烃化反应药物合成反应.pptx

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1、1SN1亲核取代亲核取代 SN2亲核取代亲核取代 即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核碳硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻进攻亲电取代亲电取代 在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应。电性取代反应。自由基反应自由基反应 在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻的取代反应等机理。攻的取代反应等机理。第1页/共163页2第一节氧原子上的烃化反第一节氧原子上的烃化反应应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 1 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃

2、化剂卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 2 2 2 磺酸酯磺酸酯磺酸酯磺酸酯 3 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 4 4 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 5 5 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 6 6 其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂 二二二二 酚的酚的酚的酚的O-O-烃化烃化烃化烃化 1 1 1 1 烃化剂烃化剂烃化剂烃化剂 2 2 2 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 第2页/共163页3卤代烷卤代烷：RX 最常用最常用硫酸酯也

3、较常用硫酸酯也较常用芳芳 磺酸酯磺酸酯 醇醇、醚醚烯烃烯烃:=环氧烷：发生羟乙基化环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的甲基化试剂，很好的甲基化试剂，还有甲还有甲醛和甲酸等醛和甲酸等第3页/共163页4通式Williamson 醚合成方法第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂第4页/共163页51 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素影响因素 a）RX的影响的影响第一节第一节 氧原子上的烃化反应

4、氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化第5页/共163页61 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚醚醚醚 第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 影响因素影响因素 a）RX的影响的影响第6页/共163页71 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱

5、的条件下与卤代烷生成醚 影响因素影响因素 b)醇的影响醇的影响 第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化第7页/共163页81 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素影响因素c)催化剂催化剂d)d)溶剂影响溶剂影响第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMS

6、O 无水条件下.质子性溶剂：质子性溶剂有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂.过量醇（既是反应原料又是溶剂）第8页/共163页9伯伯伯伯卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成醚醚醚醚 反应机理：反应机理：SN2第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷RCHRCH2 2X X按按按按SN2SN2亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代历程历程

7、历程历程第9页/共163页10叔叔叔叔卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂：卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂：卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂：卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂：醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：反应机理：SN1第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化第10页/共163页11醇在弱碱的条件下与叔卤代烷等生成醚醇在弱碱的条件下与叔卤代烷等生成醚第11页/共163页12 伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属

8、于属于SN1反应。例如反应。例如-葡萄糖甲苷葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基与三苯甲基氯的反应，是糖化学中保护糖环氯的反应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的位羟基常采用的策略，通常能以高收率得到策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基产物（三苯甲基产物（6）。）。第12页/共163页13 由于由于由于由于WilliamsonWilliamson反应是在强碱条件下进行的，反应是在强碱条件下进行的，反应是在强碱条件下进行的，反应是在强碱条件下进行的，因此不能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发因此不能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发因此不能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发因此不能用叔卤代烃

9、作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反应（生消除反应（生消除反应（生消除反应（eliminationelimination），生成烯烃；另一方面，），生成烯烃；另一方面，），生成烯烃；另一方面，），生成烯烃；另一方面，手性卤化物形成正碳离子后发生消旋。手性卤化物形成正碳离子后发生消旋。手性卤化物形成正碳离子后发生消旋。手性卤化物形成正碳离子后发生消旋。第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化第13页/共163页141 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条

10、件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 强碱条件下：强碱条件下：第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化第14页/共163页15 有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。部分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。部分未反应的醇及

11、生成的醚发生差向异构化。部分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例如例如例如例如ciscis-(1)-(1)或或或或transtrans-2-2-甲基环己醇甲基环己醇甲基环己醇甲基环己醇(3)(3)的甲的甲的甲的甲基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚得到相应的甲醚得到相应的甲醚得到相应的甲醚(2)(2)或或或或(4)(4)。第15页/共163页16 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱

