药物基因组学指导心脏病个体化治疗PPT课件.ppt
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1、关于药物基因组学指导心脏病的个体化治疗第一张,PPT共二十七页,创作于2022年6月一一.前言前言1.我国传统医学历来是个体化治疗我国传统医学历来是个体化治疗 中国辩证处方是个体化治疗的典范中国辩证处方是个体化治疗的典范(经验医学经验医学)2.现在的临床试验是固定的药物、恒定的剂量治疗统一的疾病现在的临床试验是固定的药物、恒定的剂量治疗统一的疾病 忽略了个体的差异,但求得了总体肯定的终点忽略了个体的差异,但求得了总体肯定的终点(循证医学循证医学)3.临床医疗的原则应该是在循证医学基础上个体化治疗临床医疗的原则应该是在循证医学基础上个体化治疗4.现代个体化药物治疗离不开遗传学或基因组学的指导现代
2、个体化药物治疗离不开遗传学或基因组学的指导第二张,PPT共二十七页,创作于2022年6月二二.药物基因组学或遗传学任务药物基因组学或遗传学任务1.研究基因多态性影响药物治疗的反应研究基因多态性影响药物治疗的反应2.指导选择药物,寻求最有效的治疗药物指导选择药物,寻求最有效的治疗药物 寻求最小的毒性反应的药物寻求最小的毒性反应的药物 寻求药物间无相互的不良反应寻求药物间无相互的不良反应3.基因多态性为基因组的某些位点上碱基差异,以等位基因基因多态性为基因组的某些位点上碱基差异,以等位基因变异形式表达,此变异造成个体性状质变,此为变异形式表达,此变异造成个体性状质变,此为 突变,如突变,如是量变此
3、为多态性是量变此为多态性第三张,PPT共二十七页,创作于2022年6月三三.药物基因组学药物基因组学(pharmacogenomics)与与药物遗传学药物遗传学(pharmacogenetics)的差别和关系的差别和关系 药物遗传学药物遗传学疾病候选基因疾病候选基因功能多态性功能多态性 药物不良反应候选基因药物不良反应候选基因临床试验设计临床试验设计 SNP数据数据靶点显露靶点显露序列表达数据序列表达数据 基因组序列基因组序列蛋白表达数据蛋白表达数据临床替代标记临床替代标记 数据数据 体外代谢,体外毒理体外代谢,体外毒理 体内毒理,药物作用方式体内毒理,药物作用方式 药物基因组学药物基因组学第
4、四张,PPT共二十七页,创作于2022年6月四四.受基因多态性影响的心脏病药物受基因多态性影响的心脏病药物1.他汀类聚焦于疗效的差异和肌病的风险他汀类聚焦于疗效的差异和肌病的风险2.抗血小板药物,关注抗血小板抵抗抗血小板药物,关注抗血小板抵抗3.口服抗凝药物的剂量选择口服抗凝药物的剂量选择4.阻滞剂治疗的不同反应阻滞剂治疗的不同反应5.ACEI治疗的获益治疗的获益6.药物诱导药物诱导TdP的个体差异的个体差异第五张,PPT共二十七页,创作于2022年6月五五.他汀类药物应用个体差异他汀类药物应用个体差异1.胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白(CETP)(1)编码编码CETP基因多态性为基因多态性
5、为Taq IB(RS 708272)(2)B2B2基因型者基因型者 CETP水平低、水平低、HDL-C水平高水平高 CAD进展危险性低进展危险性低 (3)B1B1基因型者基因型者 CETP水平高、水平高、HDL-C水平高水平高 他汀治疗获益比他汀治疗获益比B2B2多态性大多态性大第六张,PPT共二十七页,创作于2022年6月2.APOE多态性多态性 (1)编码编码APOE的等位基因多态性有的等位基因多态性有 2/3/4 (2)其中其中 2携带者应用他汀治疗有较好的降脂效果,携带者应用他汀治疗有较好的降脂效果,降低降低CV事件事件第七张,PPT共二十七页,创作于2022年6月3.肌病风险肌病风险
6、 (1)SLCDIBI基因编码多肽有机阴离子转运物基因编码多肽有机阴离子转运物IBI(OATPIBI),他汀摄取和转运在肝内靠他汀摄取和转运在肝内靠OATPIBI (2)有二个多态性有二个多态性521TC(rs4149056)和和388AG(rs2306283)影响影响OATPIBI功能,改变他汀的药动学功能,改变他汀的药动学 (3)60%的肌病与的肌病与521TC的多态性有关,舒降脂的肌病就是的多态性有关,舒降脂的肌病就是 521TC的多态性引起,它不引起的多态性引起,它不引起Atovastatin和和pravastatin 的肌病的肌病第八张,PPT共二十七页,创作于2022年6月六六.抗
