的表面张力,抑制蛋白质在疏水性表面的聚张力,抑制蛋白质在疏水性表面的聚集、沉淀和吸附,或阻止蛋白质的化集、沉淀和吸附,或阻止蛋白质的化学降解。学降解。可供选择的表面活性剂有两类:可供选择的表面活性剂有两类:非离子型表面活性剂:如聚山梨酯类、非离子型表面活性剂:如聚山梨酯类、泊洛沙姆(泊洛沙姆(PoloxamerPoloxamer)等;)等;
9、阴离子表面活性剂:如十二烷基硫酸钠阴离子表面活性剂:如十二烷基硫酸钠。第9页/共25页4.盐类盐类盐盐即即可可以以起起到到稳稳定定蛋蛋白白质质的的作作用用,也也可可以以破破坏坏蛋蛋白白质质的的稳稳定定性性,还还有有可可能能毫毫无无影影响响,这这主主要要取取决决于于盐盐的的种种类类、浓浓度度、离离子子相相互互作作用用的性质及蛋白质的电荷。的性质及蛋白质的电荷。一一般般低低浓浓度度的的盐盐通通过过非非特特异异性性静静电作用可以提高蛋白质的稳定性。电作用可以提高蛋白质的稳定性。第10页/共25页5聚乙二醇类聚乙二醇类高高浓浓度度的的PEG PEG 类类,常常作作为为蛋蛋白白质质的的低低温温保保护护剂
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