12、性条件下的环化反应即分子内WiIliamsonWiIliamson反应，是制备环氧乙烷、反应，是制备环氧乙烷、反应，是制备环氧乙烷、反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。第16页/共163页17第17页/共163页18 又如二叔丁醚一般不能用通常的又如二叔丁醚一般不能用通常的又如二叔丁醚一般不能用通常的又如二叔丁醚一般不能用通常的WilliamsonWilliamson反应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能反应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能反应制备。因为叔丁醇钾是个强

13、碱，位阻大、不能反应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能对卤代叔丁烷发生对卤代叔丁烷发生对卤代叔丁烷发生对卤代叔丁烷发生S SNN2 2进攻，而更易起进攻，而更易起进攻，而更易起进攻，而更易起E E2 2消除反应；消除反应；消除反应；消除反应；另一方面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔另一方面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔另一方面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔另一方面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。丁醚极易被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。丁醚极易被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。丁醚极易被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。

14、经过研究发现，氯代叔丁烷在经过研究发现，氯代叔丁烷在经过研究发现，氯代叔丁烷在经过研究发现，氯代叔丁烷在SbFSbF5 5/SO/SO2 2ClF/ClF/低温低温低温低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱存在下，进攻叔丁醇，按碱存在下，进攻叔丁醇，按碱存在下，进攻叔丁醇，按碱存在下，进攻叔丁醇，按S SNN1 1机理进行反应，可机理进行反应，可机理进行反应，可机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚，反应中得到几乎定量的二叔丁醚，反应中得到几乎定量的二

15、叔丁醚，反应中得到几乎定量的二叔丁醚，反应中i-Pri-Pr2 2NEtNEt是除酸是除酸是除酸是除酸剂。剂。剂。剂。第18页/共163页19 多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。烷氧基甲烷。烷氧基甲烷。烷氧基甲烷。芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基-烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物烷

16、基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲

17、核取代反应而得到烃化产物。第19页/共163页20 例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物如嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮如嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮如嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮如嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮原子的原子的

18、原子的原子的 位或位或位或位或g g g g位位位位，活性较大，可在碱性条件下与醇发，活性较大，可在碱性条件下与醇发，活性较大，可在碱性条件下与醇发，活性较大，可在碱性条件下与醇发生烃化反应，例如磺胺多辛生烃化反应，例如磺胺多辛生烃化反应，例如磺胺多辛生烃化反应，例如磺胺多辛(sulfamethoxine,8)(sulfamethoxine,8)的合成中就有此类反应。的合成中就有此类反应。的合成中就有此类反应。的合成中就有此类反应。第20页/共163页212 2 2 2 磺酸酯类为烃化剂磺酸酯类为烃化剂磺酸酯类为烃化剂磺酸酯类为烃化剂第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一

19、 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化第21页/共163页22第22页/共163页23磺酸酯的卤置换反应磺酸酯的卤置换反应 将将OHOH变为变为X X最有效方法，常用卤化剂有卤化钠、卤最有效方法，常用卤化剂有卤化钠、卤化钾、卤化锂、卤化镁等化钾、卤化锂、卤化镁等 第23页/共163页242 2 2 2 磺酸酯类为烃化剂磺酸酯类为烃化剂磺酸酯类为烃化剂磺酸酯类为烃化剂第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化第24页/共163页253 3 3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂

20、（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 R为供电子基或苯，在为供电子基或苯，在a处断裂处断裂 R为吸电子基得为吸电子基得b处断裂产物处断裂产物 反应机理：酸催化反应机理：酸催化 SN1第25页/共163页26第26页/共163页273 3 3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）反应机理：碱催化反应机理：碱催化S SN N2 2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为双分子亲核

21、取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上主，反应发生在取代较少的碳原子上 第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化第27页/共163页283 3 3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 实例实例第28页/共163页293 3 3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙

22、烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 实例实例第29页/共163页304 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂醇醇对对烯烯烃烃双双键键进进攻攻，加加成成而而生生成成醚醚。烯烯烃烃结结构中若无吸电子基团存在，构中若无吸电子基团存在，反反应应不不易易进进行行；只只有有当当双双键键连连有有吸吸电电子子基基，才能反应。才能反应。吸电子基：吸电子基：第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化实际