7、血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗1.ASA抵抗抵抗 (1)ASA抵抗发生率平均在抵抗发生率平均在24%(0-57%),显出在应用,显出在应用ASA 后仍有新的血栓事件后仍有新的血栓事件 (2)COX-1基因中有二个多态性影响的基因中有二个多态性影响的ASA治疗效果治疗效果 -842AG(rs10306114)和和50CT(rs3842787)ASA对杂合子个体血小板抑制强度大于纯合子野生型对杂合子个体血小板抑制强度大于纯合子野生型 等位基因者等位基因者 (3)现在研究现在研究ASA抵抗的方法没有统一和标准化,因此在抵抗的方法没有统一和标准化,因此在 确定何种基因多态性造成确定何种基因多态性造成A
8、SA抵抗之前,先需标化监抵抗之前,先需标化监 测技术测技术第九张,PPT共二十七页,创作于2022年6月2.氯吡格雷氯吡格雷(clopidogrel)抵抗抵抗 (1)氯吡格雷氯吡格雷(简称简称CLO)抵抗很常见,在抵抗很常见,在PCI后发生率后发生率21%(95%CL 17%-25%)(2)CLO为前药,口服经肠道为前药,口服经肠道P-GP转运吸收转运吸收 P-GP由由ABCB1基因编码。吸收的大部分水解成无活性基因编码。吸收的大部分水解成无活性 的代谢产物的代谢产物 15%经肝脏经肝脏P450酶分二步代谢,首先经酶分二步代谢,首先经CyP2C19氧化氧化 生成生成2-OXO-Clopidog
9、rel,然后经,然后经CyP2C9生成活性生成活性 代谢产物代谢产物 活性代谢产物阻滞血小板活性代谢产物阻滞血小板P2Y12受体,产生不可逆的抑受体,产生不可逆的抑 制作用制作用第十张,PPT共二十七页,创作于2022年6月(3)P450酶系统酶系统CYP2C19多个多态性是功能丧失的等位基因,多个多态性是功能丧失的等位基因,产生产生Clo抵抗,它们是抵抗,它们是 CYP2C19*2 (rs4244285)CYP2C19*3 (rs4896893)CYP2C19*4 (rs28399504)以上多态性中,氯吡格雷抵抗基本都来自以上多态性中,氯吡格雷抵抗基本都来自CYP2C19*2(4)P450
10、酶系统中,酶系统中,CYP2C19*17(rs1248560)等位基因是增强等位基因是增强 Clo的抗血小板活性,增加出血风险的抗血小板活性,增加出血风险第十一张,PPT共二十七页,创作于2022年6月(5)P450酶系统中酶系统中CYP2C9*3 的等位基因的等位基因(rs1057910)是功能是功能 丧失的等位基因,丧失的等位基因,Clo表现低反应状态,需加大剂量,补表现低反应状态,需加大剂量,补 偿反应不足偿反应不足(6)P450酶系统中还包括了酶系统中还包括了3A4、3A5的变异,但对的变异,但对Clo的影的影 响不大响不大(7)ABCBI的的 SNP3435CT(rs1045642)
11、的变异,影响的变异,影响Clo 的生物利用度,使它的峰浓度降低的生物利用度,使它的峰浓度降低2-4倍,削弱倍,削弱Clo的作用的作用(8)编码编码P2Y12受体的候选基因受体的候选基因34CT(rs6809699)变异,使变异,使 Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor的作用都减弱,显的作用都减弱,显 出此类药物的疗效都降低出此类药物的疗效都降低第十二张,PPT共二十七页,创作于2022年6月3.普拉格雷普拉格雷(prasugrel)(1)主要用于主要用于CYP2C19*2 氯吡格雷抵抗者氯吡格雷抵抗者 (2)普拉格雷主要经普拉格雷主要经CYP3A4和和2B6的代谢,
12、生成活性药物的代谢,生成活性药物 (3)CYP3A4的多态性不多,的多态性不多,CYP2B6的变异与普拉格雷的的变异与普拉格雷的 关系尚不清楚关系尚不清楚第十三张,PPT共二十七页,创作于2022年6月4.替卡瑞洛替卡瑞洛(Ticagrelor)(1)它是活性药物,抗血小板强度大于氯吡格雷,与它是活性药物,抗血小板强度大于氯吡格雷,与 普拉格雷相当普拉格雷相当 (2)与功能丧失与功能丧失CYP2C19*2*8等位基因无相互作用,等位基因无相互作用,与功能增强与功能增强CYP2C19*17等位基因,和等位基因,和ABCB1 3435T基因型也无相互作用基因型也无相互作用 (3)可见氯吡格雷抵抗者
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