23、上，这个反应具有实际上，这个反应具有Michael加成的特点加成的特点第30页/共163页31第31页/共163页32第32页/共163页33第33页/共163页345 5 5 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 6 6 其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂 醇醇：通通常常加加酸酸作作为为催催化化剂剂，如如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气气体体第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂：第34页/共163页35酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的酚酸性大于

24、醇，所以活性比醇大，醇的酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-O-O-O-烃化试剂均可做酚的烃化试剂均可做酚的烃化试剂均可做酚的烃化试剂均可做酚的O-O-O-O-烃化试剂烃化试剂烃化试剂烃化试剂 卤代烃卤代烃第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 二二二二 酚的酚的酚的酚的 O-O-烃化烃化烃化烃化 1 1卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃、烯烃、硫酸酯、烯烃、硫酸酯、烯烃、硫酸酯、烯烃、硫酸酯 第35页/共163页36烯烃烯烃烯烃烯烃硫酸酯硫酸酯硫酸酯硫酸酯第36页/共163页37第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 二二二二 酚的酚的酚的酚

25、的 O-O-烃化烃化烃化烃化 2 2其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂 CHCHCHCH2 2 2 2N N N N2 2 2 2 活性甲基化试剂活性甲基化试剂活性甲基化试剂活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生N N N N2 2 2 2气，无其它副反应，气，无其它副反应，气，无其它副反应，气，无其它副反应，后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸第37页/共163页38 重氮甲烷与酚的反应相对

26、较慢，反应一般在乙醚、重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催化。反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。化。反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。化。反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。化。反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮因此后处理简单，产品纯度好，收率

27、高。缺点是重氮因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，重氮甲烷是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过重氮甲烷是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过重氮甲烷是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过重氮甲烷是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过程可能是羟基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形程可能是羟基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形程可能是羟基解离出质子，转

28、移到活泼亚甲基上而形程可能是羟基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形成重氮盐，经分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此成重氮盐，经分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此成重氮盐，经分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此成重氮盐，经分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此可见，羟基的酸性愈大，则质子愈易发生转移，反应可见，羟基的酸性愈大，则质子愈易发生转移，反应可见，羟基的酸性愈大，则质子愈易发生转移，反应可见，羟基的酸性愈大，则质子愈易发生转移，反应也愈易进行。也愈易进行。也愈易进行。也愈易进行。第38页/共163页39第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化多元酚

29、的选择性烃化多元酚的选择性烃化 第39页/共163页40第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 二二二二 酚的酚的酚的酚的 O-O-烃化烃化烃化烃化 2 2其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂 ROH/DCC ROH/DCC ROH/DCC ROH/DCC DCCDCCDCCDCC用于醇酚偶联用于醇酚偶联用于醇酚偶联用于醇酚偶联,形成酚醚形成酚醚形成酚醚形成酚醚 第40页/共163页41 酚也可用酚也可用酚也可用酚也可用DCCDCC缩合法与醇进行烃化反应。缩合法与醇进行烃化反应。缩合法与醇进行烃化反应。缩合法与醇进行烃化反应。DCCDCC是多是多是多是多肽合成中常用的缩合试剂，

30、用于羧基肽合成中常用的缩合试剂，用于羧基肽合成中常用的缩合试剂，用于羧基肽合成中常用的缩合试剂，用于羧基-胺偶联生成肽键。胺偶联生成肽键。胺偶联生成肽键。胺偶联生成肽键。在此可在较强烈条件下使酚在此可在较强烈条件下使酚在此可在较强烈条件下使酚在此可在较强烈条件下使酚-醇偶联。伯醇或某些仲醇能醇偶联。伯醇或某些仲醇能醇偶联。伯醇或某些仲醇能醇偶联。伯醇或某些仲醇能与与与与DCCDCC生成很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该生成很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该生成很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该生成很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该方法进行酚的烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇

31、收率偏低。方法进行酚的烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。方法进行酚的烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。方法进行酚的烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。第41页/共163页42烷氧鏻盐的烃化Mitsunobu Reaction第42页/共163页43第43页/共163页44烷氧鏻盐的烃化第44页/共163页45Mitsunobu 醚化反应醚化反应 Mitsunobu 反应中，羟基可以作为亲核试剂参与反应中，羟基可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果取代，结果是生成醚。通常只限于酚羟基和是生成醚。通常只限于酚羟基和pKaRClRF一般一般RBr、RCl加入加入NaI发生分子的卤素置换发生分

32、子的卤素置换第49页/共163页50第50页/共163页51第51页/共163页52或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-N-烃化反烃化反烃化反烃化反应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成单烃化反应。利用氮

33、上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得钾盐，然后与卤代烃作用，得钾盐，然后与卤代烃作用，得钾盐，然后与卤代烃作用，得N-N-烃基邻苯二甲酰亚胺，烃基邻苯二甲酰亚胺，烃基邻苯二甲酰亚胺，烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中加热至例如与盐酸在封管中加热至例如与盐酸在封管中加热至例如与盐酸在封管中加热至180180，现多用肼解法。此，现多用肼解法。此，现多用肼解法。此，现多用肼解法。此反应称为

34、反应称为反应称为反应称为GabrielGabriel合成，应用范围很广，是制备伯胺较合成，应用范围很广，是制备伯胺较合成，应用范围很广，是制备伯胺较合成，应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。好的方法。好的方法。好的方法。Gabriel伯胺合成伯胺合成第52页/共163页53第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化GabrielGabrielGabrielGabriel反应反应反应反应 应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，应用范围较广，除少数活性较

35、差的卤代芳烃之外，应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基第53页/共163页54第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化Gabriel反应反应第54页/共163页55抗疟疾药物伯胺喹抗疟疾药物伯胺喹(Primaquine)第55页/共163页56第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化 改良的

36、改良的改良的改良的 GabrielGabrielGabrielGabriel反应反应反应反应第56页/共163页57与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化、还原，可得仲胺。烃化、还原，可得仲胺。烃化、还原，可得仲胺。烃化、还原，可得仲胺。第57页/共163页58也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基锂反应得锂盐，后者与卤代烃

37、反应，经水基锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水基锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水基锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水解得伯胺。解得伯胺。解得伯胺。解得伯胺。氮硫物制备伯胺氮硫物制备伯胺第58页/共163页59利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。第59页/共163页60Hinsberg Hin

38、sberg 反应也可用于制备仲胺。反应也可用于制备仲胺。反应也可用于制备仲胺。反应也可用于制备仲胺。由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反应成叔胺。应成叔胺。应成叔胺。应成叔胺。第60页/共163页61第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化DelepineDelepine反应反应反应反应 六亚甲基四胺六亚甲基四胺乌洛托品

39、，乌洛托品，methenamine 抗菌素氯霉素中间体抗菌素氯霉素中间体第61页/共163页62第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化 还原烃化还原烃化还原烃化还原烃化 醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与NH3NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应 第62页/共163页63第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及

40、脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化（1 1）催化剂催化剂催化剂催化剂 Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HClNa/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl 金属复氢化合物金属复氢化合物金属复氢化合物金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4 NaBH3CN LiAlH4 NaBH4 NaBH3CN 等等等等 甲酸等供氢体甲酸等供氢体甲酸等供氢体甲酸等供氢体 催化氢化等催化氢化等催化氢化等催化氢化等特特特特 点点点点 氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成

41、亚胺（氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（Schiff baseSchiff base），进一步），进一步），进一步），进一步亚胺被还原剂还原成相应的亚胺被还原剂还原成相应的亚胺被还原剂还原成相应的亚胺被还原剂还原成相应的N-N-烃化产物。烃化产物。烃化产物。烃化产物。（2 2）N N上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致（3 3）低级脂肪醛与）低级脂肪醛与）低级脂肪醛与）低级脂肪醛与NH3 NH3 在在在在H2/NiH2/Ni条件下，得混合物（当条件下，得混合物（当条件下，得混合物（当条件下，得混合物（当C4C4，得

42、伯胺和得伯胺和得伯胺和得伯胺和仲胺的混合物仲胺的混合物仲胺的混合物仲胺的混合物.第63页/共163页64（4 4）反应活性：醛）反应活性：醛）反应活性：醛）反应活性：醛 酮酮酮酮 脂肪族脂肪族脂肪族脂肪族 芳香族芳香族芳香族芳香族 无立体位阻无立体位阻无立体位阻无立体位阻 有立体有立体有立体有立体位阻位阻位阻位阻 脂肪酮类与氨以脂肪酮类与氨以Raney镍氢化还原，其烃化产物收率的高低，与酮镍氢化还原，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关。类的立体位阻大小有关。当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为2 2：1 1时，以兰尼镍为还原剂主要

43、得仲胺。时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。第64页/共163页65还原烃化也能制备叔胺还原烃化也能制备叔胺还原烃化也能制备叔胺还原烃化也能制备叔胺 反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反的位阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反的位阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反的位阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反应，收率差别很大，说明位阻对收率有较大

44、影响。应，收率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。应，收率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。应，收率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。21%第65页/共163页66 由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。它对许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。它对许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。它对许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。反应容易进行，收率较高。反应容易进行，收率较高。反应容易进行，收率较高。反应容易进行，收率较高

45、。上述例子中，虽然（上述例子中，虽然（上述例子中，虽然（上述例子中，虽然（8484）的位阻最大，但由）的位阻最大，但由）的位阻最大，但由）的位阻最大，但由于反应物为甲醛，所得收率达于反应物为甲醛，所得收率达于反应物为甲醛，所得收率达于反应物为甲醛，所得收率达7373。虽然化合物。虽然化合物。虽然化合物。虽然化合物（8282）的相对位阻最小，由于）的相对位阻最小，由于）的相对位阻最小，由于）的相对位阻最小，由于3-3-戊酮位阻最大，戊酮位阻最大，戊酮位阻最大，戊酮位阻最大，所以收率极低。所以收率极低。所以收率极低。所以收率极低。又例如：又例如：又例如：又例如：第66页/共163页67用甲酸及其铵

46、盐也可对醛酮进行还原烃化，这叫Leuckart-Wallach反应。用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。Leuckart-Wallach反应反应伯胺或仲胺用甲醛和甲酸还原甲基化可以用来制备叔胺，这一反应又称Eschweiler-Clark反应第67页/共163页68反应机理大致如下：第68页/共163页69应用实例第69页/共163页70第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的N-N-烃化烃化烃化烃化NN-烷基及烷基及烷基及烷基及NN，NN-双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备

47、双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得到仲及叔胺的混合物。通常得到仲及叔胺的混合物。通常得到仲及叔胺的混合物。通常得到仲及叔胺的混合物。第70页/共163页71第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香

48、氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的N-N-烃化烃化烃化烃化 芳香胺氮原子的碱性较弱，发生芳香胺氮原子的碱性较弱，发生N-烷基化需要更强的反烷基化需要更强的反应条件。应条件。烷基化试剂可以是卤代烃、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基烷基化试剂可以是卤代烃、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯；酯；在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作为亲电试剂对在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作为亲电试剂对芳胺进行烷基化。芳胺进行烷基化。第71页/共163页72第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环

49、胺的N-N-烃化烃化烃化烃化 芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生N-N-烃化。烃化。烃化。烃化。钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到N-N-乙基苯胺乙基苯胺乙基苯胺乙基苯胺（86%86%）及

50、）及）及）及N N，N-N-二乙基苯胺（二乙基苯胺（二乙基苯胺（二乙基苯胺（9%9%）的混合物，一般没有）的混合物，一般没有）的混合物，一般没有）的混合物，一般没有环上烃化产物。环上烃化产物。环上烃化产物。环上烃化产物。此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-N-烃化。烃化。烃化。烃化。第72页/共163页73 芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化，先得芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化，先得芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化，先得芳香伯胺可于硫酸存在下，